知情同意書 -阿帕替尼治療晚期肺癌Ⅲ期臨床研究-v1.0-20141205

1、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 APTN 知情同意書PAGE PAGE - 9 -版本號(hào)：1.0版 版本日期：2014-12-05化學(xué)藥品注冊(cè)分類1.1類 臨床研究批件號(hào)：2014L00877甲磺酸阿帕替尼治療晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床試驗(yàn)HR-APTN-NSCLC-02知情同意書版本號(hào)：1.0版本日期：2014年12月05日申報(bào)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 上海恒瑞醫(yī)藥有限公司知情同意書知情告知頁親愛的患者：甲磺酸阿帕替尼片由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司和上海恒瑞醫(yī)藥有限公司創(chuàng)新研制和提出申報(bào)，已經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)，獲得國家一類新藥臨床研究批件（編號(hào)2014L

2、00877）。本研究為一項(xiàng)治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國多中心期臨床研究，現(xiàn)由同濟(jì)大學(xué)上海肺科醫(yī)院、廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院共同牽頭組織，按照國家藥品注冊(cè)管理辦法和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）開展試驗(yàn)。本研究通過同濟(jì)大學(xué)上海肺科醫(yī)院及廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的倫理委員會(huì)的審核，同意進(jìn)行臨床研究。在您決定是否參加這項(xiàng)研究之前，請(qǐng)盡可能仔細(xì)閱讀以下內(nèi)容。它可以幫助您了解該項(xiàng)研究以及為何要進(jìn)行這項(xiàng)研究，研究的程序和期限，參加研究后可能給您帶來的益處、風(fēng)險(xiǎn)和不適。如果您愿意，您也可以和您的親屬、朋友一起討論，或者請(qǐng)醫(yī)生給予解釋，幫助您做出決定。一、研究背景和研究目的

3、1. 疾病和治療簡介肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病隱蔽，進(jìn)展迅速。在世界范圍內(nèi)，無論男性還是女性，肺癌均已成為癌癥死亡的主要原因。根據(jù)2013年中國腫瘤登記年報(bào)的統(tǒng)計(jì)表明，中國肺癌的發(fā)生率為51/10萬，死亡率為43/10萬，不論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌都占據(jù)了首位，嚴(yán)重威脅著人民的健康。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型，大約占所有肺癌患者的80。非小細(xì)胞肺癌早期發(fā)現(xiàn)困難，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為不能手術(shù)的中晚期、晚期肺癌，將近3/4患者需要接受化療。根據(jù)NCCN和中國肺癌診療指南，晚期NSCLC治療方案主要為：含鉑類藥物的雙藥治療方案為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療；表皮生長因子（EGFR）突變患者，可選擇E

4、GFR小分子抑制劑（TKI）治療。二線治療可選擇多西他賽、培美曲塞或EGFR-TKI進(jìn)行單藥治療。二線進(jìn)展后尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案可供選擇。相比EGFR突變型患者，EGFR野生型患者（約占我國非小細(xì)胞肺癌中的60%）并不能從EGFR-TKI治療中獲益。EGFR野生型患者在接受兩線化療后，面臨無藥可用的難題。靶向藥物治療是一種新興的抗腫瘤治療方法，它能針對(duì)性的殺死腫瘤細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。相比化療，靶向治療具有副作用低、療效好的特點(diǎn)。目前在抗腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)有多種靶向治療藥物上市，臨床療效突出，顯示出較好的治療前景。抑制腫瘤新生血管的靶向藥物，在臨床中表現(xiàn)出了顯著地抗腫瘤作用，并有多種藥物成功上市，如貝

5、伐單抗（阿瓦斯?。⑺骼颇幔ǘ嗉溃?、舒尼替尼（索坦）以及阿西替尼等，這些藥物在治療多種腫瘤中，包括非小細(xì)胞肺癌，顯示出了顯著的療效。靶向藥，尤其是新生血管靶向藥，可能為解決晚期EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌治療難題提供答案。2.阿帕替尼簡介阿帕替尼是由恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研制、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新型抗腫瘤靶向藥物。阿帕替尼在很低的濃度即能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）活性，產(chǎn)生抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移作用，且其作用優(yōu)于國外同類藥物（索拉菲尼、舒尼替尼）。截止目前阿帕替尼已完成了胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)瘤種的期臨床研究及胃癌的期臨床研究，均取得了令人鼓

6、舞的結(jié)果。其中，臨床研究證實(shí)，阿帕替尼能夠有效控制胃癌進(jìn)展，顯著延長晚期胃癌病人生命，且安全性良好。正是由于這些喜人的數(shù)據(jù)，阿帕替尼已于2014年11月獲得國家批準(zhǔn)上市，用于治療晚期胃癌。在治療晚期非小細(xì)胞肺癌方面，阿帕替尼也顯示出了喜人的療效。阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的期臨床研究中納入了136例受試者，結(jié)果表明阿帕替尼能明顯延緩疾病進(jìn)展，延長生存期；且阿帕替尼的毒副作用比較溫和，耐受良好。目前的臨床結(jié)果已顯示了阿帕替尼在治療晚期非小細(xì)胞肺癌方面的有效性及安全性，我們擬進(jìn)一步開展期臨床研究。3.本研究目的觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的

7、有效性和安全性。4.研究參加單位和納入患者例數(shù)目前參加單位包括：同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、上海市中山醫(yī)院、上海市胸科醫(yī)院、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院、海南省人民醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總醫(yī)院、汕頭大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、遼寧省腫瘤醫(yī)院、滄州市中心醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院、常州市第一人民醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、北京胸科醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝

8、陽醫(yī)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院、中國人民解放軍第301醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖南省腫瘤醫(yī)院、江西省腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、云南省腫瘤醫(yī)院、重慶市腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院，目前共38家研究中心。本研究預(yù)計(jì)共納入417例受試者，納入比例是試驗(yàn)組:對(duì)照組為2:1，即試驗(yàn)組278例，對(duì)照組139例。試驗(yàn)組受試者口服阿帕替尼3片，750 mg，每天一次；對(duì)照組受試者口服阿帕替尼模擬片3片，每天一次。二、參加本研究需符合的條件負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的醫(yī)生或研究小組成員會(huì)和您討論參加這項(xiàng)研究的要求。您必須誠實(shí)、完整地向研究醫(yī)生或研究

9、小組成員介紹您的病史、治療史以及藥物過敏史。如果您符合以下標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)研究醫(yī)生判斷您將可能進(jìn)入本研究的篩選期，如果您符合參加本研究的所有標(biāo)準(zhǔn)，你將進(jìn)入本研究的治療期。如果您提供虛假、不完整的病歷相關(guān)信息（含過去及近期使用的藥物信息）或沒有報(bào)告既往發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，有可能會(huì)導(dǎo)致治療措施的選擇錯(cuò)誤，會(huì)對(duì)疾病治療造成重大影響和加重藥物的不良反應(yīng)。在符合以下條件的情況下，您才能參加本研究：您的年齡在18-70周歲。您目前沒參加其他臨床研究，參加本項(xiàng)研究前4周以內(nèi)沒參加過其他臨床研究、沒使用過其他研究藥物。您沒有發(fā)生過妨礙繼續(xù)治療的副作用。您的主治醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)治療對(duì)您最有利。您不符合下列情形：處于懷孕、哺

10、乳期。您沒有計(jì)劃在研究期間懷孕（或配偶懷孕）。其他，通過既往病史、并發(fā)癥或?qū)嶒?yàn)室檢查的結(jié)果，經(jīng)研究醫(yī)生判斷您適合參加本臨床研究。如果您有不能清楚理解的字句和信息，請(qǐng)咨詢您的醫(yī)務(wù)人員。三、如果參加研究將需要做什么？1在您入選研究前，醫(yī)生將詢問、記錄您的病史、既往治療史，過敏史等；同時(shí)，會(huì)對(duì)您進(jìn)行生命體征檢查和全面的體格檢查、對(duì)您身體整體狀況進(jìn)行評(píng)分（ECOG評(píng)分）；并對(duì)您進(jìn)行各項(xiàng)臨床檢查，包括：血檢、尿檢、大便常規(guī)檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖、CT/MRI影像學(xué)檢查。這些檢查都是在正常疾病治療過程中進(jìn)行的常規(guī)檢查，如果您在最近做了相同的檢查，可以征詢醫(yī)生同意后，免查一些項(xiàng)目。除了這些檢查，還需要以問

11、答的方式，對(duì)您進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分；采集指導(dǎo)后期用藥的血樣；另外，醫(yī)生會(huì)向您收集腫瘤組織蠟塊或者病理切片。2若您通過檢查評(píng)估、符合試驗(yàn)要求并自愿參加研究，將按以下步驟進(jìn)行：您將有可能被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M參加臨床研究，依照醫(yī)生要求每天服用研究藥物，每28天為一個(gè)用藥周期。并定期進(jìn)行檢查，檢查項(xiàng)目包括：生命體征、體格檢查、血檢、尿檢、大便常規(guī)、心電圖以及生活質(zhì)量評(píng)分，這些檢查將在每1個(gè)用藥期末進(jìn)行；CT/MRI影像學(xué)檢查將在每2個(gè)用藥周期末進(jìn)行。在服藥的第1周期，您須在服藥后的第7天、14天，回院檢查：生命體征、血檢、尿檢。自第2周期開始，回院檢查將在每1個(gè)服藥周期末進(jìn)行。進(jìn)行這些檢查都是為了更

12、好的評(píng)估您用藥的安全性和有效性，為您的疾病治療及安全用藥提供幫助。在您中止服用試驗(yàn)藥物后，還需要進(jìn)行治療后的隨訪，包括：若您由于藥物的原因退出試驗(yàn)，則需要定期對(duì)您的疾病狀況進(jìn)行評(píng)估，包括每2個(gè)月進(jìn)行一次CT/MRI影像學(xué)檢查、以及您退出試驗(yàn)后的腫瘤治療情況，在您疾病發(fā)生進(jìn)展或開始其他抗腫瘤治療之后，需要每1個(gè)月對(duì)您進(jìn)行電話隨訪1次，以獲得您的后續(xù)情況。若您由于疾病進(jìn)展結(jié)束治療，則需要每1個(gè)月對(duì)您進(jìn)行電話隨訪1次，以獲得您的后續(xù)情況。3.需要您配合的其他事項(xiàng)您必須按醫(yī)生和您約定的隨訪時(shí)間，帶著隨訪記錄來醫(yī)院就診，同時(shí)也可能接受醫(yī)生的電話隨訪，以了解您的情況。您的隨訪非常重要，因?yàn)獒t(yī)生將判斷您接受

13、的治療是否真正起作用，并及時(shí)指導(dǎo)后續(xù)的診治。您必須按醫(yī)生的指導(dǎo)用藥，并請(qǐng)您及時(shí)、客觀地填寫您的服藥記錄。您在每次隨訪時(shí)都必須歸還未用完的藥物及其包裝，并將正在服用的其他藥物帶來，包括您有其他合并疾病須繼續(xù)服用的藥物。在參加本研究期間，您不能使用CFDA批準(zhǔn)的具有治療癌癥的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑（如胸腺素、干擾素、白介素-2、紫龍金和香菇多糖等），另外，如果您需要進(jìn)行其他治療，請(qǐng)事先與您的醫(yī)生取得聯(lián)系。四、參加研究可能的受益參加該臨床研究接受治療并不能保證對(duì)您肯定有效。如臨床研究中藥物對(duì)您的病情無效，您可以向醫(yī)生詢問有可能獲得的其他治療方法。五、參加研究可能的不良反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)和不適、不方便阿帕替

14、尼在期臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)主要包括：高血壓、手足綜合征，骨髓抑制、口腔潰瘍、食道炎，胸背痛，聲嘶，乏力，腹瀉，蛋白尿等。一般血液學(xué)毒性為-級(jí)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和血小板計(jì)數(shù)降低，其他非血液學(xué)毒性均為-級(jí)，予對(duì)癥處理后均可恢復(fù)。阿帕替尼在治療晚期肺癌的期臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)主要包括：高血壓、蛋白尿及手足綜合征、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等，多為-級(jí)，均為可控。血液學(xué)毒性多為-級(jí)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和血小板計(jì)數(shù)降低，予對(duì)癥處理后均可恢復(fù)。如果在研究期間您出現(xiàn)任何不適，或病情發(fā)生新的變化，或任何意外情況，不管是否與研究有關(guān)，均應(yīng)及時(shí)通知您的醫(yī)生，他/她將對(duì)此作出判斷并給與適當(dāng)?shù)尼t(yī)療處

15、理。您在研究期間需要按時(shí)到醫(yī)院隨訪，做一些檢查，這將占用您的一些時(shí)間，也可能給您造成麻煩或帶來不方便。六、有關(guān)費(fèi)用臨床研究期間，申辦方將免費(fèi)提供研究藥物直至疾病進(jìn)展，并提供研究期間方案規(guī)定的各項(xiàng)檢查費(fèi)用（血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血生化、凝血功能、超聲心動(dòng)圖、心電圖、CT/MRI影像學(xué)檢查、乙肝丙肝檢查以及其他額外需要增加檢查）。在本研究期間，若出現(xiàn)與受試藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，申辦方將按照我國相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定對(duì)與研究相關(guān)的損害提供相應(yīng)治療費(fèi)用的報(bào)銷及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。您同時(shí)合并的其他疾病所需的治療和檢查，以及您接受本疾病的最佳支持治療費(fèi)用，將不屬于報(bào)銷的范圍之內(nèi)。另外，本研究不提供交通費(fèi)補(bǔ)

16、償。在開始研究前，可能需對(duì)您進(jìn)行1次血樣采集，以用于后期對(duì)療效進(jìn)行分析。對(duì)此，我們將根提供相應(yīng)的營養(yǎng)補(bǔ)償費(fèi)（補(bǔ)助100元/次）。七、個(gè)人信息是保密的嗎？您的醫(yī)療記錄（研究病歷/電子病例報(bào)告表、化驗(yàn)單等）將完整地保存在您所就診的醫(yī)院。醫(yī)生會(huì)將化驗(yàn)檢查結(jié)果記錄在您的病歷上。研究者、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門將被允許查閱您的醫(yī)療記錄。任何有關(guān)本項(xiàng)研究結(jié)果的公開報(bào)告都不會(huì)披露您的個(gè)人身份，您的個(gè)人隱私將得到保護(hù)。八、可以自愿選擇參加研究和中途退出研究 是否參加研究完全取決于您的意愿。您可以拒絕參加此項(xiàng)研究，或在研究過程中的任何時(shí)間退出本研究，這都不會(huì)影響您和醫(yī)生間的關(guān)系，都不會(huì)影響對(duì)您的醫(yī)療或其他方

17、面的利益。如果您需要其它治療，或者您沒有遵守研究計(jì)劃，或者發(fā)生了與研究相關(guān)的損傷或者有任何其它原因，出于對(duì)您的最大利益考慮，醫(yī)生或研究者可以終止您繼續(xù)參與本項(xiàng)研究。如果您從研究中退出，您可能被詢問有關(guān)您使用研究藥物的情況。如果醫(yī)生認(rèn)為需要，您也可能被要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤的影像學(xué)檢測(cè)評(píng)估和體格檢查。九、怎樣獲得更多的信息？您可以隨時(shí)了解與本研究有關(guān)的信息資料和研究進(jìn)展，如果您有與本研究有關(guān)的問題，或您在研究過程中發(fā)生了任何不適與損傷，或有關(guān)于本項(xiàng)研究參加者權(quán)益方面的問題您可以隨時(shí)與您的醫(yī)生聯(lián)系，并會(huì)得到相應(yīng)的解答。如果在研究過程中有任何重要的新信息，可能影響您繼續(xù)參加研究的意愿時(shí)，您的醫(yī)生將

18、會(huì)及時(shí)通知您。十、現(xiàn)在該做什么？是否參加本項(xiàng)研究由您自己（和您的家人）決定。在您做出參加研究的決定前，請(qǐng)盡可能向您的醫(yī)生詢問有關(guān)問題。感謝您閱讀以上材料。如果您決定參加本項(xiàng)研究，請(qǐng)告訴您的醫(yī)生，醫(yī)生會(huì)為您安排有關(guān)研究的事務(wù)。請(qǐng)您保留這份資料。知情同意書.同意簽字頁臨床研究項(xiàng)目名稱：甲磺酸阿帕替尼治療晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心期臨床試驗(yàn) 臨床研究負(fù)責(zé)單位：同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床研究參加單位： 同意聲明：我已經(jīng)閱讀了上述有關(guān)本研究的介紹，而且有機(jī)會(huì)就此項(xiàng)研究與醫(yī)生討論并提出問題。我提出的所有問題都得到了滿意的答復(fù)。我知道參加本研究可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)和受益。我知曉參加研究是自愿的，我確認(rèn)已有充足時(shí)間對(duì)此進(jìn)行考慮，而且明白：我可以隨時(shí)向醫(yī)生咨詢更多的信息。我可以隨時(shí)退出本研究，后期治療不會(huì)受到影響。我同樣清楚，如果我中途退出研究，特別是由于藥物的原因使我退出研究時(shí)，我會(huì)將我的病情變化告訴醫(yī)生，完成相應(yīng)的體格檢查和理化檢查，這將對(duì)整個(gè)研究十分有利。如果因病情變化我需要采取任何其他的藥物治療，我會(huì)在事先征求醫(yī)生的意見，或在事后如實(shí)告訴醫(yī)生。我同意藥品監(jiān)督管理部門倫理委員會(huì)或申辦者代表查閱我的研究資料。我將獲得一份經(jīng)過簽名并注明日期的