他汀治療的常見問題

1、他汀治療的常見問題第1頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀治療常見問題長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)心什么？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他??？長(zhǎng)期使用會(huì)否降得太低？眾多的降脂方案如何取舍？（非他汀類，其他他?。┑?頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C. Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C. 第3頁(yè)，共37

2、頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日澄清:孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟損害沒有伴隨膽紅素水平增高的單純轉(zhuǎn)氨酶水平增高與有臨床或組織學(xué)證據(jù)的急性或慢性肝損害無(wú)關(guān)Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C第4頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀安全性再添新證 已有肝臟疾患的人群，他汀治療并未增加肝損風(fēng)險(xiǎn) 他汀治療肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的證據(jù)顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時(shí)未增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于上述證據(jù)，這些人群無(wú)需停用他汀。Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy.

3、 2008 Apr;28(4):522-9第5頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸及處理他汀相關(guān)肝酶異常肝酶明顯升高（3倍）減量或停藥,觀察（鑒別：酒，脂肪肝，肝炎，其他藥物），多為一過性。特別是治療初期肝酶輕度升高（3倍)，考慮停藥觀察，排查原因即使減量或停藥，肝酶明顯升高伴有癥狀，黃疸，膽紅素升高，停藥轉(zhuǎn)消化科處理使用保肝藥可能有益？臨床表現(xiàn)比指標(biāo)更重要？第6頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日立普妥安全可靠LDL-C 降低百分比(%)03年12月份更新的數(shù)據(jù)庫(kù)0.00.51.01.52.02.53.020304050607

4、0ALT 3 ULN的患者百分比氟伐他汀 (20-80 mg)洛伐他汀 (20-80 mg)辛伐他汀 (40-80 mg)立普妥 (10-80 mg)Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C ALT升高 和 LDL-C 降低之間的關(guān)系第7頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣)引起轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高3ULN發(fā)生率低0.280.130.120.40.89安慰劑10mg 20mg 40mg 80mg立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣)轉(zhuǎn)氨酶升高3ULN的患者百分比(%)Newman CB, et al. Am J Car

5、diol 2003;92:670676第8頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日 MIRACL：大劑量阿托伐他汀用于ACS人群，無(wú)論 年齡，肝臟安全性良好肝酶升高發(fā)生率總結(jié)：Anders G. Olsson, et al. Am J Cardiol 2006 online患者10ULN），應(yīng)停止他汀治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況第11頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀治療常見問題長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)心什么？腦出血？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他??？長(zhǎng)期使用會(huì)否降得太低？眾

6、多的降脂方案如何取舍？（非他汀類，其他他?。┑?2頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日泡沫細(xì)胞脂紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊復(fù)合性病變/破裂10歲開始30歲開始40歲開始脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞和膠原血栓出血糞膽汁酸和中性固醇類 (700 mg/天)膽汁膽固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝臟合成*(800 mg/天)腸(13001700 mg/天)飲食膽固醇(300700 mg/天)肝外組織占2/3占1/3膽固醇合成與吸收持續(xù)終生動(dòng)脈粥樣硬化自幼年開始并持續(xù)進(jìn)展LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量第13頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日停用

7、他汀LDL-C會(huì)升高膽固醇70%是內(nèi)源性合成的他汀抑制HMG-CoA還原酶活性，膽固醇合成減少停用他汀，膽固醇將繼續(xù)合成，LDL-C水平升高他汀: HMG-CoA還原酶抑制劑膽固醇HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)HMG-CoA還原酶+第14頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日動(dòng)脈粥樣硬化是長(zhǎng)期系統(tǒng)性疾病他汀不僅僅是降脂藥更是抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物也是卒中預(yù)防的藥物他汀需要長(zhǎng)期應(yīng)用第15頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（%）越多Law MR.

8、 BMJ, 2003;326:142358項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（%）越多他汀長(zhǎng)期使用，持續(xù)獲益第16頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀治療常見問題長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)心什么？腦出血？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量？LDL-C基線水平不高，是否需用他汀？長(zhǎng)期使用會(huì)否降得太低？眾多他汀要如何取舍？ 第17頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀大型臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)論他汀治療安全，并顯著降低心血管危險(xiǎn)他汀降低心血管危險(xiǎn)的程度：1）取決于基礎(chǔ)心血管危險(xiǎn)程度；

9、2）取決于他汀治療獲得的LDL-C降低的幅度；3）不取決于（independent of）治療前的LDL-C水平 摘自O(shè).Faergeman EHJ 2004第18頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日Circulation. 2007;116:613-618.即使LDL-C40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率基線LDL-C（mg/dL）1210864040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)對(duì)照組他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79第19頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，

10、星期日他汀會(huì)否將LDL-C降得太低？低了 有危害嗎？無(wú)論選擇何種他汀，何種劑量，一般服用一月后即達(dá)到穩(wěn)態(tài)，維持原劑量長(zhǎng)期使用不會(huì)再進(jìn)一步降低；LDL受體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制可以很有效地保持細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，降低血脂不會(huì)明顯降低細(xì)胞內(nèi)脂，即使血LDL-C僅10mg/dl大多數(shù)哺乳動(dòng)物L(fēng)DL-C40mg/dl患家族性低脂蛋白血癥的病人LDL-C可終身50%無(wú)劑量相關(guān)的肌肉副作用；臨床應(yīng)用中與華法令無(wú)藥物相互作用；腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量；以下情況無(wú)劑量受限： 維拉帕米 、胺碘酮、紅霉素和吉非貝齊 瑞舒伐他汀辛伐他汀1.Prescribing information for Crestor2.Pres

11、cribing information for Vytorin3.Prescribing information for Zocor阿托伐他汀第32頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHGAINREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCL

12、TBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT*立普妥里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過400項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目入選患者超過80,000名立普妥 ：在冠心病患者中積累了廣泛的循證證據(jù)*ARMYDA-1、GREACE、PROVE IT和ARBITER為非輝瑞贊助研究第33頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日立普妥 六項(xiàng)研究推動(dòng)指南修改他汀已完成臨床終點(diǎn)研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥1341 6* 1 0* 6項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、

13、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5.

14、 Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀第34頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日立普妥 ：卓越源自獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)活性代謝產(chǎn)物對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相似, 半衰期更長(zhǎng)(20-30h)直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成更強(qiáng)抗氧化能力Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F阿托伐他汀獨(dú)特的取代基，和藥效基團(tuán)共同作用生成獨(dú)特的羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨(dú)有OOFOHOHCa+OCH3H3CNNHC藥效基團(tuán)取代基團(tuán)活性代謝產(chǎn)物（他汀獨(dú)有）阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物的作用可解釋：與其他他汀相比，阿托伐他汀更早更多獲益更顯著的多效性立普妥112第35頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日常見問題小結(jié)長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)