4-基礎(chǔ)胰島素的合理使用

1、根底胰島素的合理應(yīng)用云南省中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)分泌科淦家榮 教授第一頁，共四十四頁。空腹血糖是糖尿病管理過程中的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)及時(shí)起始、適時(shí)優(yōu)化根底胰島素治療是血糖持續(xù)改善的關(guān)鍵地特胰島素具有臨床平安性優(yōu)勢(shì)，是根底胰島素治療的安心之選內(nèi)容第二頁，共四十四頁?？崭寡鞘翘悄虿『Y查、診斷的重要指標(biāo)?中國(guó)2型糖尿病防治指南?2022年版高危人群的糖尿病篩查方法：空腹血糖篩查是簡(jiǎn)單易行的糖尿病篩查方法，易作為常規(guī)的篩查方法，但有漏診的可能性。條件允許時(shí)，應(yīng)盡可能行OGTT（空腹血糖和糖負(fù)荷后2h血糖）。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水平mmol/La（1）糖尿病癥狀（高血糖所導(dǎo)致的、多飲、多食、多尿、體重

2、下降、皮膚瘙癢、 視力模糊等急性代謝紊亂表現(xiàn)）加隨機(jī)血糖11.1或（2）空腹血糖（FPG）7.0或（3）葡萄糖負(fù)荷后2h血糖11.1 無糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查第三頁，共四十四頁。FPG是細(xì)胞功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)健康志愿者，F(xiàn)PG水平與細(xì)胞功能的關(guān)系Godsland IF, et al. Diabetologia. 2004 Jul;47(7):1157-66N=553非糖尿病男性志愿者，使用IVGTT評(píng)價(jià)細(xì)胞功能空腹血糖水平（mmol/L）第一時(shí)相胰島素分泌（pmol.10-3）FPG大于5.05.4mmol/L時(shí)，第一時(shí)相胰島素分泌開始進(jìn)行性下降；第二時(shí)相胰島素應(yīng)答在FPG大于6.0mmol

3、/L時(shí)開始減少。0213456784.75-5.00-5.25-5.50 -5.75-6.00-6.25-7.00第四頁，共四十四頁。FPG是細(xì)胞功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)糖尿病發(fā)生開展過程中，隨著FPG水平的升高，細(xì)胞功能下降Pang Can, et al. Chin Med J, 2022, 121:2119-2123.n=1192，包括血糖正常者和糖尿病患者。I30/G30:早相胰島素分泌指數(shù)。AUC-I:胰島素曲線下面積隨著空腹血糖的升高， 細(xì)胞功能進(jìn)行性代償失調(diào)，主要表現(xiàn)為早相胰島素分泌的迅速下降空腹血糖 (mg/dl)亞組患者早相胰島素分泌指數(shù)180分鐘胰島素曲線下面

4、30/G30AUC-I (U/ml)0204060801001201401601807012170-15580-25390-177100-136110-93120-83130-53140-30150-26160-17170-9180-3950%最大值25%最大值最大值第五頁，共四十四頁。FPG異常可以預(yù)測(cè)將來糖尿病的發(fā)生概率空腹血糖受損IFG人群，糖尿病的5年累積發(fā)病率急驟上升糖尿病5年累計(jì)發(fā)病率%Gabir MM, et al. Diabetes Care. 2000 Aug;23(8):1108-12.FPG (mmol/L)IFG正常n=2743 Pima印第安人 第六頁，共四十四頁。K

5、im HK, et al.Diabetes Care. 2022 Feb;36(2):328-35.數(shù)據(jù)來自韓國(guó)17個(gè)體檢中心的 408,022名體檢者，平均隨訪10年。結(jié)果校正了年齡、高血壓、高血脂、吸煙、胖等心腦血管疾病危險(xiǎn)因素?？崭寡鞘軗p與CVD、缺血性心臟病和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)FPG(mmol/L)CVD缺血性心臟病IHD 中風(fēng)FPG(mmol/L)風(fēng)險(xiǎn)比FPG(mmol/L)第七頁，共四十四頁?？崭寡鞘翘悄虿」芾磉^程中的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)及時(shí)起始、適時(shí)優(yōu)化根底胰島素治療是血糖持續(xù)改善的關(guān)鍵地特胰島素具有臨床平安性優(yōu)勢(shì)，是根底胰島素治療的安心之選內(nèi)容第八頁，共四十四頁。正常生理狀態(tài)下的根底

6、胰島素分泌Ciofetta M, et al. Diabetes Care. 1999 May;22(5):795-800.Joslin糖尿病學(xué).人民衛(wèi)生出版社, 2007年5月第一版 生理狀態(tài)下胰島素總量基礎(chǔ)胰島素：控制空腹及兩餐間的血糖，其分泌量占每天胰島素分泌總量的50%（1832 U）餐時(shí)胰島素：控制餐后血糖，每餐的分泌量占每天的胰島素分泌總量的10%20%4803201600胰島素（pmol/L） 基礎(chǔ)胰島素05.07.09.0 三餐血糖值（mmol/L） 空腹血糖餐時(shí)胰島素早餐中餐晚餐第九頁，共四十四頁。根底胰島素的生理作用肌肉 糖原分解 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白質(zhì)合成肝臟 糖異生 肝糖生

7、成 肝糖分解 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白質(zhì)合成 脂肪生成脂肪組織 脂質(zhì)合成 脂解作用 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白質(zhì)合成第十頁，共四十四頁。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì),?中國(guó)2型糖尿病防治指南?2022年版GarberAJ,etal.AACEcomprehensivediabetesmanagementalgorithm2022.EndocrPract.2022;19(2):327-336.新版指南推薦：根底胰島素聯(lián)合OAD治療作為胰島素起始方案之一2022糖尿病綜合管理路徑中國(guó)2型糖尿病防治指南2022版生活方式干預(yù)一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療如血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA1c7.0%）則進(jìn)入下一步治療

8、二甲雙胍-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑主要治療路徑次要治療路徑注：DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1第十一頁，共四十四頁。4T研究：根底胰島素聯(lián)合OAD治療是T2DM患者起始 胰島素治療的有效方案4T 研究在T2DM患者中比較了三種治療方案：根底OAD 餐時(shí)胰島素預(yù)混胰島素HbA1c 改善水平相似，但是根底OAD方案的耐受

9、性更好從長(zhǎng)期治療策略考慮，從根底OAD方案強(qiáng)化為根底-餐時(shí)方案更方便、有效Holman et al. N Engl J Med 2007;357:171630; 2022;361:173647第十二頁，共四十四頁。權(quán)威共識(shí)強(qiáng)調(diào)：胰島素作為最有效的降糖藥物，其療效與劑量密切相關(guān)歷年ADA和EASD共識(shí)聲明強(qiáng)調(diào)：胰島素是最有效的降糖藥物。胰島素當(dāng)使用到適宜的劑量時(shí)，可以將任何水平的HbA1c降到或接近治療目標(biāo)。與其他降糖藥物不同，為到達(dá)療效，胰島素的劑量沒有上限胰島素的劑量越大，劑量調(diào)整越積極，降低HbA1c越顯著Insulin is the most effective of diabetes

10、medications in lowering glycaemia. It can, when used in adequate doses, decrease any level of elevated A1C to, or close to, the therapeutic goal. Unlike the other blood glucoselowering medications, there is no maximum dose of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.(for insulin) The

11、 larger the doses and the more aggressive the titration, the lower the HbA1c.Inzucchi SE, et al, Diabetes Care2022 Jan;38(1):140-9. Inzucchi SE, et al, Diabetes Care 2022;35:1364-1379.Nathan DM, et al , Diabetologia. 2022;52:1730.Nathan DM, et al , Diabetologia. 2006;49:17111721.第十三頁，共四十四頁。TITRATETM

12、研究： 不斷優(yōu)化胰島素劑量是血糖持續(xù)改善的保證Blonde, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2022,11:623-631HbA1c (%)8.28.07.67.26.86.46.07.997.947.046.936.976.74FPG 4.4-6.1 mmol/LFPG 3.9-5.0 mmol/L-21220周5.06.07.08.09.010.004168122000.10.20.30.40.50.6FPG (mmol/L)劑量(U/Kg)5.96.20.510.57FPG 3.9-5.0 mmol/LFPG 4.4-6.1 mmol/

13、L周TITRATE為期20周的多中心隨機(jī)開放平行對(duì)照、治療達(dá)標(biāo)研究，入組244名口服藥血糖控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)進(jìn)入兩個(gè)FPG4.4-6.1mmol/l或3.9-5.0mmol/l血糖控制目標(biāo)組，評(píng)價(jià)地特胰島素的療效和平安性。第十四頁，共四十四頁。為實(shí)現(xiàn)空腹血糖控制目標(biāo)，應(yīng)積極調(diào)整根底胰島素劑量FPG控制目標(biāo)血糖控制目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化：60歲合并心血管疾病的患者：7.0 mmol/L根底胰島素劑量： 大局部2型糖尿病患者根底胰島素補(bǔ)充治療所需劑量：0.3-0.6 U/kg?中國(guó)糖尿病患者胰島素使用教育管理標(biāo)準(zhǔn)?Meneghini L. Therapy 2022;5(4):513-529以60K

14、g體重患者為例，所需劑量為18-36U/天第十五頁，共四十四頁?？崭寡鞘翘悄虿」芾磉^程中的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)及時(shí)起始、適時(shí)優(yōu)化根底胰島素治療是血糖持續(xù)改善的關(guān)鍵地特胰島素具有臨床平安性優(yōu)勢(shì)，是根底胰島素治療的安心之選內(nèi)容第十六頁，共四十四頁。低血糖風(fēng)險(xiǎn)小減少體重增加劑量調(diào)整方案簡(jiǎn)單易行適用人群廣泛地特胰島素的臨床平安性優(yōu)勢(shì)第十七頁，共四十四頁。與NPH相比，地特胰島素全部低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小* p0.05; * p0.001全部低血糖風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度(地特/NPH)*0.00.20.40.60.81.01.2*T2DMStandlVagueDe LeeuwPieberPieberHomeHomeRobe

15、rtsonKlendorfRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenPhilis-Tsimikas第十八頁，共四十四頁。與NPH相比，地特胰島素顯著降低夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)* p0.05; * p0.0001*0.00.20.40.60.81.01.2*StandlVagueDe LeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonKlendorfRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenPhilis-Tsimikas*T2DM夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度（地特/NPH）第十九頁，共四十四頁。TITRATETM

16、研究：地特胰島素治療，到達(dá)更嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)，卻沒有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)低血糖事件/患者-年NSNSFPG 4.4-6.1 mmol/L FPG 3.9-5.0 mmol/L Blonde L et al. Diab Obes Metab 2022;11:623第二十頁，共四十四頁。低血糖風(fēng)險(xiǎn)小減少體重增加劑量調(diào)整方案簡(jiǎn)單易行適用人群廣泛地特胰島素的臨床平安性優(yōu)勢(shì)第二十一頁，共四十四頁。地特胰島素是唯一具有體重優(yōu)勢(shì)的根底胰島素* 對(duì)體重的影響評(píng)價(jià)6個(gè)月-3年后體重增加4.8-7.8 kg；胰島素強(qiáng)化治療體重增加會(huì)更多；50%的體重增加會(huì)出現(xiàn)在應(yīng)用的最初3個(gè)月胰島素NPH假設(shè)聯(lián)合口服藥晚間單次注射體

17、重增加的會(huì)少一些甘精胰島素3.3 kg/年，短期使用時(shí)比NPH體重增加少，但1年后兩者體重增加相似地特胰島素短期應(yīng)用不增加體重，1年后體重增加較甘精胰島素少體重優(yōu)勢(shì)隨著BMI的增加而增加Joanna Mitri ,et al. Expert Opin. Drug Saf. 2022, 8(5): 573-584 *截止目前可收集到的上市產(chǎn)品相關(guān)臨床數(shù)據(jù)第二十二頁，共四十四頁。地特胰島素的體重優(yōu)勢(shì)隨BMI增加而增加* P0.001；ns=not significantBMI 分級(jí) (kg/m2)平均體重變化 (kg)Pan CY et al. Chin J Intern Med.2022,52(

18、1):11-15Philip Home, et al. 73rd ADA. Poster 963nsBMI 分級(jí) (kg/m2)平均體重變化 (kg)25.025.0-29.930.0-34.935.01.0-0.3-1.4-2.2SOLVE TMA1chieve第二十三頁，共四十四頁。地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合減少攝食增加大腦對(duì)胰島素的應(yīng)答對(duì)調(diào)節(jié)飽腹感激素的作用減少能量攝入相對(duì)于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成第二十四頁，共四十四頁。每周進(jìn)行一次7點(diǎn)SMBG監(jiān)測(cè)；報(bào)告所有FBG 水平通過聯(lián)系聯(lián)系電話 方式提供胰島素劑量調(diào)整建議調(diào)整劑量維持FBG

19、7 mmol/Lvan Golen et al. Diabetes Care 2022;36:40506PET每個(gè)治療期結(jié)束時(shí)進(jìn)行PET掃描MRI在PET掃描前7天進(jìn)行MRI掃描轉(zhuǎn)換隨機(jī)4周導(dǎo)入期篩查12 周第一個(gè)治療期當(dāng)前胰島素治療地特胰島素 + 門冬胰島素地特胰島素 + 門冬胰島素NPH + 門冬胰島素NPH + 門冬胰島素12 周第二個(gè)治療期研究結(jié)束PETMRIPETMRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn)男性T1DM患者年齡：1860 歲BMI 1835 kg/m2在T1DM患者中比較地特胰島素和NPH治療后食欲相關(guān)腦區(qū)的腦血流量和糖代謝狀況第二十五頁，共四十四頁。地特胰島素vs.NPH：腦血流量和葡萄

20、糖代謝的變化大腦區(qū)域NPH* 地特胰島素*P-valueLeft insula左側(cè)腦島0.40 0.070.44 0.090.04Right insula右側(cè)腦島0.39 0.080.43 0.080.05Left putamen左側(cè)殼核0.40 0.070.44 0.090.04Right putamen右側(cè)殼核0.40 0.060.45 0.090.02Right caudate右側(cè)尾狀核0.31 0.060.36 0.090.02Striatum紋狀體0.37 0.060.42 0.090.02Right thalamus右側(cè)丘腦0.38 0.060.43 0.080.04Left an

21、terior cingulate左前扣帶回0.36 0.070.39 0.090.03Right anterior cingulate右前扣帶回0.38 0.070.41 0.090.04Right posterior cingulate右后扣帶回0.39 0.060.43 0.080.02*Mean CBF SD (molcm-3min-1)；#Mean CMRglu SD (molcm-3min-1)在與食欲調(diào)節(jié)和飽腹感相關(guān)的大腦區(qū)域，地特胰島素治療組腦血流量顯著高于NPH治療組van Golen et al. Diabetes Care 2022;36:40506使用兩種胰島素的患者大腦

22、葡萄糖代謝率和轉(zhuǎn)運(yùn)速率沒有顯著差異整個(gè)灰質(zhì)：IDet 0.15 0.02 vs. NPH insulin 0.16 0.02, p=0.2#校正HbA1c、血糖和胰島素水平后，食欲相關(guān)區(qū)域的腦血流量差異仍然存在。第二十六頁，共四十四頁。地特胰島素vs.NPH：體重變化、治療滿意度和食欲治療滿意度調(diào)查地特胰島素治療組的滿意度顯著高于NPH治療組 (p=0.003)食欲PET掃描后，地特胰島素治療組患者的飽腹感顯著高于NPH治療組平均飽腹感評(píng)分 (范圍): 地特胰島素: 4.0 (3.05.0) vs. NPH: 3.0 (2.04.0), p=0.03van Golen et al. Diabe

23、tes Care 2022;36:40506n=28 T1DM12周平均體重變化 (kg)NPH諾和平地特胰島素治療組與NPH治療組相比，顯著降低患者體重P=0.02第二十七頁，共四十四頁。地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合減少攝食增加大腦對(duì)胰島素的應(yīng)答對(duì)調(diào)節(jié)飽腹感激素的作用減少能量攝入相對(duì)于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成第二十八頁，共四十四頁。在T1DM患者中比較地特胰島素和NPH治療患者的能量消耗Zachariah et al. Diabetes Care 2022;34(7):148791 地特胰島素+門冬胰島素治療16周NPH+門冬胰島素治療16

24、周隨機(jī)交叉23名T1DM患者, BMI 40kg/m2，HbA1c7.0-11%，根底-餐時(shí)胰島素治療 3個(gè)月地特胰島素+門冬胰島素治療16周NPH+門冬胰島素治療16周治療結(jié)束第二十九頁，共四十四頁。地特胰島素通過影響調(diào)節(jié)飽腹感的激素，減少能量攝入，進(jìn)而減少體重地特胰島素NPHP=0.0006-3-312450-2-13體重變化kgZachariah et al. Diabetes Care 2022;34(7):148791 總能量（kcal/天）能量攝入能量消耗地特胰島素NPH濃度（pg/ml）腦腸肽（p=0.002）胰多肽（p=0.001）第三十頁，共四十四頁。地特胰島素減少體重增加的

25、可能機(jī)制可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合減少攝食增加大腦對(duì)胰島素的應(yīng)答對(duì)調(diào)節(jié)飽腹感激素的作用減少能量攝入相對(duì)于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成第三十一頁，共四十四頁。Hordern et al. Diabetologia 2005;48:4206與NPH相比，地特胰島素的肝臟選擇性更高NPH(0.3 IU/kg)時(shí)間（分）地特胰島素(9 nmol/kg)外周作用 (Rd G)肝臟作用 (Ra G)治療間差異:p0.0128.7%71.3%36.7%63.3%3.52.51.50.50-0.53.52.51.50.5-0.5GIR mg/kg/minGIR mg/kg/min309015

26、0209270330389450510570630690750840第三十二頁，共四十四頁。低血糖風(fēng)險(xiǎn)小減少體重增加劑量調(diào)整方案簡(jiǎn)單易行適用人群廣泛地特胰島素的臨床平安性優(yōu)勢(shì)第三十三頁，共四十四頁。地特胰島素說明書Meneghini L., et al. Diabetes Obes Metab, 2007; 9:902913.Blonde L., et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 11: 623-631.以上劑量調(diào)整方案經(jīng)TITRATE 及PREDICTIVE 研究證實(shí)平安、方便。臨床使用中可根據(jù)患者的個(gè)體化血糖控制目標(biāo)，進(jìn)行個(gè)體化的胰島素劑量調(diào)整地特胰島素臨

27、床使用的劑量調(diào)整方案第三十四頁，共四十四頁。低血糖風(fēng)險(xiǎn)小減少體重增加劑量調(diào)整方案簡(jiǎn)單易行適用人群廣泛地特胰島素的臨床平安性優(yōu)勢(shì)第三十五頁，共四十四頁。地特胰島素 適用人群廣泛適用糖尿病類型1型糖尿病患者2型糖尿病患者適用特殊人群6歲及以上兒童和青少年患者妊娠患者老年患者地特胰島素說明書第三十六頁，共四十四頁。在T1DM兒童和青少年患者中比較地特胰島素與NPH：試驗(yàn)設(shè)計(jì)在 347名6-17歲的T1DM兒童和青少年患者中進(jìn)行的為期26周、2：1隨機(jī)地特胰島素：NPH、多國(guó)、開放、平行對(duì)照研究Robertson et al. Diabet Med 2007;24:2734140名青春期前兒童和207

28、名青春期少年6周滴定期20周維持期地特胰島素每日一次/兩次+餐時(shí)門冬胰島素NPH每日一次/兩次+餐時(shí)門冬胰島素第三十七頁，共四十四頁。地特胰島素NPHP值HbA1c(%)8.0(0.1)7.9(0.1)NSFPG(mmol/L)8.4(0.3)9.6(0.4)0.022FPG個(gè)體內(nèi)變異性 SD(CV%)3.3(40.4)4.3(46.0) 0.001BMI Z-score0.080.020.260.03 0.001低血糖相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（地特胰島素/NPH）95% CIP值總體低血糖0.89（0.69，1.14）NS日間低血糖0.92（0.71，1.18）NS夜間低血糖0.74（0.55，0.99）0

29、.041嚴(yán)重低血糖0.91（0.42，1.95）NSRobertson et al. Diabet Med 2007;24:2734在T1DM兒童和青少年患者中與NPH相比，地特胰島素顯著降低FPG、夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)以及BMI評(píng)分347名6-17歲的T1DM兒童和青少年患者第三十八頁，共四十四頁。在T1DM妊娠患者中，比較地特胰島素和NPH的RCT研究設(shè)計(jì)Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2022 Oct;35(10):2022-7. 超聲確認(rèn)單胎妊娠T1DM患者（HbA1c 8.0%）篩查和知情同意最佳血糖控制門冬胰島素+ 地特胰島素門冬胰島素+ NPH最多52周（12個(gè)月）