制藥工程(化學(xué)制藥方向的藥物合成實(shí)驗(yàn)總結(jié))

1、一、目的要求1熟悉溴化、Delepine反應(yīng)、乙?；?、羥甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基還原、水解、拆分、二氯乙?；确磻?yīng)的原理。掌握各步反應(yīng)的基本操作和終點(diǎn)的控制。熟悉氯霉素及其中間體的立體化學(xué)。了解播種結(jié)晶法拆分外消旋體的原理，熟悉操作過(guò)程。掌握利用旋光儀測(cè)定光學(xué)異構(gòu)體質(zhì)量的方法。二、實(shí)驗(yàn)原理氯霉素的化學(xué)名為1R,2-（-）-1-對(duì)硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇，（1R,2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol。氯霉素分子中有兩個(gè)手性碳原子,有四個(gè)旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：上面

2、四個(gè)異構(gòu)體中僅1R,2R（-）或D（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。氯霉素為白色或微黃色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦mp.149153C。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度a25-25.5（乙酸乙酯）；aD25+18.521.5（無(wú)水乙醇）。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）對(duì)硝基a-溴代苯乙酮的制備在裝有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管、滴液漏斗的250mL四頸瓶中，加入對(duì)硝基苯乙酮10g，氯苯75mL，于2528C攪拌使溶解。從滴液漏斗中滴加溴9.7g。首先滴加溴23滴，反應(yīng)液即呈棕紅色，10min內(nèi)褪成橙色表示反應(yīng)開(kāi)始；繼續(xù)滴加剩余的溴，約11.5h加完，繼續(xù)攪拌

3、1.5h，反應(yīng)溫度保持在2528C。反應(yīng)完畢，水泵減壓抽去溴化氫約30min，得對(duì)硝基a-溴代苯乙酮氯苯溶液，備用。注釋：制備氯霉素的二、實(shí)驗(yàn)原理除以對(duì)硝基苯乙酮為原料的二、實(shí)驗(yàn)原理（對(duì)酮法）外，還有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯絲氨酸法等。冷凝管口上端裝有氣體吸收裝置，吸收反應(yīng)中生成的溴化氫。所用儀器應(yīng)干燥，試劑均需無(wú)水。少量水分將使反應(yīng)誘導(dǎo)期延長(zhǎng)，較多水分甚至導(dǎo)致反應(yīng)不能進(jìn)行。若滴加溴后較長(zhǎng)時(shí)間不反應(yīng)，可適當(dāng)提高溫度，但不能超過(guò)50C，當(dāng)反應(yīng)開(kāi)始后要立即降低到規(guī)定溫度。滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反應(yīng)溫度過(guò)高，不僅使溴積聚易逸出，而且還導(dǎo)致二溴化合物的生成。溴化氫應(yīng)盡

4、可能除去，以免下步消耗六亞甲基四胺。思考題：溴化反應(yīng)開(kāi)始時(shí)有一段誘導(dǎo)期，使用溴化反應(yīng)機(jī)理說(shuō)明原因？操作上如何縮短誘導(dǎo)期？本溴化反應(yīng)不能遇鐵，鐵的存在對(duì)反應(yīng)有何影響？（二）對(duì)硝基a-溴化苯乙酮六亞甲基四胺鹽的制備在裝有攪拌器、溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，依次加入上步制備好的對(duì)硝基a-溴代苯乙酮和氯苯20mL，冷卻至15C以下，在攪拌下加入六亞甲基四胺（烏洛托品）粉末8.5g,溫度控制在28C以下，加畢，加熱至3536C,保溫反應(yīng)1h,測(cè)定終點(diǎn)。如反應(yīng)已到終點(diǎn)，繼續(xù)在3536C反應(yīng)20min,即得對(duì)硝基a-溴代苯乙酮六亞甲基四胺鹽（簡(jiǎn)稱成鹽物），然后冷至1618C，備用。注釋：此反應(yīng)需無(wú)水條件，所

5、用儀器及原料需經(jīng)干燥，若有水分帶入，易導(dǎo)致產(chǎn)物分解，生成膠狀物。反應(yīng)終點(diǎn)測(cè)定：取反應(yīng)液少許，過(guò)濾，取濾液1mL,加入等量4%六亞甲基四胺氯仿溶液，溫?zé)崞?，如不呈混濁，表示反?yīng)已經(jīng)完全。對(duì)硝基a-溴代苯乙酮六亞甲基四胺鹽在空氣中及干燥時(shí)極易分解，因此制成的復(fù)鹽應(yīng)立即進(jìn)行下步反應(yīng)，不宜超過(guò)12h。復(fù)鹽成品：mp.118120C（分解）。思考題：對(duì)硝基-a-溴代苯乙酮與六亞甲基四胺生成的復(fù)鹽性質(zhì)如何？成鹽反應(yīng)終點(diǎn)如何控制？根據(jù)是什么？（三）對(duì)硝基-a-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備在上步制備的成鹽物氯苯溶液中加入精制食鹽3g,濃鹽酸17.2mL,冷至612C，攪拌35min,使成鹽物呈顆粒狀，待氯苯溶液澄

6、清分層，分出氯苯。立即加入乙醇37.7mL,攪拌，加熱，0.5h后升溫到3235C，保溫反應(yīng)5h。冷至5C以下，過(guò)濾，濾餅轉(zhuǎn)移到燒杯中加水19mL,在3236C攪拌30min,再冷至-2C,過(guò)濾，用預(yù)冷到23C的6mL乙醇洗滌，抽干，得對(duì)硝基-a-氨基苯乙酮鹽酸鹽（簡(jiǎn)稱水解物），mp.250C（分解），備用。注釋：對(duì)硝基-a-溴代苯乙酮與六亞甲基四胺（烏洛托品）反應(yīng)生成季銨鹽，然后在酸性條件下水解成對(duì)硝基-a-氨基苯乙酮鹽酸鹽。該反應(yīng)稱Delepine反應(yīng)。加入精鹽在于減小對(duì)硝基-a-氨基苯乙酮鹽酸鹽的溶解度。成鹽物水解要保持足夠的酸度，所以與鹽酸的摩爾比應(yīng)在3以上。用量不僅導(dǎo)致生成醛等副反應(yīng)

7、（Sommolet反應(yīng)），而且對(duì)硝基-a-氨基苯乙酮游離堿本身亦不穩(wěn)定，可發(fā)生雙分子縮合，然后在空氣中氧化成紫紅色吡嗪化合物。此外，為保持水解液有足夠酸度，應(yīng)先加鹽酸后加乙醇，以免生成醛等副反應(yīng)。溫度過(guò)高也易發(fā)生副反應(yīng)，增加醛等副產(chǎn)物的生成。思考題：本實(shí)驗(yàn)中Delepine反應(yīng)水解時(shí)為什么一定要先加鹽酸后加乙醇，如果次序顛倒，結(jié)果會(huì)怎樣？對(duì)硝基-a-氨基苯乙酮鹽酸鹽是強(qiáng)酸弱堿生成的鹽，反應(yīng)需保持足夠的酸度，如果酸度不足對(duì)反應(yīng)有何影響？（四）對(duì)硝基-a-乙酰胺基苯乙酮的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的250mL四頸瓶中，放入上步制得的水解物及水20mL，攪拌均勻后冷至05C。在攪

8、拌下加入醋酐9mL。另取40%的醋酸鈉溶液29mL，用滴液漏斗在30min內(nèi)滴入反應(yīng)液中，滴加時(shí)反應(yīng)溫度不超過(guò)15C。滴畢，升溫到1415C，攪拌1h（反應(yīng)液始終保持在pH3.54.5），再補(bǔ)加醋酐1mL，攪拌10min,測(cè)定終點(diǎn)。如反應(yīng)已完全，立即過(guò)濾，濾餅用冰水?dāng)嚦珊隣?，過(guò)濾，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH7.27.5，抽濾，再用冰水洗至中性，抽干，得淡黃色結(jié)晶（簡(jiǎn)稱乙?；铮?mp.161163C。注釋：該反應(yīng)需在酸性條件下（pH3.54.5）進(jìn)行，因此必須先加醋酐，后加醋酸鈉溶液，次序不能顛倒。反應(yīng)終點(diǎn)測(cè)定：取反應(yīng)液少許，加入NaHCO3中和至堿性，于4045C溫?zé)?0min，不應(yīng)呈紅色

9、。若反應(yīng)未達(dá)終點(diǎn)，可補(bǔ)加適量的醋酐和醋酸鈉繼續(xù)?；Ｒ阴；镉龉庖鬃兗t色，應(yīng)避光保存。思考題：乙?；磻?yīng)為什么要先加醋酐后加醋酸鈉溶液，次序不能顛倒？乙?；磻?yīng)終點(diǎn)怎樣控制，根據(jù)是什么？（五）對(duì)硝基-a-乙酰胺基-0-羥基苯丙酮的制備在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，投入乙?；锛耙掖?5mL，甲醛4.3mL，攪拌均勻后用少量NaHCO3飽和溶液調(diào)pH7.27.5。攪拌下緩慢升溫，大約40min達(dá)到3235C，再繼續(xù)升溫至3637C，直到反應(yīng)完全。迅速冷卻至0C，過(guò)濾，用25mL冰水分次洗滌，抽濾，干燥得對(duì)硝基-a-乙酰胺基-0-羥基苯丙酮（簡(jiǎn)稱縮合物），mp.166167

10、C。注釋：1.本反應(yīng)堿性催化的pH值不宜太高，pH7.27.5較適宜。pH過(guò)低反應(yīng)不易進(jìn)行，pH大于7.8時(shí)有可能與兩分子甲醛形成雙縮合物。甲醛的用量對(duì)反應(yīng)也有一定影響，如甲醛過(guò)量太多，亦有利于雙縮合物的形成；用量過(guò)少，可導(dǎo)致一分子甲醛與兩分子乙?；锟s合。為了減少上述副反應(yīng)，甲醛用量控制在過(guò)量40%左右（摩爾比約為1：1.4）為宜。反應(yīng)溫度過(guò)高也有雙縮合物生成，甚至導(dǎo)致產(chǎn)物脫水形成烯烴。反應(yīng)終點(diǎn)測(cè)定：用玻棒蘸取少許反應(yīng)液于載玻片上，加水1滴稀釋后置顯微鏡下觀察，如僅有羥甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的針晶，即為反應(yīng)終點(diǎn)（約需3h）。思考題：影響羥甲基化反應(yīng)的因素有那些？如何控制？羥甲基化反

11、應(yīng)為何選用NaHC03作為堿催化劑？能否用NaOH,為什么？羥甲基化反應(yīng)終點(diǎn)如何控制？（六）異丙醇鋁的制備在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的三頸瓶中依次投入剪碎的鋁片2.7g,無(wú)水異丙醇63mL和無(wú)水三氯化鋁0.3g。在油浴上回流加熱至鋁片全部溶解，冷卻到室溫,備用。注釋：所用儀器、試劑均應(yīng)干燥無(wú)水?；亓鏖_(kāi)始要密切注意反應(yīng)情況,如反應(yīng)太劇烈,需撤去油浴,必要時(shí)采取適當(dāng)降溫措施。如果無(wú)水異丙醇、無(wú)水三氯化鋁質(zhì)量好,鋁片剪得較細(xì),反應(yīng)很快進(jìn)行,約需1-2h,即可完成。（七）DL-蘇阿糖型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備在上步制備異丙醇鋁的三頸瓶中加入無(wú)水三氯化鋁1.35g，加熱到4

12、446C,攪拌30min。降溫到30C,加入縮合物10g。然后緩慢加熱，約30min內(nèi)升溫到5860C,繼續(xù)反應(yīng)4h。冷卻到10C以下，滴加濃鹽酸70mL。滴畢，加熱到7075C,水解2h（最后0.5h加入活性炭脫色），趁熱過(guò)濾，濾液冷至5C以下，放置1h。過(guò)濾析出的固體，用少量20%鹽酸（預(yù)冷至5C以下）8mL洗滌。然后將固體溶于12mL水中，加熱到45C,滴加15%NaOH溶液到pH6.57.6。過(guò)濾，濾液再用15%NaOH調(diào)節(jié)到pH8.49.3,冷卻至5C以下，放置1h。抽濾，用少量冰水洗滌，干燥，得DL-蘇阿糖型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（DL-氨基物），mp.1431

13、45C。注釋：滴加濃鹽酸時(shí)溫度迅速上升，注意控制溫度不超過(guò)50C。滴加濃鹽酸促使乙?；锼猓撘阴；蒁L-氨基物鹽酸鹽，反應(yīng)液中鹽酸濃度大致在20%以上，此時(shí)AL（OH）3形成了可溶性的AICI3-HCI復(fù)合物，而DL-氨基物鹽酸鹽在50C以下溶解度小，過(guò)濾除去鋁鹽。用20%鹽酸洗滌的目的是除去附著在沉淀上的鋁鹽。用15%NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液到pH6.57.6，可以使殘留的鋁鹽轉(zhuǎn)變成AL（OH）3絮狀沉淀過(guò)濾除去。還原后所得產(chǎn)物除DL-蘇阿糖型異構(gòu)體外，尚有少量DL-赤蘚糖型異構(gòu)體存在。由于后者的堿性較前者強(qiáng)，且含量少，在pH8.49.3時(shí)，DL-蘇阿糖型異構(gòu)體游離析出，而DL-赤蘚

14、糖型異構(gòu)體仍留在母液中而分離。思考題：制備異丙醇鋁的關(guān)鍵有哪些？2.Meerwein-Ponndorf-Verley還原反應(yīng)中加入少量AlCl3有何用？試解釋異丙醇鋁一異丙醇還原DL-對(duì)硝基-a-乙酰胺基-0-羥基苯丙酮主要生成DL-蘇阿糖型氨基物的理由。還原產(chǎn)物1-對(duì)硝基苯基-2-乙酰氨基-1，3-丙二醇水解脫乙?；?，為什么用HCI而不用NaOH水解？水解后產(chǎn)物為什么用20%鹽酸洗滌？“氨基醇”鹽酸鹽堿化時(shí)為什么要二次堿化？（八）D-（-）-1-對(duì)硝基苯基-a-氨基-1,3-丙二醇的制備拆分在裝有攪拌器、溫度計(jì)的250mL三頸瓶中投入DL-氨基物5.3g，L-氨基物2.1g，DL-氨基物鹽酸

15、鹽16.5g和蒸餾水78mL。攪拌，水浴加熱，保持溫度在6163C反應(yīng)約20min,使固體全部溶解。然后緩慢自然冷卻至45C,開(kāi)始析出結(jié)晶。再在70min內(nèi)緩慢冷卻至2930C,迅速抽濾，用熱蒸餾水3mL（70C）洗滌，抽干，干燥，得微黃色結(jié)晶（粗L-氨基物），mp.157159C。濾液中再加入DL-氨基物4.2g,按上法重復(fù)操作，得粗D-氨基物。精制在100mL燒杯中加入D-或L-氨基物4.5g,1mol/L稀鹽酸25mL。加熱到3035C使溶解，加活性炭脫色，趁熱過(guò)濾。濾液用15%NaOH溶液調(diào)至pH9.3,析出結(jié)晶。再在3035C保溫10min,抽濾，用蒸餾水洗至中性，抽干，干燥,得白色

16、結(jié)晶，mp.160162C。旋光測(cè)定取本品2.4g,精密稱定，置100mL容器中加1mol/L鹽酸（不需標(biāo)定）至刻度，按照旋光度測(cè)定法測(cè)定（中國(guó)藥典1995版二部附錄38頁(yè)），應(yīng)為（+）/（-）1.36（+）/（-）1.40。根據(jù)旋光度計(jì)算：含量%=（100巾）/（2x2.4x29.5）x100%其中：a=旋光度29.5=換算系數(shù)2=管長(zhǎng)為2dm2.4=樣品的百分濃度注釋：DL-氨基物鹽酸鹽的制備：在250mL燒杯中放置DL-氨基物30g,攪拌下加入20%鹽酸39mL（濃鹽酸22mL,水17mL）。加畢，置水浴中加熱至完全溶解，放置，自然冷卻，當(dāng)有固體析出時(shí)不斷緩慢攪拌，以免結(jié)塊。最后冷至5C

17、,放置1h,過(guò)濾，濾餅用95%乙醇洗滌，干燥，即得DL-氨基物鹽酸鹽。固體必須全溶，否則結(jié)晶提前析出。嚴(yán)格控制降溫速度，仔細(xì)觀察初析點(diǎn)和全析點(diǎn)，正常情況下初析點(diǎn)為4547C。（九）氯霉素的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加入D-氨基物4.5g,甲醇10mL和二氯乙酸甲酯3mL。在6065C攪拌反應(yīng)1h,隨后加入活性炭0.2g,保溫脫色3min,趁熱過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加蒸餾水（每分鐘約1mL的速度滴加）至有少量結(jié)晶析出時(shí)停止加水，稍停片刻，繼續(xù)加入剩余蒸餾水（共33mL）。冷至室溫，放置30min,抽濾，濾餅用4mL蒸餾水洗滌，抽干，105C干燥，即得氯霉素，mp.149

18、.5153C。注釋：反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行，有水存在時(shí)，二氯乙酸甲酯水解成二氯乙酸，與氨基物成鹽，影響反應(yīng)的進(jìn)行。二氯乙?；枚纫宜峒柞プ鳛轷；瘎┩?，二氯乙酸酐、二氯乙酸胺、二氯乙酰氯均可作?；瘎?，但用二氯乙酸甲酯成本低，?；章矢?。二氯乙酸甲酯的質(zhì)量直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，如有一氯或三氯乙酸甲酯存在，同樣能與氨基物發(fā)生?；磻?yīng)，形成的副產(chǎn)物帶入產(chǎn)品，致使熔點(diǎn)偏低。二氯乙酸甲酯的用量略多于理論量，以彌補(bǔ)因少量水分水解的損失，保證反應(yīng)完全。思考題：二氯乙?；磻?yīng)除用二氯乙酸甲酯外，還可用哪些試劑，生產(chǎn)上為何采用二氯乙酸甲酯？二氯乙酸甲酯的質(zhì)量和用量對(duì)產(chǎn)物有何影響？試對(duì)我國(guó)生產(chǎn)氯霉素的合成路線和其