類風濕關節(jié)炎診治新進展

1、關于類風濕關節(jié)炎診治新進展第一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月概 述1. RA是一種以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫性疾病。呈慢性進展性，滑膜炎癥可導致軟骨破壞和骨質侵蝕，導致關節(jié)破壞，最終關節(jié)畸形和功能喪失。2.患病率為0.8%，女性約為男性的3倍，患病率隨年齡增長而增加。3.家系研究表明RA具有遺傳易感性。HLA-DR4是RA的主要遺傳風險因素。第二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月RA的發(fā)病與哪些發(fā)病因素有關第三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一項關于吸煙對RA的影響的研究表明： 吸煙合并類風濕關節(jié)炎患者抗CCP抗體及RF的陽性率高于不吸煙合

2、并類風濕關節(jié)炎患者,且與吸煙量呈正相關。 吸煙的類風濕關節(jié)炎患者較不吸煙的類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)、畸形數(shù)、DAS28評分、疾病總體評分(VAS)及急性時相反應物(ESR/CRP)均高于對照組。新近研究發(fā)現(xiàn)： 患者家族聚集性不受性別的影響，吸煙及超重與關節(jié)炎的發(fā)生顯著相關,對有吸煙史并且超重的人隨訪到27個月時,關節(jié)炎的風險由28%增加至60%。中等量飲酒可減低RA的患病風險，但在男性患者中,未發(fā)現(xiàn)飲酒與疾病活動性的相關性。第四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機制1.發(fā)病機制示意圖： T細胞活化第五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、細胞因子滑膜中T細胞（CD

3、4T細胞）活化和巨噬細胞活化（B細胞、樹突細胞、血管內(nèi)皮細胞均可作為APC），可產(chǎn)生大量細胞因子，參于炎癥反應。如：TNF-：促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)，破壞關節(jié)軟骨和骨，造成關節(jié)畸形。IL-1、IL-6：引起全身癥狀，如低熱、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。 3、細胞凋亡滑膜細胞不能正常凋亡，使滑膜炎癥持續(xù)存在。第六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理1、滑膜炎：基本病理改變（1）急性期:滲出性和細胞侵潤性，間質有水腫和中性粒侵潤；（2）慢性期：滑膜肥厚，形成許多絨毛樣突起。絨毛又稱血管翳有很強的破壞性，是造成關節(jié)破壞的病理基礎。它伸向關節(jié)腔或侵入到軟骨和軟骨下的骨質。

4、2、血管炎：可發(fā)生在關節(jié)外的任何組織。它累及中、小動脈和（或）靜脈，管壁炎癥和內(nèi)膜增生可導致管腔的狹窄或堵塞。第七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理3、類風濕結節(jié)是血管炎的一種表現(xiàn)，結節(jié)中心為纖維素樣壞死組織，周圍有上皮樣細胞浸潤，外被以肉芽組織。肉芽組織間含有大量的淋巴細胞和漿細胞。第八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)前驅癥狀: 乏力、全身不適、低熱、 體重下 降、食欲下降、 偶有肌肉酸痛起病緩慢、隱匿，少數(shù)急??；呈慢性病程、反復發(fā)作關節(jié)炎特點：主要累及小關節(jié)，尤其是手的對稱性多關節(jié)炎第九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關節(jié)表現(xiàn) 1、晨僵 常長達 1

5、h 以上。 2、腫脹、疼痛與壓痛 對稱性、持續(xù)性，常見腕、掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)、足趾、踝、膝、肘、肩等關節(jié) 3、關節(jié)畸形 最常見腕和肘關節(jié)強直、掌指關節(jié)的半脫位、手指向尺側偏斜和呈“天鵝頸” 樣及鈕孔花樣表現(xiàn)。4、特殊關節(jié)受累：頸椎、顳頜關節(jié)、胸鎖和肩鎖關節(jié)也可受累，并伴活動受限; 髖關節(jié)受累少見。5、關節(jié)功能障礙 重癥患者關節(jié)呈纖維性或骨性強直，并因關節(jié)周圍肌肉萎縮、痙攣失去關節(jié)功能，致使生活不能理第十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關節(jié)功能狀態(tài)分級級：能照常進行日常生活和各項工作級：

6、可進行一般的日?；顒雍湍撤N職業(yè)工作，但參與其他項目活動受限級：可進行一般的日?；顒?，但參與某種職業(yè) 工作或其他項目活動受限級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限第十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關節(jié)外表現(xiàn)1. 類風濕結節(jié) 提示RA病情活動2. 類風濕血管炎 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)。3. 肺損害 肺間質病變 30% 肺結節(jié)樣改變 胸膜炎第十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關節(jié)外表現(xiàn)4.心臟損害 心包炎5.胃腸道表現(xiàn) 上腹痛、惡心、黑便等，應注意抗風濕藥物的損傷6.腎損害 很少累及腎。7.神經(jīng)病變 脊髓受壓（由頸椎骨突關節(jié)）、腕管綜合征（正中神經(jīng)在腕關節(jié)處受壓引起）、多發(fā)性神

7、經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起第十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關節(jié)外表現(xiàn)8.血液系統(tǒng)病變 貧血、白細胞減少、血小板增多或減少9.Fetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細胞減少等 10.干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） 約30%40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結膜炎和口干燥征。第十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實驗室檢查及其他檢查血常規(guī) ：活動期輕至中度貧血。ESR 、CRP：觀察疾病活動性和嚴重性的指標。活動期血沉增快、CRP升高，緩解后下降。血清免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 可升高，血清補體水

8、平多數(shù)正?；蜉p度升高第十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月自身抗體檢查1.RF 活動期陽性率達70%數(shù)量(滴度)與RA活動性和嚴重性成正比。RF陽性也可見于多種結締組織病等2.抗角蛋白抗體譜（1）抗核周因子（APF）抗體（2）抗角蛋白抗體（AKA）（3）抗聚角蛋白微絲蛋白抗體（AFA）（4）抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP）第十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月RF相關的自身抗體名稱 陽性率（%） 特異性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96第十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年

9、6月其他免疫學檢查 免疫復合物 (IC) 70患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復合物，尤其是活動期和RF陽性的RA患者補體(complement, C) 急性期和活動期，患者血清補體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補體血癥第二十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月影像學檢查關節(jié)X線檢查 關節(jié)病變的分期 I 期 關節(jié)端的骨質疏松； II期 關節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變； 期 關節(jié)半脫位和關節(jié)破壞后的纖維性和骨性強直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關節(jié)情況第二十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年

10、6月診斷標準第二十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2010 年 ACR/EULAR關于RA的診斷( 分類) 標準。項目 分值( 1) 關節(jié)受累( 0 5)1 個大關節(jié) 02 10 小關節(jié) 11 3 個小關節(jié)( 伴或不伴大關節(jié)受累) 24 10 個小關節(jié)( 伴或不伴大關節(jié)受累) 3 10 個關節(jié)( 至少一個小關節(jié)受累) 5( 2) 血清學( 確診至少需要一條，0 3) F 和 ACPA 均為陰性 0F 和/或 ACPA 低滴度陽性 2F 和/或 ACPA 高滴度陽性 3( 3) 急性時相反應物( 確診至少需要一條，0 1) CP 和 ES 均正常 0CP 和 ES 異常 1( 4)

11、癥狀持續(xù)時間( 0 1) 6 周 06 周 1適用人群: 至少有一關節(jié)明確表現(xiàn)為滑膜炎( 腫脹) ，滑膜炎無法用其他疾病解釋; 6 分可診斷為 A。第二十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 活動性判斷 疲勞的嚴重性、晨僵持續(xù)的時間、關節(jié)疼痛和腫脹的程度、關節(jié)壓痛和腫脹的數(shù)目、關節(jié)功能受限程度，以及急性炎癥指標( 如 ES、CP 和血小板) 等。緩解標準 晨僵時間低于 15min; 無疲勞感; 無關節(jié)痛; 活動時無關節(jié)痛或關節(jié)無壓痛; 無關節(jié)或腱鞘腫脹; ES( 魏氏法) 女性 30mm/1h，男性20 mm /1h。符合 5 條或 5 條以上并至少連續(xù) 2 個月者考慮為臨床緩解; 有

12、活動性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期無原因的體重下降或發(fā)熱，則不能認為緩解。第二十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月鑒別診斷強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 主要侵犯脊柱但周圍關節(jié)也可受累。男性多見；主要侵犯骶髂關節(jié)及脊柱；與遺傳基因HLA-B27有關；90%95% 的患者RF為陰性。銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 銀屑病關節(jié)炎以手指或足趾遠端關節(jié)受累為主，也可出現(xiàn)關節(jié)畸形，但 F 陰性，且伴有銀屑病的皮膚或指甲病變。骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 為退行性關節(jié)病，本病特點：發(fā)病年齡多在50歲以上；累

13、及膝、髖等大的負重關節(jié)；關節(jié)疼痛活動后加重，經(jīng)休息后明顯減輕；血沉正常，RF陰性；X線顯示關節(jié)邊緣呈唇樣增生或骨疣形成，關節(jié)周圍骨鈣沉積。 痛風(gout) 結締組織病所致的關節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關節(jié)炎:風濕性關節(jié)炎，反應性關節(jié)炎等第二十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月治療目的 減輕關節(jié)腫痛和關節(jié)外的癥狀 控制關節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關節(jié)的破壞， 保持受累關節(jié)的功能 促進已破壞的關節(jié)骨的修復措施：一般性治療、藥物治療、外科手術治療等，其中以藥物治療最為重要早期診斷、早期治療是RA治療的關鍵第二十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物治療(一)

14、非甾體抗炎藥(NSAIDs ) 通過抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不良反應：胃腸道反應、水腫、血壓升高、血細胞減少、凝血障礙、肝腎損害等。 注意事項：劑量個體化， 只有在一種NSAIDs足量使用12周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs，對有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性 COX-2 抑制劑以減少胃腸道的不良反應。NSAIDs 雖能減輕 A 的癥狀，不能改變病程和預防關節(jié)破壞，故不要單用、長期用 NSAIDs 治療 A，最佳選擇是與 DMADs 聯(lián)合應用。第二十七

15、張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）DMARDS有減輕或阻止關節(jié)破壞的作用，可能保存關節(jié)的完整性和功能。臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥。對于任何未經(jīng)治療具有持續(xù)性滑膜炎和關節(jié)破壞的患者應立即開始用DMARDS治療以阻止或減慢關節(jié)進一步的破壞。從療效和費用等考慮，首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs第二十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 A 常用的 DMADs 藥物 起效時間 常用劑量 給藥途徑 毒性反應 （個月） （mg）甲氨蝶呤

16、 1 2 7.5-15/w po、im、ivgtt柳氮磺吡啶 1 2 1000每日 2-3 次 po來氟米特 1 2 10 20 每日 1 次 po 羥氯喹 2 4 200 每日 1 2 次 po硫唑嘌呤 2 3 50 150 每日 1 次 po第三十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月注意事項*每日給藥可導致明顯的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周 1 次給藥。常見的不良反應有惡心、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制，聽力損害和肺間質變。故服藥期間，應定期查血常規(guī)和肝功能。*一般服用 48周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應，使用方法:每日250 500mg 開始，之后每向

17、增加500mg，直至每日2.0g，如療效不明顯可增至每日 3.0g，如 4 個月內(nèi)無明顯療效應改變治療方案。主要不良反應有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉氨酶增高和可逆性精子減少，偶有白細胞、血小板減少，對磺胺過敏者禁用。服藥期間應定期查血常規(guī)和肝功能.*主要不良反應有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和一過性白細胞下降等，由于來氟米特和 MTX 兩種藥是通過不同環(huán)節(jié)抑制細胞增生，故二者合用有協(xié)同作用。服藥期間應定期查血常規(guī)和肝功能。甲氨蝶呤柳氮磺吡啶來氟米特第三十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月起效慢，服用后 34 月療效達高峰，有蓄積作用，易沉淀于

18、視網(wǎng)膜的色素上皮細胞，引起視網(wǎng)膜變性而致失明，服藥半年左右應查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前后應查心電圖，有竇房結功能不全，心率緩慢，傳導阻滯等心臟病患者應禁用。其他不良反應有頭暈、頭疼、皮疹、瘙癢和耳鳴等。一般 100mg/d，維持量為 50mg/d。不良反應有脫發(fā)、皮疹、骨髓抑制( 包括血小板減少、貧血) ，胃腸反應有惡心、嘔吐，可有肝損害，胰腺炎，對精子、卵子有一定損傷，出現(xiàn)致畸，長期應用致癌。服藥期間應定期查血常規(guī)和肝功能等。 與其他免疫制劑相比，Cs 的主要優(yōu)點為無骨髓抑制作用，用于重癥 RA。常用劑量 3 5mg/kg，維持量是 2 3mg/kg。主要不良反應有高血壓、肝腎毒性

19、、神經(jīng)系統(tǒng)損害、繼發(fā)感染、腫瘤以及胃腸道反應、齒齦增生、多毛等。羥氯喹硫唑嘌呤環(huán)孢素第三十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月SAARD聯(lián)合用藥 有建議不僅要早而且要聯(lián)合用藥。理由是關節(jié)軟骨破壞在最初2年最明顯。聯(lián)合用藥可根據(jù)藥物毒性、作用機制及藥代動力學特點，以求得最佳協(xié)同作用。 SAARD聯(lián)合應用的優(yōu)點：1.因可能產(chǎn)生的協(xié)同作用，可使所用的藥物劑量減少，藥物毒性也降低。2.一個藥可減少另一個藥的毒性，如羥氯喹可減少甲氨蝶呤的肝臟損害作用。第三十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質激素(glucocorticoid,GC） 其劑量依病情嚴重程度而調整。小劑量糖皮質激素可

20、緩解多數(shù)患者的癥狀，并作為 DMADs 起效前的“ 橋梁” 作用或 NSAIDs 療效不滿意時的短期措施。用激素時應同時服用 DMADs。 激素治療 A 的原則是: 不需用大劑量時則用小劑量; 能短期使用者，不長期使用; 并在治療過程中，注意補充鈣劑和維生素以防止骨質松。定期復查骨密度。第三十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月植物藥1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 飯后服 不良反應：性腺抑制、胃腸道反應、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺總甙 白勺總甙 600mg， bid-tid 不良反應：大便次數(shù)增多，輕度納差等第三十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月生

21、物制劑 大量的動物實驗和臨床試驗資料都顯示生物制劑可以很好地控制 A 和其他自身免疫病的癥狀，有改善病情的功效。 特點是選擇性地針對免疫反應中的某一致病因素進行靶向治療，而不產(chǎn)生全身性的免疫抑制作用。目前已上市或尚在研制中的生物制劑主要有以下幾類: 針對炎癥細胞招募過程的生物制劑; 針對 T 細胞功能的生物制劑; 針對細胞因子的生物制劑; 針對滑膜細胞增殖和功能的生物制劑。第三十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）目前所研究的臨床最有效的抗細胞因子制劑為TNF的拮抗劑。在美國可用的有etanercept,一種重組的可溶性TNF-Fc融合蛋白；infli

22、ximab,一種嵌合（鼠-人）的抗TNF單克隆抗體。etanercept和infliximab可迅速改善RA患者的癥狀和體征。早期的RA及以前對DMARDS無效的患者用etanercept病情均得到了改善；已用了足量的MTX但仍進行性活動的患者聯(lián)合使用etanercept和infliximab均有收益；與單用MTX相比，治療1年后，用etanercept 或infliximab加MTX組X線的進展要慢。infliximab目前僅推薦與MTX合用。第三十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）副作用：隨機研究并未顯示嚴重的副作用。但有用etanercept 或infliximab治療的患者因嚴重感染而住院或死亡的情況，在死亡病例中有許多有慢性的感染或感染的危險因子。有膿毒癥、結核、不典型分支桿菌感染、真菌感染、其他機會性感染、脫髓鞘病和再障性貧血的報告；尚未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腫瘤的機會增加。對于任何對感染易感或有結核病史的患者應小心使用抗TNF-藥物；對于有明確慢性感染的患者避免使用；患者出現(xiàn)急性感染要暫時停藥。第三十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）任何對感染易感或有結