常用的五大類降脂藥

1、For personal use only in study and research; not for commercial use常用的五大類降脂藥高脂血癥根據(jù)發(fā)生異常改變的血脂成分的不同，可分為以下四種：1.單純性高膽固醇血癥（正常人的血總膽固醇應(yīng)低于5.2mmol/L ,如超過5.7mmol/L ,即可診斷為高膽固醇血癥）。2.單純性高甘油三酯血癥（指血甘油三 酯超過1.7mmol/L）。3.混合型高脂血癥（指既有血漿膽固醇水平升高，又有血漿甘 油三酯水平升高）。4.低高密度脂蛋白血癥（高密度脂蛋白小于40mg/dl）。 目前,在臨床上常用的降脂藥物有許多，歸納起來大體上可分為五大類。

2、1 他汀類三甲基戊二酰輔酶 A（HMG CoA）還原酶抑制劑，即膽固醇生物合成酶抑制劑 （他汀類藥物），是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，即HMG-CoA還原酶的抑制劑，為目前臨床statin ，故常上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。由于這類藥物的英文名稱均含有稱為他汀類。 現(xiàn)已有 5 種他汀類藥物可供臨床選用： ( 1) 洛伐他汀 ( lovastatin) ，常見藥物有美降之、羅華寧、洛特、洛之特等，血脂康的主要成分也是洛伐他汀。 ( 2 )辛伐他汀( simvastatin ) ，常見藥物為舒降之、理舒達(dá)、京必舒新、澤之浩、蘇之、辛可等。( 3 )普伐他汀(pravastatin ) ，常用藥有普拉固

3、、美百樂鎮(zhèn)。 (4)氟伐他汀(fluvastatin ) ，常見藥有來適可。 ( 5 )阿托伐他汀( atorvastatin) ， 常見藥為立普妥、 阿樂。 他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的主要藥物。該類藥物最常見的不良反應(yīng)主要是輕度胃腸反應(yīng)、頭痛。與其他降脂藥物合用時(shí)可能出現(xiàn)肌肉毒性。 2 貝特類 貝特類藥物的主要適應(yīng)癥為：高甘油三酯血癥以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應(yīng)用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。據(jù)臨床實(shí)踐，這些藥物可有效降低甘油三酯 22%43%,而降低TC僅為6%15%,且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。該藥常見的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、

4、惡心、腹瀉，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝損害。 3 煙酸類煙酸類藥物屬 B 族維生素，當(dāng)用量超過其作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的降脂作用。該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥，及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。但是，該藥的速釋制劑不良反應(yīng)大，我們一般不單獨(dú)應(yīng)用。對(duì)于煙酸的降脂作用機(jī)制，目前醫(yī)學(xué)界尚不十分明確。緩釋制劑大大減少，主要為顏面潮紅。 4 膽酸螯合劑這類藥物也稱為膽酸隔置劑。有考來烯胺( Cholestyramine ) ，常用藥物有降膽寧。該藥常見的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、惡心、便秘或腹瀉，腸梗阻或頭痛等。 5 膽固醇吸收抑制劑 此類藥物主要通過抑制腸道內(nèi)飲食和膽汁中

5、膽固醇的吸收，來達(dá)到降低血脂的目的。目前，該類藥物上市很少。 總之，調(diào)脂治療應(yīng)在非藥物治療基礎(chǔ)上，根據(jù)血脂異常類型、藥物的作用機(jī)制以及調(diào)脂治療的目標(biāo)來選擇調(diào)脂藥物。在治療中應(yīng)充分發(fā)揮他汀類的作用，做到早期、足量、合理使用。盡早使用調(diào)脂藥，起始劑量應(yīng)充分。對(duì)于介入術(shù)后 或搭橋患者，強(qiáng)化降低膽固醇治療，比常規(guī)劑量有更大獲益。在治療達(dá)標(biāo)后，還應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下制定一個(gè)長(zhǎng)久的治療計(jì)劃， 有效地長(zhǎng)期控制血脂， 使其維持在較低的水平。達(dá)標(biāo)后，只要沒有特殊情況，就應(yīng)繼續(xù)使用他汀類藥物。只要LDL C不低于50mg/dl（ 1.30mmol/L ） ， 可不必減量。 貝特類降脂藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究進(jìn)展貝特類

6、（纖維酸衍生物）作為一類常用的調(diào)脂藥，能顯著降低甘油三酯，中度降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） ，并能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） 。目前，因大量臨床試驗(yàn)證據(jù)的支持，貝特類在臨床上逐漸得到了人們的重視。這類藥物的抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制與過氧化物酶體增生物激活受體a （PPARL）的激活密切相關(guān)。試驗(yàn)結(jié)果表明，貝特類的抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，不僅與調(diào)脂作用有關(guān)，還在于其能改善非脂質(zhì)性危險(xiǎn)因素。本文將對(duì)其抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制作一綜述。 1 貝特類藥物對(duì)血脂代謝的作用 1.1 增強(qiáng)脂蛋白脂酶活性 貝特類可通過激活PPARL從轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)脂蛋白脂酶表達(dá)，促進(jìn)富含甘油三酯的脂蛋白(極低密度

7、脂蛋白、乳糜微粒和中間密度脂蛋白等)顆粒中甘油三酯成分的水解1 。此外，激活的PPARc可抑制肝細(xì)胞 載脂蛋白C-m (Apo-Cm)基因的轉(zhuǎn)錄2，但不影響載脂蛋白E(ApoE)的合成，從而使富含甘油三酯的脂蛋白中的Apo-Cm/ApoE比率下降，促進(jìn)富含甘油三酯脂蛋白的有效清除。1.2促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合甘油三酯在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 貝特類可誘導(dǎo)肝臟特異性脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乙酰輔酶A合成酶，促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A,提高脂月:&酸經(jīng)B -氧化途徑的代謝分解率，同時(shí)減少乙酰輔酶A 羧化酶的合成，使游離脂肪酸的代謝方向從合成甘油三酯轉(zhuǎn)為脂肪酸分解。貝特類尚可以通過人類的線粒體B-氧

8、化途徑影響脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)化以及分解代謝過程。此外，貝特類還抑制脂肪組織的激素敏感性脂酶以減少脂肪酸的 生成，進(jìn)一步抑制肝臟合成甘油三酯3 。1.3 升高高密度脂蛋白膽固醇和促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)2014 年各行業(yè)工程師考試備考資料及真題集錦安全工程師 電氣工程師 物業(yè)管理師注冊(cè)資產(chǎn)評(píng)估師注冊(cè)化工工程師PPAR a可激活與HDL代謝相關(guān)的5個(gè)關(guān)鍵基因，其通過調(diào)控這些基因的表達(dá)調(diào)節(jié)HDL的代謝：一方面，通過影響 Apo-AI, Apo-AII和脂蛋白脂肪酶基因的表達(dá)，促進(jìn)HDL合成；另一方面，增加三種HDL受體一一三磷酸腺昔結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體A1、CD-36及B族I型清道夫受受的表達(dá)，從而加速肝外細(xì)胞膽固醇的

9、流出和被肝 細(xì)胞所攝取，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)4 。1.4 減少中性脂質(zhì)在VLDL 和 HDL 之間的交換貝特類通過有效降低血漿中的甘油三酯水平， 抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性， 減少 VLDL和HDL 之間的中性脂質(zhì)（甘油三酯和膽固醇）交換，避免形成含有較多甘油三酯的HDL，減慢HDL和Apo-AI的清除速率3此外，貝特類尚可通過增強(qiáng) LDL與LDL受體之間的親和力，促進(jìn) LDL的清除。2貝特類藥物抗炎作用核因子k B（ NF-k B）是調(diào)節(jié)免疫炎癥相關(guān)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)多種炎癥因子（IL-2、IL-6 ）、黏附分子（VCAM-1 ICAM-1）、趨化因子（MCP-D等起關(guān)鍵性的調(diào)控作用。貝特

10、類藥物可通過上調(diào)I- k B （NF-k B的抑制蛋白家族）表達(dá)，加速細(xì)胞核內(nèi)的NF-k B滅活，從而抑制由NF-k B驅(qū)動(dòng)的炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄活性， 縮短炎癥反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。此外，貝特類藥物還通過生理性干擾c-Jun 氨基末端區(qū)域，降低轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1與此外，DNA勺結(jié)合活性，從而調(diào)控炎性因子的轉(zhuǎn)錄活性， 抑制炎癥反應(yīng)5貝特類還可抑制C反應(yīng)蛋白（CRP的表達(dá)，且該作用獨(dú)立于其降脂作用。有研究 表明腫瘤壞死,非諾貝特可顯著降低高甘油三酯血癥病人高敏CR詠平6。因子a （TNF-a）是一種多功能細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)特性，可由內(nèi)皮細(xì)胞、滑肌細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌。PPARc激動(dòng)劑可呈劑量依

11、賴性地抑制大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)脂多糖介導(dǎo)的TNF-a表達(dá)7有臨床試驗(yàn)證實(shí)， 非諾貝特可顯著降低高甘油三酯癥病人的TNF-a血漿水平8-6 （ IL-6 ）是一種具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子。PPARc激動(dòng)劑可抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的IL-6表達(dá)，降 低高脂血癥病人的血漿IL-6 濃度 9 。 此外， 有報(bào)道稱， 非諾貝特可顯著抑制單核細(xì)分泌IL-1 B,降低lib 型高脂蛋白血癥病人的IL-1 B水平10 oCD40-CD40煤統(tǒng)作為免疫炎癥反應(yīng)中細(xì)胞信息通道的關(guān)鍵因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā) 揮著重要作用。體外試驗(yàn)表明，非諾貝特可降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中由CRP所誘導(dǎo)的CD40 CD40

12、L表達(dá)11 0同時(shí)，也有臨床研究證實(shí)，非諾貝特可降低混合性高脂血癥病人白可溶性 CD40L和IL-1 a水平12 。3貝特類藥物對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)的作用 高脂血癥時(shí)常伴凝血- 纖溶系統(tǒng)異常， 甘油三酯水平升高是凝血及纖溶活性改變的重要原因之一。 越來越多的研究表明貝特類藥物對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)有積極影響，其能降低促凝血因子，如即因子 -磷脂復(fù)合物、凝血因子n、片段F1+2和血小板的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物的產(chǎn)生5,13,14。此外，貝特類尚可降低基礎(chǔ)狀態(tài)下和IL-6刺激下人肝細(xì)胞纖維蛋白原B基因的表達(dá)。同時(shí)，有臨床資料表明，非諾貝特可降低纖維蛋白原及部分凝血因子水平。姜妮等5 發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特可

13、降低年輕心梗存活患者血漿纖維蛋白原濃度， 減少冠脈事件發(fā)生率。 Branchi等對(duì)比研究了數(shù)種貝特類和他汀類調(diào)脂藥對(duì)血漿纖維蛋白原水平的影響， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥 4 個(gè)月后，非諾貝特和苯扎貝特可使血漿纖維蛋白原水平降低10%15%，而辛伐他汀和普伐他汀對(duì)血漿纖維蛋白原水平無影響。4 貝特類藥物對(duì)脂聯(lián)素表達(dá)和胰島素抵抗的影響脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素作為一種胰島素增敏激素，可以促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯增強(qiáng)胰島素的糖異生作用，抑制肝糖元合成，是機(jī)體脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。通過升高血漿脂聯(lián)素水平或增強(qiáng)其作用部位敏感性，可預(yù)防或治療伴

14、胰島素抵抗的相關(guān)性疾病， 例如代謝綜合癥、 糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化 13在胰島素抵抗動(dòng)物模型中，PPARc激動(dòng)劑可改善其胰島素敏感性，減少體脂含量。其機(jī)制在于，貝特類可減少脂肪酸介導(dǎo)、胰島素刺激的血糖在骨骼肌的分，降低血漿甘油三酯水平進(jìn)而減少骨骼肌甘油三酯含量從而改善胰島素敏感性。此外,貝特類尚可通過延長(zhǎng)胰島素反應(yīng)，直接刺激胰島B細(xì)胞致胰島素分泌增加和誘導(dǎo)細(xì)胞表面脂聯(lián)素受體表達(dá)等作用而改善胰島素抵抗 5,17,18。 一系列臨床試驗(yàn)也表明，貝特類對(duì)脂聯(lián)素表達(dá)和胰島素抵抗有積極影響。非諾貝特可改善代謝綜合癥 病人的胰島素抵抗19 。對(duì)于原發(fā)性高甘油三酯血癥病人，非諾貝特在未降低體重時(shí)，仍可降低其血

15、漿甘油三酯，升高HDL-C,并顯著升高脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗。 這提示， 非諾貝特升高脂聯(lián)素水平的作用 獨(dú)立于其減少體脂含量的作用 62 月治療混合型 高脂血癥病人，均可升高血漿脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗，而阿托伐他汀單藥治療無此作用20 。5 貝特類藥物對(duì)內(nèi)皮功能的作用 內(nèi)皮細(xì)胞的遷移是促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。在動(dòng)脈粥樣硬化晚期，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移參與粥樣斑塊中新生血管的形成，從而增加斑塊破裂、出血的風(fēng)險(xiǎn)。新生血管的形成還為炎性因子進(jìn)入斑塊提供了重要通道。PPAFRx激動(dòng)劑可通過抑制大血管及微血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，對(duì)與代謝紊亂有關(guān)的血管病理改變起到保護(hù)作用。非諾貝特在10醫(yī)mol

16、/L即有抗遷移作用，20醫(yī)mol/L時(shí)則顯著抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移5 o目前認(rèn)為內(nèi)皮功能不全是冠心病發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一。內(nèi)皮功能不全時(shí)，血管壁可繼發(fā)炎性細(xì)胞粘附并釋放炎癥因子，甚至激活凝血機(jī)制形成血栓。因此，保護(hù)和改善內(nèi)皮功能成為動(dòng)脈粥樣硬化防治的重要措施。研究表明，環(huán)丙貝特、苯扎貝特和非諾貝特均可明顯改善血流介導(dǎo)的內(nèi)皮擴(kuò)張功能，而吉非貝齊則無此作用 13 。該作用的機(jī)制可能在于以下兩方面：首先，血流介導(dǎo)的內(nèi)皮擴(kuò)張功能被證明與血漿總膽固醇、LDL-C和非HDL-C顯著相關(guān)，故認(rèn)為貝特類改善內(nèi)皮依賴性舒張功能與其降脂作用有關(guān)；其次，PPARc激 動(dòng)劑可刺激一氧化氮合酶生成，降低血

17、管壁氧化應(yīng)激，增加一氧化氮的生物活性，從而改善內(nèi)皮功能13,21,22總之，貝特類藥物是一類多效性降脂藥，但其臨床益處在多大程度上歸功于其非 調(diào)脂作用，目前尚無定論。 貝特類有潛力 作為在臨床用量上僅次于他汀類產(chǎn)品的貝特類降脂藥，在全球約占了 4 億多美元的份額，我國的貝特類約占調(diào)節(jié)血脂藥品市場(chǎng)份額的13%-15%其中進(jìn)口藥品約占了一半，主要是德國寶靈曼的必調(diào)脂（苯扎貝特） 、法國利博福尼的立平脂（非諾貝特）和德國史達(dá)德藥業(yè)的脂康平（苯扎貝特） 等。 貝特類藥物是廣譜的全身性脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑， 降低甘油三酯水平最有效，同時(shí)可減少LDL膽固醇和升高HDL膽固醇。是以降低甘油三酯和提高保護(hù)性的高密度脂蛋

18、白為主的調(diào)脂藥物。該類藥物可改變LDL 的分布，使之分布在更多的較大的漂浮顆粒上，減少粥樣硬化。但是貝特類藥物對(duì)冠脈疾病的作用機(jī)制不明顯。該類藥物用于臨床較早，目前市場(chǎng)上較多的是非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特和環(huán)丙貝特等。近年來，老藥新劑型的開發(fā)進(jìn)一步帶動(dòng)了該類產(chǎn)品市場(chǎng)的增長(zhǎng)。 非諾貝特是第三代苯氧芳酸衍生物類調(diào)血脂藥物，也是目前貝特類中使用最多的藥物。 2004 年雅培公司的非諾貝特微粒 Triocor 的市場(chǎng)比上一年增長(zhǎng)了37.63%，銷售額達(dá)7.79 億美元。與此同時(shí)，美國 FDA 已批準(zhǔn)法國利博福尼制藥集團(tuán)的非諾貝特微?；瘎┬?，商品名為立平脂，現(xiàn)已在許多國家上市。另一個(gè)品種是德國寶靈曼的

19、苯扎貝特，商品名為必降脂，2000 年在全球的銷售額為 8520 萬美元，在全球排名第417 位。 其次是法國賽諾菲圣德拉堡的環(huán)丙貝特， 2000 年的銷售額為 5300 萬美元。 共有 3 個(gè)貝特類藥物被列入世界前 500 名暢銷藥品。 南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所時(shí)每信息公司提供的數(shù)據(jù)顯示，在他汀類產(chǎn)品的強(qiáng)烈攻勢(shì)下，我國近年來貝特類品種市場(chǎng)占有率略有下降。非諾貝特、吉非貝齊分別由 2004年的11.59%、 2.17%下降至2005年的10.39%、 0.74%；苯扎貝特則略有上升，從0.17%升為0.30%。但從整體來看，呈下降水平。非諾貝特的市場(chǎng)集中度較高。2005 年所占市場(chǎng)份額最多的是法國利

20、博福尼制藥公司的力平脂，占據(jù)了89%的份額，較2004 年下降了3%；其次是上海愛的發(fā)制藥的利必非，市場(chǎng)份額為10%； 其余廠家各自的份額都不到 0.1%。 而此次上海愛的發(fā)推出的非諾貝特系列產(chǎn)品運(yùn)用了愛的發(fā)制藥集團(tuán)領(lǐng)先的藥物釋放技術(shù)，具有微丸制劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能在人體胃腸道內(nèi)均勻釋放、規(guī)律吸收，藥效平穩(wěn)，副作用少，從而提高了高脂血癥患者的順應(yīng)性，解決了貝特類藥物服用時(shí)受食物影響及安全性等局限。此舉有望改變目前非諾貝特的市場(chǎng)格局。 另外值得關(guān)注的是，國內(nèi)已有企業(yè)在貝特類領(lǐng)域開始新的研究與嘗試。據(jù)悉，國內(nèi)致力于原創(chuàng)性藥物研發(fā)的微芯生物，目前正著手于新的貝特類藥物的研究，并有所進(jìn)展。 “從市場(chǎng)角度來看，新型貝特類降脂藥，對(duì)中國人以甘三酯升高為主的高血脂癥有較好的療效，因此仍有一定潛力?！痹摴狙芯咳藛T告訴記者。隨著新劑型的開發(fā)和新產(chǎn)品的推出，以貝特類為代表的非他汀類調(diào)脂藥無疑將成為市場(chǎng)的挑戰(zhàn)者。業(yè)內(nèi)人士指出，雖說此市場(chǎng)沒有主流市場(chǎng)強(qiáng)大，但仍然具有較大的影響力，將構(gòu)成對(duì)降脂類主流藥物市場(chǎng)的威脅僅供個(gè)人用于學(xué)習(xí)、研究；不得用于商業(yè)用途。For personal use only in study and research; not for commercial use.Nur fur den pers?nlichen f u r