乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展張京偉

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展張京偉第1頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受多種因子的調(diào)控:類固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素生長(zhǎng)因子:如EGF、IGF-1其中雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。雌激素與其受體結(jié)合，通過激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。內(nèi)分泌治療的理論基礎(chǔ)第2頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日ERER可分為ER和ERER 核受體超家族中的一員，包含595個(gè)氨基酸，通過調(diào)控雌激素反應(yīng)基因（ERE）的轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮作用，該基因的異常（缺失，甲基化等）與腫瘤耐藥（他莫昔芬）有關(guān)ER 包含530個(gè)氨基酸，可與ER 形成異二聚體

2、，其表達(dá)與他莫昔芬耐藥和腫瘤侵襲性增加，較差的預(yù)后有關(guān)第3頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日PRPR蛋白合成受ER所調(diào)控，其水平可能提示ER的功能。ER和PR共同表達(dá)常表示腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療有更好的反應(yīng)。在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，這可能是由于ER檢測(cè)假陰性的存在或PR有獨(dú)立于ER的調(diào)節(jié)通路。此類患者對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)與ER陽性腫瘤類似。第4頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日雌激素及其代謝產(chǎn)物的腫瘤相關(guān)作用機(jī)制N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,2006第5頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分

3、，星期日雌激素合成和代謝基因的異常與罹患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,2006第6頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日雌激素的合成與分解N ENGL J MED 344:No.4. JANUARY 25, 2001第7頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日雌激素在絕經(jīng)前后的合成和靶器官第8頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌治療的前提-雌激素受體（ER）第9頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日ER相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路第10頁，共58頁，2022年，5月20日，1

4、9點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌藥物治療的作用機(jī)制第11頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日雄激素 雌二醇芳香化酶抑制劑三苯氧胺芳香化酶激素受體內(nèi)分泌治療機(jī)制第12頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AI類藥物的作用機(jī)制 其作用機(jī)制為抑制芳香化酶的作用，從而阻斷絕經(jīng)后婦女體內(nèi)外源性雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變。第13頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AI的分類第14頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日TAM及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式第15頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AI的化學(xué)結(jié)構(gòu)式第16頁，共58

5、頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日ER狀況與內(nèi)分泌治療的關(guān)系ER陽性者內(nèi)分泌治療的有效率為50-60%；陰性者低于10%。同時(shí)PR受體陽性者，有效率可達(dá)70%以上。ER受體陽性者的預(yù)后較陰性者好。用于指導(dǎo)制訂治療方案。第17頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌治療的種類雙側(cè)卵巢切除：降低或阻斷雌激素對(duì)腫瘤的作用手術(shù)切除或放射去勢(shì)腎上腺切除術(shù)及腦垂體切除術(shù)內(nèi)分泌藥物治療第18頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌藥物治療1雌激素：治療劑量；己烯雌酚；10%患者造成腫瘤的發(fā)展雄激素：治療劑量；骨轉(zhuǎn)移者效果好；丙睪酮；不良反應(yīng)黃體酮

6、類藥物甲孕酮；一般作為內(nèi)分泌二線用藥；腎上腺皮質(zhì)激素抑制腦垂體ACTH的生成第19頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌藥物治療2抗雌激素藥物： Tamoxifen他莫昔芬結(jié)構(gòu)與雌激素相似，作用機(jī)制是與雌二醇在靶器官內(nèi)爭(zhēng)奪雌激素受體，減少胞質(zhì)內(nèi)雌激素受體的含量亦直接作用于癌細(xì)胞用于絕經(jīng)前，絕經(jīng)后雌激素合成抑制劑：腎上腺分泌的雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制劑（AI，Aromatase Inhibitor）第一代，第二代，第三代（阿諾新，Aromasin）甾體類，非甾體類推薦用于絕經(jīng)后第20頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌

7、藥物治療3 促生殖腺激素釋放激素類似物 GnRH-a選擇性的藥物垂體切除術(shù)，藥物性卵巢去勢(shì)其作用是可逆的主要應(yīng)用于絕經(jīng)前藥物主要有Goserelin等第21頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌治療的問題-耐藥三苯氧胺耐藥耐藥機(jī)制雌激素代償及三苯氧胺的局部代謝ER的缺失和突變選擇性信號(hào)傳導(dǎo)通路三苯氧胺的雌激素樣作用和抗雌激素樣作用的平衡第22頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌治療的問題-不良反應(yīng)第23頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日內(nèi)分泌治療的循證醫(yī)學(xué)研究Upfront研究Switch主要研究Sequence主要

8、研究Extended研究第24頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日Upfront研究ATACBIG 1-98TEAM芳香化酶抑制劑/滅活劑他莫昔芬5yrsR第25頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日Switch主要研究IES 031AI3-2年他莫昔芬2-3年R他莫昔芬3-2年第26頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日Sequence主要研究BIG 1-98ABCSG 8AI3年R他莫昔芬2年他莫昔芬2年他莫昔芬3年AI2年他莫昔芬3年BIG1-98ABCSG 8第27頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日E

9、xtended研究MA 17B 33他莫昔芬5年RAI 5年P(guān)lacebo 5年第28頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AIs Upfront 方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)中位隨訪期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年 vs阿那曲唑5年 vs他莫昔芬+阿那曲唑聯(lián)合5年936668.0BIG 1-98來曲唑他莫昔芬5年 vs 來曲唑5年 vs 他莫昔芬2年+來曲唑3年序貫vs 來曲唑2年+他莫昔芬3年序貫4922（Upfront)51.0ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Cl

10、in Oncol 2007; published online Jan 2. 第29頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AIs Upfront方案臨床研究結(jié)果中位隨訪期（月）DFS5yr DFS differenceOSATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0.97 (nsd)BIG 1-98*51.0HR 0.822.9%HR 0.91 (nsd)*HR+患者* 單藥治療患者ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published onli

11、ne Jan 2. * ATAC試驗(yàn)100個(gè)月DFS，提高 4.8%第30頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AI的安全性特征與TAM不同二者共有的AEs絕經(jīng)癥狀TAM更多見的AEs 血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血/排液AI 更多見的AEs肌肉關(guān)節(jié)癥狀BMD 降低，骨質(zhì)疏松AI對(duì)心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響第31頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日熱潮紅ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;35

12、3:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物AI vs 對(duì)照藥物 (%)PATAC68阿那曲唑TAM36 vs 410.0001BIG 1-9826來曲唑TAM34 vs 380.0015132.8 vs 37.4第32頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日關(guān)節(jié)痛研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物AI vs 對(duì)照藥物 (%)PATAC68阿那曲唑TAM36 vs 290.0001BIG 1-982651來

13、曲唑TAM20 vs 1220 vs 13.50.001ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;第33頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日婦科癥狀/子宮內(nèi)膜癌ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;

14、365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物事件AI vs 對(duì)照藥物 (%)PATAC68ANATAM 陰道排液3.5 vs 13.20.001 陰道出血 5.4 vs 10.20.001 子宮內(nèi)膜癌0.2 vs 0.80.02BIG 1-9826LETTAM 陰道出血3.3 vs 6.6

15、(3.8 vs 8.3)0.001 子宮內(nèi)膜活檢1.9 vs 7.2NI 子宮內(nèi)膜癌 0.2 vs 0.4NI51-mo monotherapy update第34頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日血栓栓塞研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物 事件 AI vs 對(duì)照藥物 (%) PATAC68ANATAM 靜脈血栓 深靜脈血2.8 vs 4.51.6 vs 2.40.0004 0.02BIG 1-982651LETTAM 血栓栓塞 1.0 vs 2.42.0 vs. 3.80.001ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrl

16、imann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;第35頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日心血管事件1. Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: /public/do

17、cuments/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 研究事件PAITamoxifenBIG 1-98心臟事件4.1 (5.5)3.8 (5.0)P=0.6126mo(51mo) 心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0 (1.4)1.0 (1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性腦血管疾病2.02.8P=0.03發(fā)生率(%)第36頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日骨質(zhì)疏松/骨折*

18、Patient-reported.Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747研究F/U(月)AI對(duì)照藥物事件AI vs 對(duì)照藥物 (%) PATAC68ANATAM骨折11.0 vs 7.70.0001BIG 1-982651LETTAM骨折5.7 vs 4.0 8.6 vs 5.85mm)的患者，其中有50的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎？娠@著延長(zhǎng)骨折差異的出現(xiàn) Coombes et al. J Cli

19、n Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.第45頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日骨折發(fā)生依西美坦導(dǎo)致骨折發(fā)生率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌治療7年后才發(fā)生顯著差異 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) gro

20、up. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.A第46頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AIs Switch方案小結(jié)IES031研究顯示，依西美坦Switch方案顯著提高DFS和OS；薈萃分析顯示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性對(duì)低危至中?；颊?，Switch方案是很好的選擇第47頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AIs Extended方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)中位隨訪 (月)MA17來曲唑他莫昔芬5年序貫 +來曲唑5年vs 他莫昔芬5年序貫+安慰劑518729

21、NSABP B-33依西美坦他莫昔芬5年序貫+依西美坦5年vs 他莫昔芬5年序貫+安慰劑1598/300030ABCSG 6a阿那曲唑他莫昔芬氨魯米特5年 vs 他莫昔芬氨魯米特5年序貫+阿那曲唑3年85660* MA17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時(shí)共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦第48頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AIs Extended方案臨床研究結(jié)果中位隨訪 (月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR

22、0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20, p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b第49頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AIs Extended方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)中位隨訪 (月)MA17來曲唑他莫昔芬5年+來曲唑5年序貫 vs 他莫昔芬5年+安慰劑序貫518729NSABP B-33依西美坦他莫昔芬5年+依西美坦5年序貫 vs 他莫昔芬5年+安慰劑序貫159

23、8(3000)30ABCSG 6a阿那曲唑他莫昔芬氨魯米特5年 vs 他莫昔芬氨魯米特5年 +阿那曲唑3年序貫85660第50頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AIs Extended方案臨床研究結(jié)果中位隨訪 (月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR 0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20, p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b第51頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日MA 17研究的安全性不良反應(yīng)AI vs 安慰劑(%)p值熱潮紅58 vs 540.003關(guān)節(jié)痛25 vs 210.001陰道出血6 vs 80.005血栓栓塞0.4 vs 0.2NR高膽固醇血癥16 vs 160.79心血管疾病5.8 vs 5.60.76心梗0.3 vs 0.4NR骨折5.3 vs 4.60.25新報(bào)告的骨質(zhì)疏8.1 vs 6.00.003第52頁，共58頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)25分，星期日AI