B細(xì)胞淋巴瘤的精確診斷1

1、B細(xì)胞淋巴瘤的精確診斷與治療選擇1.如何認(rèn)識(shí)精確診斷的重要性？精確診斷是腫瘤風(fēng)險(xiǎn)分層治療的基礎(chǔ) 療效的保證 循證醫(yī)學(xué) 醫(yī)療環(huán)境的要求治療有效的標(biāo)準(zhǔn)必須有良好的重復(fù)性成千上萬(wàn)的臨床醫(yī)生治療上萬(wàn)病人所積累的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)優(yōu)于個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)決策。2.診斷的不確定性明確的不確定性不確定性不明確3.病例男性，26歲，2006年底開(kāi)始出現(xiàn)頸部的淋巴結(jié)腫大。B超顯示有7*8cm大小，首次活檢的病理報(bào)告：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，瘤細(xì)胞彌漫增生，可見(jiàn)明顯星空現(xiàn)象，免疫組化CD3弱陽(yáng)性，部分區(qū)域CD20陽(yáng)性， Burkitt lymphoma，共完成6次CHOP+E的化療后緩解，2007年初再次出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，轉(zhuǎn)另一家腫瘤醫(yī)院，

2、二次活檢病理示：符合B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，Ki6790%。4.病例兩次R-CHOP方案治療淋巴結(jié)有退縮，但未達(dá)到完全緩解。轉(zhuǎn)入我院，患者明顯的頸部腫大（大包塊）伴縱隔占位，上腔靜脈綜合征，骨髓可見(jiàn)幼稚淋巴細(xì)胞41%，F(xiàn)CM示：CD7、CD2、CD34、CD5、CD13、TDT陽(yáng)性，胞漿CD3 54%，CD20陰性。診斷：B細(xì)胞淋巴瘤，或合并或繼發(fā)T淋母？5.病理的再確認(rèn)殘成的濾泡區(qū)域CD20陽(yáng)性，瘤細(xì)胞CD3弱陽(yáng)，CD4、CD8、CD5陰性，但CD7、CD2明顯陽(yáng)性。診斷：T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤5次HperCVAD/MTX+Ara-c完全緩解，目前已完成異基因造血干細(xì)胞移植手術(shù)。6.病理診斷要點(diǎn)組

3、織學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)免疫表型（免疫組化/流式細(xì)胞學(xué)）遺傳學(xué)特征(FISH/PCR/Lymphochip)臨床表現(xiàn)與病程其他：好的病理取材、有經(jīng)驗(yàn)的病理專(zhuān)家7.控制風(fēng)險(xiǎn)臨床與病理醫(yī)生彼此要充分認(rèn)識(shí)不確定性的重要性。雖然我們不能完全掌控未知世界，但謹(jǐn)慎是我們的首要職責(zé)。8.選擇治療方案正確的病理診斷和分型、免疫表型準(zhǔn)確的臨床分期全面預(yù)后評(píng)估規(guī)范化的治療方案（NCCN指南）個(gè)體化 經(jīng)費(fèi)9.10.11.12.13.14.15.16.17.B細(xì)胞抗原陽(yáng)性（CD9、CD20、CD79a、PAX5）小細(xì)胞：試劑盒：CD5、CD10、CD23、CD25、CD103CD5+CD23+CD5-CD23-CLLMCL細(xì)

4、胞周期蛋白D1-t(11；14)-細(xì)胞周期蛋白D1+t(11；14)+18.小細(xì)胞（續(xù)）CD5-CD10+CD10-FLCD103+CD25+CD103-BCL6+BCL2+t(14;18)+HCL膜聯(lián)蛋白1+細(xì)胞質(zhì)IG-細(xì)胞質(zhì)IG+ 形態(tài)學(xué)（MZ型，類(lèi)漿 細(xì)胞特征），遺傳學(xué)（del 7q） 臨床特征（脾大、骨髓 侵犯、副蛋白）MZL假濾泡型，臨床特征（BM）CD5- CLL 形態(tài)學(xué)（MZ型） 臨床特征（結(jié)外、脾）LPLvsMZL19.濾泡性淋巴瘤免疫表型：CD10+、 CD5-、CD23+/-、CD20、CD43-，細(xì)胞周期蛋白D1-和bcl-2+（90%）。極少數(shù)病例為CD10-、bcl-

5、2-90%的病例有染色體易位t（14；18），使bcl-2基因表達(dá)下調(diào)。濾泡大細(xì)胞淋巴瘤（3級(jí)濾泡性淋巴瘤）一般按照DLBCL的指南治療 。20. 檢 查必做：B組癥狀、體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、LDH、綜合代謝評(píng)價(jià)、胸片或胸部CT、腹部/盆腔CT提高診斷率雙側(cè)骨髓活檢排除有組織轉(zhuǎn)化的部位鎵掃描骨髓涂片2微球蛋白隱蔽的病變部位PET檢查21.疾病進(jìn)展細(xì)胞轉(zhuǎn)化，期期大腫塊腹部病變，期局部放療或化療后放療或擴(kuò)大野放療以下指征需要治療適合參加臨床試驗(yàn)有癥狀終末器官功能受損繼發(fā)性血細(xì)胞減少大腫塊逐漸進(jìn)展患者意愿完全緩解或部分緩解無(wú)效第一年每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，以后每6個(gè)月隨訪(fǎng)一次疾病進(jìn)展細(xì)胞轉(zhuǎn)化無(wú)以上

6、情況出現(xiàn)上述情況觀(guān)察第一年每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，以后每6個(gè)月隨訪(fǎng)一次局部放療（減輕局部癥狀）或單藥或聯(lián)合化療或臨床試驗(yàn)觀(guān)察療效初始治療22.完全緩解或部分緩解無(wú)效或疾病進(jìn)展第一年每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，以后每3-6個(gè)月隨訪(fǎng)一次疾病進(jìn)展存在治療指征（見(jiàn)上）無(wú)治療指征觀(guān)察臨床試驗(yàn)或單藥或聯(lián)合化療或放射免疫治療或局部放療初始療效再次治療23.組織學(xué)向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化的治療臨床試驗(yàn)或放射免疫治療或化療利妥昔單抗或受累野放療或最好的支持治療考慮自體或異體干細(xì)胞移植考慮自體或異體干細(xì)胞移植或臨床試驗(yàn)或觀(guān)察考慮自體或異體干細(xì)胞移植或臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)或放射免疫治療或姑息性或最好的支持治療多次既往治療很少或無(wú)既往治

7、療組織學(xué)轉(zhuǎn)化蒽環(huán)類(lèi)為主的化療放療或化療利妥昔單抗治療敏感完全緩解部分緩解無(wú)效或疾病進(jìn)展24.推薦治療方案一線(xiàn)治療福達(dá)華（氟達(dá)拉濱）利妥昔單抗FND（福達(dá)華，米托蒽醌，地塞米松） 利妥昔單抗利妥昔單抗苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺CVP（環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，強(qiáng)的松） 利妥昔單抗（類(lèi)）CHOP 利妥昔單抗（類(lèi)）二線(xiàn)治療放射免疫治療自體移植異體移植化學(xué)免疫治療（同上）25.邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）是一組單獨(dú)的疾病。包括MALT淋巴瘤、淋巴結(jié)MZL和脾MZL。 淋巴結(jié)MZL與其他全身惰性淋巴瘤治療原則相同（見(jiàn)濾泡性淋巴瘤）。 胃的MALT淋巴瘤與幽門(mén)螺旋桿菌（H.pylori）感染有關(guān)，根治感染可使腫瘤緩解。其他的

8、MZLs也與慢性感染有關(guān) 。典型免疫表型是CD10-、 CD5-、CD23-/+、CD20+、CD43-/+、cyclin D1-和bcl-2。胃MALT淋巴瘤幽門(mén)螺旋桿菌染色 。FISH檢測(cè)t（11；18）染色體易位融合AP12和MALT1基因，與胃MALT淋巴瘤抗生素耐藥相關(guān)。 脾MZL丙肝病毒檢測(cè)26.檢查必做：體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、綜合代謝評(píng)價(jià)、LDH、胸部X線(xiàn)/胸部CT、腹部/盆腔CT胃MALT淋巴瘤胃腸道內(nèi)鏡、幽門(mén)螺旋桿菌骨髓活檢骨髓涂片超聲內(nèi)鏡丙肝病毒27.胃MALT淋巴瘤的治療IE期HP+IE期或期HP-/期晚期少見(jiàn)目前接受抗HP治療抗HP治療或放療（30-33Gy）以

9、下指征需要治療適合參加 臨床試驗(yàn)有癥狀上消化道出血終末器官 功能受損大腫塊逐漸進(jìn)展患者意愿3個(gè)月內(nèi)鏡重新分期/活檢查HP和淋巴瘤（有癥狀則不需3個(gè)月）無(wú)上述癥狀出現(xiàn)上述癥狀觀(guān)察誘導(dǎo)化療（單藥或聯(lián)合）或特別情況局部放療一旦有復(fù)發(fā)證據(jù)，內(nèi)鏡重新分期治療參見(jiàn)濾泡性淋巴瘤HP-淋巴瘤-HP-淋巴瘤+HP+淋巴瘤-HP+淋巴瘤+無(wú)癥狀有癥狀疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展觀(guān)察再觀(guān)察3個(gè)月或局部放療放療二線(xiàn)抗生素治療放療6個(gè)月重分期和內(nèi)鏡隨訪(fǎng)28.胃MALT淋巴瘤的治療6個(gè)月重分期和內(nèi)鏡隨訪(fǎng)HP-淋巴瘤-HP-淋巴瘤+HP+淋巴瘤-HP+淋巴瘤+觀(guān)察局部放療（既往未放療者）或如X線(xiàn)放療過(guò)（參見(jiàn)濾泡性淋巴瘤）其他抗生素治療

10、局部放療（既往未放療者）或如X線(xiàn)放療過(guò)（參見(jiàn)濾泡性淋巴瘤）內(nèi)鏡復(fù)查CR無(wú)效第1年1次/3月以后1次/3-6月既往經(jīng)過(guò)治療既往經(jīng)抗生素治療治療見(jiàn)濾泡性淋巴瘤局部放療放療后復(fù)發(fā)抗生素療后復(fù)發(fā)治療見(jiàn)濾泡性淋巴瘤全身復(fù)發(fā) 局部復(fù)發(fā) 放療29.非胃MALT淋巴瘤的治療IE-II期期結(jié)外病變（多部位)IE-期MALT淋巴瘤與大細(xì)胞淋巴瘤并存局部放療（20-30Gy）某些部位可以考慮手術(shù)（肺，乳腺放療皮膚，甲狀腺，結(jié)腸/小腸）第1年隨訪(fǎng)1次/3月以后1次/3-6月局部復(fù)發(fā)全身復(fù)發(fā)放療或參見(jiàn)晚期濾泡性淋巴瘤治療參見(jiàn)晚期濾泡性淋巴瘤治療局部放療或參見(jiàn)晚期濾泡性淋巴瘤治療參見(jiàn)DLBCL治療30.套細(xì)胞淋巴瘤免疫組

11、化包括CD10-/+、 CD5+、CD23-/+（極少數(shù)病例為+）、CD20+、CD43+、細(xì)胞周期蛋白D1+。FISH檢測(cè)t（11；14），細(xì)胞周期蛋白D1基因位點(diǎn)與IgH基因位點(diǎn)并列排列 常規(guī)方法難以緩解無(wú)病生存率和總生存率較短尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療31.套細(xì)胞淋巴瘤免疫組化包括CD10-/+、 CD5+、CD23-/+（極少數(shù)病例為+）、CD20+、CD43+、細(xì)胞周期蛋白D1+。FISH檢測(cè)t（11；14），細(xì)胞周期蛋白D1基因位點(diǎn)與IgH基因位點(diǎn)并列排列 常規(guī)方法難以緩解無(wú)病生存率和總生存率較短尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療32.檢查必做：B組癥狀、體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、綜合代謝評(píng)價(jià)、LDH、胸部正側(cè)位

12、X線(xiàn)片/胸部CT、骨髓活檢骨髓涂片、腹部/盆腔CT、結(jié)腸鏡檢查某些病例上消化道內(nèi)鏡/PET掃描母細(xì)胞變異病例腰椎穿刺排除腦脊液浸潤(rùn)尿酸2微球蛋白33.，期（局部累及，極少見(jiàn)) ,期臨床試驗(yàn)或綜合治療或放療（30-36Gy）臨床試驗(yàn)或聯(lián)合化療利妥昔單抗或?qū)Ω叨冗x擇病例進(jìn)行觀(guān)察完全緩解 部分緩解進(jìn)展臨床試驗(yàn)或姑息性二線(xiàn)治療X線(xiàn)放療嘌呤類(lèi)似物為主的聯(lián)合治療復(fù)發(fā)誘導(dǎo)治療初次緩解復(fù)發(fā)34.推薦治療方案一線(xiàn)治療利妥昔單抗+大劑量CVAD（環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，阿霉素，地塞米松）與甲氨喋呤+阿糖胞苷交替利妥昔單抗+CHOP利妥昔單抗+EPOCH（足葉乙甙，強(qiáng)的松，長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺，阿霉素）一線(xiàn)鞏固治療ASC

13、T臨床試驗(yàn)中的異基因移植（非清髓或清髓）二線(xiàn)治療FC（福達(dá)華，環(huán)磷酰胺）利妥昔單抗PCR（噴司他丁，環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗）克拉屈濱FCMR（福達(dá)華，環(huán)磷酰胺，米托蒽醌，利妥昔單抗）波替單抗35.DLBCL成人淋巴腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型典型免疫表型為CD20+，CD45+，CD3-與外周T細(xì)胞淋巴瘤區(qū)別 T細(xì)胞標(biāo)志與間變大細(xì)胞淋巴瘤區(qū)別CD30 與淋巴母細(xì)胞淋巴瘤區(qū)別 TdT、CD79a一半的DLBCL通過(guò)傳統(tǒng)治療治愈36.DLBCL的異質(zhì)性和復(fù)雜性 *WHO淋巴瘤臨床咨詢(xún)委員會(huì)建議增加，Arlie House, Virginia . 2007年3月 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型*生發(fā)中心B細(xì)胞淋巴

14、瘤*活化B細(xì)胞淋巴瘤 EBV陽(yáng)性B細(xì)胞淋巴瘤淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細(xì)胞淋巴瘤1血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤1*原發(fā)皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤,腿型1*漿母細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤 1*ALK陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1*原發(fā)中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大細(xì)胞混合存在，核增殖指數(shù)很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤”不應(yīng)輕易做出這種診斷39.DLBCL 的診斷進(jìn)步Lymphochip：ABC，GCB 或III型免疫組化：CD10, BCL6和 MUM1 GCB 5Y-

15、OS 60 NON-GCB 5Y-OS 35 P0.00140-60DLBCL的Bcl-2過(guò)表達(dá)示預(yù)后不良 Bcl-6是DLBCL較好的預(yù)后因子P53、Ki-67 有一定的預(yù)后意義2006 ASCONo:7514N. Mounier Feugier et al, J Clin Oncol 200540.檢查必做：B組癥狀、體格檢查、行為評(píng)分、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、LDH、綜合代謝評(píng)價(jià)、尿酸、胸部正側(cè)位X線(xiàn)片、胸部/腹部/盆腔CT、國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分、單側(cè)或雙側(cè)骨髓活檢骨髓涂片、超聲心動(dòng)圖、 2微球蛋白區(qū)分殘余纖維化包塊和腫瘤組織包塊鎵掃描和PETHIV淋巴瘤浸潤(rùn)鼻旁竇、睪丸、腦膜旁、眼眶周?chē)?、中?/p>

16、神經(jīng)系統(tǒng)、脊柱旁組織、骨髓、淋巴瘤合并HIV腰椎穿刺41.國(guó)際預(yù)后指數(shù)所有病例年齡60歲血清LDH水平正常值1倍行為評(píng)分2-4或期結(jié)外累及區(qū)1國(guó)際指數(shù)，所有病例低 0或1低/中 2高/中 3高 4或5 年齡校正的國(guó)際預(yù)后指數(shù)病例60歲或期血清LDH水平正常值1倍行為評(píng)分2-4國(guó)際指數(shù)，病例60歲低 0低/中 1高/中 2高 3 42.完成治療計(jì)劃自體干細(xì)胞移植或完成治療計(jì)劃但提高放療劑量（40-45Gy）或臨床試驗(yàn)（包括異基因干細(xì)胞移植）放療前評(píng)估復(fù)查所有陽(yáng)性檢查，如PET/鎵掃描陽(yáng)性，則需再次活檢，期無(wú)大腫塊10cm大腫塊10cm不良預(yù)后因素LDH升高期年齡60歲行為評(píng)分2無(wú)不良預(yù)后因素CH

17、OP6-8周期利妥昔單抗受累淋巴區(qū)局部放療（30-36Gy）（放療屬2B類(lèi)）CHOP3-4周期利妥昔單抗受累淋巴區(qū)局部放療（30-40Gy）（1類(lèi)）CHOP6-8周期利妥昔單抗受累淋巴區(qū)局部放療（30-40Gy）（1類(lèi)）放療前評(píng)估完全緩解部分緩解無(wú)效或進(jìn)展治療完成后復(fù)查所有陽(yáng)性檢查如有殘留考慮再次活檢完全緩解部分緩解無(wú)效或進(jìn)展前2年3個(gè)月隨訪(fǎng)1次以后3年每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次復(fù)發(fā)，進(jìn)一步治療治療43.，期+年齡校正IPI低/低-中危險(xiǎn)度（IPI0-1）中-高/高危險(xiǎn)度（IPI2）CHOP6-8周期+利妥昔單抗臨床試驗(yàn)（推薦）或CHOP6-8周期+利妥昔單抗（60歲）利妥昔單抗（60歲）3-4周期化療

18、后復(fù)查所有陽(yáng)性檢查必要時(shí)需再次活檢完全緩解部分緩解無(wú)效或進(jìn)展繼續(xù)CHOP方案化療至6-8周期繼續(xù)CHOP方案化療至6-8周期或參加臨床試驗(yàn)治療完成后復(fù)查所有陽(yáng)性檢查如有殘留考慮再次活檢完全緩解部分緩解無(wú)效或進(jìn)展前2年3個(gè)月隨訪(fǎng)1次以后3年每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次復(fù)發(fā)，進(jìn)一步治療治療44.復(fù)發(fā)或難治性病例適于行大劑量化療不適于行大劑量化療新的無(wú)交叉耐藥方案利妥昔單抗臨床試驗(yàn)或個(gè)體化治療完全緩解或部分緩解無(wú)效適用于行大劑量化療不適用于行大劑量化療自體干細(xì)胞移植（復(fù)發(fā)后二次緩解為1類(lèi)，其他為2A類(lèi)）受累野放療或臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)或個(gè)體化治療臨床試驗(yàn)或最好的支持治療復(fù)發(fā)或難治性病例的治療45.推薦治療方

19、案一線(xiàn)治療利妥昔單抗+CHOP（1類(lèi)）利妥昔單抗+EPOCH（2B類(lèi)）二線(xiàn)治療ICE（異環(huán)磷酰胺，卡鉑，足葉乙甙）DHAP（地塞米松，順鉑，阿糖胞苷）MINE（美斯納，異環(huán)磷酰胺，米托蒽醌，足葉乙甙）ESHAP（足葉乙甙，甲基強(qiáng)的松龍，阿糖胞苷，順鉑）miniBEAM（卡莫司丁，足葉乙甙，阿糖胞苷，苯丙氨酸氮芥）46.高度侵襲性淋巴瘤易擴(kuò)散至骨髓和腦膜90%的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤為T(mén)細(xì)胞型多數(shù)發(fā)生在青年人典型表現(xiàn)為縱隔病灶。Burkitts淋巴瘤：sIg+，CD20+，CD10+，TdT-，Ki67+(100%)，bcl-2-。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查應(yīng)包括8號(hào)染色體易位t(8;22)；t(2;8)；t(8;14)。 B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤：sIg-，CD10+，CD19+，CD20-/+，TdT+（除非是BL或者是ALL-L3）T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤：sIg-，CD10-，CD1a+/-，CD2+，CD3-/+，CD4/8+/+，CD7+，CD19/20- ，TdT+47.檢查必做：B組癥狀、體格檢查、行為評(píng)分、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、LDH、綜合代謝評(píng)價(jià)、尿酸、胸部正側(cè)位X線(xiàn)片、胸部/腹部/盆腔CT、腰椎穿刺、單側(cè)或雙側(cè)骨髓活檢骨髓涂片Burkitts淋巴瘤常與HIV感染有關(guān)HIV必做淋巴母細(xì)胞淋巴瘤頭部MRI2微球蛋白48.臨床試驗(yàn)或最好的支持治療臨床試驗(yàn)或個(gè)體化治療臨床試驗(yàn)或最好的支持