經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療

1、關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療第一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗感染藥物發(fā)展簡史1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素 Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素，用于動物試驗(yàn)。 青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了 許多人的生命1950s 大量抗生素用于臨床。A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country

2、 to aid the health of the soldiers at war.第二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusid

3、ic acidMupirocinNalidixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins & cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides & ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsN

4、eomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol第三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月“Close the book on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart, 1969Harvard Medical School Mary Wilson, 199

5、8第四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素時(shí)代感染仍是人類健康的重要威脅IIIIIIII第六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病 emerging and re-emerging infectious diseases新病原體不斷出現(xiàn)-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅病（瘋牛?。┠c桿菌O157、霍亂O139 環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis老病卷土重來-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱免疫缺陷人群不斷增加-機(jī)會性真菌和呼吸道

6、病毒性肺炎細(xì)菌耐藥愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金屬酶. MDR結(jié)核菌 美國因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過40億美元!第七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床關(guān)注的耐藥問題Resistances of Clinical Concerns革蘭陽性細(xì)菌金匍菌 MRSA, VISA, VRSAVRE (地理上差別)肺炎鏈球菌 青霉素和喹諾酮耐藥 革蘭陰性細(xì)菌腸桿菌科ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類碳青霉烯類非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動桿菌)喹諾酮, 頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類,碳青霉烯類第八張，PP

7、T共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 Resistant bacteriaMutationsXXAntibiotic resistance: genetic events Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer 第九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for Antimicrobial-Resistant Strains抗生素選擇壓力耐藥菌的播散

8、第十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線合理使用抗感染藥物 加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播 細(xì)菌耐藥的臨床對策 -Measures to Resistance減少抗生素選擇性壓力第十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗感染藥物的臨床應(yīng)用治療性應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)治療 ：因無法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應(yīng)用目標(biāo)治療： 確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素預(yù)防性應(yīng)

9、用：第十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Fighting infection in the first hoursRapid testsWhen available. Gram stain! Start adequate antibiotic coverage(within 1 hour?)Tillou A et al. Am Surg 2004;70:841-4Drain purulent collectionSamplingIncluding invasive procedureswhen needed (BAL)經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查開始經(jīng)驗(yàn)性抗感

10、染治療目標(biāo)治療第十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Factors Selected by Multivariate Analysis Independently Related to MortalityVariableRelative O.R.p ValueUnderlying disease (UF + RF)3.09.0007Shock2.850.016Bacteremia2.630.019Ineffective Initial Therapy4.71.0001Leroy O Intensive Care Med 1995; 21:24-31第十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2

11、022年6月Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial TreatmentAdequate antimicrobial treatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequate antimicrobial treatmentOngoing bacterial proliferation and inflammationselection of drug-resistant microorganismsEwig et al, Thorax 2002; 57:366第十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2

12、022年6月Effect of Early Administration of Antibiotics on OutcomesHouck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44VariableAll patientsAntibiotics within 4 hoursAntibiotics after 4 hoursAdjusted Odds Ratiop Value30-day mortality12.011.605In-hospital mortality7.05.03% of patients with

13、LOS5 d43.30.00330-day readm rate13.45.34Early Administration of Abx significantly decrease mortality and LOSStart empirical antibiotic therapy as soon as possible第十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性咳嗽和黃痰-原因哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應(yīng)性胃酸返流吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎支氣管擴(kuò)張癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎肺泡蛋白沉積癥急性發(fā)熱 WBC不高/淋巴增高（無感染灶）病毒！ W

14、BC增高/中性粒增高/核左移 可能細(xì)菌！ 部位/病原體？ 原發(fā)性菌血癥？慢性發(fā)熱 IE、布病、慢性感染灶？結(jié)核?。?非感染性發(fā)熱 藥物熱、風(fēng)濕病、惡性腫瘤正確診斷是正確治療的前提發(fā)熱的診斷與鑒別診斷第十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Cryptogenic Organizing Pneumonia第十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Infectious Diseases Expert ResourcesInfectious Diseases SpecialistsOptimal Patient CareInfection Control ProfessionalsHea

15、lthcare EpidemiologistsClinicalPharmacistsClinical PharmacologistsSurgical InfectionExpertsClinicalMicrobiologists第十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費(fèi)用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)

16、考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理選擇藥物-considerati

17、ons in choosing antibiotic for empiric therapy 第二十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物 choosing Abx before culture result感染部位和可能病原體的關(guān)系 association of pathogen with site of infectionGram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen?某些病原體易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause so

18、me site of infection 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 不同感染部位的常見感染性病原體Possible pathogens on site of infection第二十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影響 不同感染部位的常見感染性病原體Possible pathogens on site of infection第二十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)注特殊病原體肺孢子菌肺炎 -免疫缺陷 -相對特

19、異臨床 -積極病原學(xué)檢查重癥軍團(tuán)菌肺炎發(fā)熱、少痰多肺葉、多肺段受累肺外表現(xiàn)第二十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌譜(coverage)通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissue penetration) 抗菌藥物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 細(xì)胞內(nèi)病原體(intra vs extracellullar path

20、ogen) 體內(nèi)特殊生理屏障(physiologic barriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance, specifically local resistance) 參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safety profile) -藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness) 失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abx requirements）第二十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月血腦屏障：多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障炎

21、癥時(shí)血腦屏障通透性可增加體內(nèi)特殊生理屏障胎盤屏障：幾乎所有抗菌藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)在妊娠期應(yīng)避免使用對胎兒發(fā)育有影響的抗菌藥物 氯霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、氟喹諾酮類、利福平等第二十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 抗菌藥物在腦脊液中分布 氯霉素青霉素萬古霉素鏈霉素兩性霉素B磺胺藥氨芐西林阿米卡星慶大霉素林可霉素吡嗪酰胺羧芐西林奈替米星妥布霉素多粘菌素B異煙肼哌拉西林頭孢孟多紅霉素克林霉素利福平頭孢噻肟頭孢哌酮苯唑西林乙胺丁醇頭孢他啶甲硝唑頭孢呋新美洛西林環(huán)丙沙星拉氧頭孢磷霉素阿昔洛韋亞胺培能阿糖腺苷腦膜炎癥或無炎癥時(shí)csf濃度均可達(dá)到抑菌水平（MIC)僅在腦

22、膜炎癥時(shí)csf濃度均可達(dá)到抑菌水平（MIC）腦膜炎癥時(shí)csf可達(dá)一定濃度腦膜炎癥時(shí)csf濃度仍呈微量者（60 years2.65Diabetes2.57Colodner et al EJCMID 2004 23, 163.第三十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Prevalence of rectal carriage of Extended-Spectrum -lactamase -producing Escherichia Coli among elderly people in a community setting in Shenyang 橫斷面研究/整群抽樣-276名社區(qū)老人

23、、直腸拭子/大腸桿菌ESBL檢測、分子分型和PEGF結(jié)果:直腸拭子ESBL+大腸桿菌攜帶率7.0%（19/270）. 19株ESBL+菌株ESBL基因型均為CTX-M 型 12株為CTX-M-14 型（63.2%), 3株 CTX-M-22型, 1株 CTX-M-24型， 2株 CTX-M-57-like型，1株同時(shí)產(chǎn)CTX-M-24和CTX-M-57-like型. 序列分析表明CTX-M-57-like基因序列中第865位點(diǎn)發(fā)生GA替換,導(dǎo)致 氨基酸序列中第289位點(diǎn)發(fā)生DN替換,該基因序列不同于 GenBank數(shù) 據(jù)庫已發(fā)表序列，提示新型ESBLs基因型(GenBank 序列號 EF426

24、798) Tian SF, Chen BY.Prevalence of rectal carriage of Extended-Spectrum -lactamase -producing Escherichia Coli among elderly people in a community setting in Shenyang, China. Canadian Journal of microbiology 2008;54:15第三十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月19株產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌的PFGE圖譜左起依次為：Marker，菌株編號T2-S28.產(chǎn)ESBLs菌株P(guān)F

25、GE圖譜呈多樣性，提示社區(qū)產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌為多克隆起源 第三十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Univariate analysis of risk factors for carriage of ESBL-producing Escherichia coli in the community (n=270)Potential Risk factors No(%) ESBLs Total No Odds ratio(95% CI) P value Age (years) 74 16(7.4) 216 75 3(5.6) 54 0.74(0.21-2.62) 0.77 Gen

26、der Female 12(7.8) 153 Male 7(6.0) 117 0.81 (0.31-2.13) 0.81 Diabetes No 11(6.3) 174 Yes 8(8.3) 96 1.35(0.52-3.47) 0.62 Hospitalization in past one year No 18(6.8) 264 Yes 1(16.7) 6 2.73(0.30-24.66) 0.34 Surgery in past one year No 19(7.1) 268 Yes 0(0) 2 0.0 0.8 Use of antibiotic in past three month

27、s No 12(5.3) 227 Yes 7(16.3) 43 3.48(1.29-9.44) .018第三十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素Prospective study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals30.8% 為醫(yī)院獲得, ICU中43.5%產(chǎn)ESBLsESBLs危險(xiǎn)因素 先期使用氧亞氨基-內(nèi)酰胺類抗菌藥物 過去14天內(nèi)使用2 d (OR= 3.9). 其它危險(xiǎn)因素 TPN, 腎功衰竭,燒傷非ESBL危險(xiǎn):碳青霉烯、頭孢吡肟

28、、喹諾酮、氨基糖苷類 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.第三十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月VAP耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素135 次VAP ICU變量 OR PMV7 days 6.0 .009先期ABs 13.5 7 days / prior ABsTrouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531第三十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Trouillet JL et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1047-1054.銅綠

29、VAP: 34株派拉西林耐藥; 101株派拉西林敏感發(fā)生VAP15天內(nèi)使用抗菌藥（亞胺培南, 3代頭孢和喹諾酮)增加銅綠對同種藥物的耐藥性aP=.0009 bP=.003 cP=.001 dP=.05Resistance of P aeruginosa Strains To Imipenem, Ceftazidime, or Ciprofloxacin, According to Previous Therapy With Imipenem, a 3rd-generation Cephalosporin, or a FluoroquinoloneNo. (%) of patients, by

30、previous drug therapy receivedImipenemThird-generation cephalosporinFluoroquinoloneStrain resistanceNo(n=114)Yes(n=21)No(n=73)Yes(n=62)No(n=100)Yes(n=35)To imipenem19 (16.7)11 (52.4)a12 (16.4)18 (29.0)18 (18)12 (34.3)dTo ceftazidime17 (14.9)7 (33.3)6 (8.2)18 (29.0)b14 (14)10 (28.6)To ciprofloxacin35

31、 (30.7)11 (52.4)25 (34.2)21 (33.9)26 (26)20 (57.1)c關(guān)注耐藥病原體-近期應(yīng)用抗菌藥物與銅綠耐藥第三十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月S. aureusPenicillin1944Penicillin-resistantS. aureus金黃色葡萄球菌耐藥的發(fā)生發(fā)展過程Methicillin1962Methicillin-resistantS. aureus (MRSA)Vancomycin-resistantenterococci (VRE)Vancomycin1990s1997VancomycinintermediateS. au

32、reus(VISA)2002Vancomycin-resistantS. aureusCDC, MMWR 2002;51(26):565-5671960第三十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Macrolide resistant S. pneumoniae in Asian Countries: ANSORP 1998-2001- 555 isolates- macrolide susceptibility- 216 S (38.9%)- 10 I (1.8%)- 329 R (59.3%)Vietnam88.3% RHong Kong 76.5% RTaiwan87.2% RCh

33、ina75.6% RKorea85.1% R- ermB more common (50%) China, Taiwan, Sri Lanka, Korea.- mefA more common Hong Kong, Singapore, Thailand, Malaysia.- most countries MIC90 12 mg/L.Song et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53(3):457-463.第三十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月紅霉素耐藥肺炎鏈球菌表型和基因型趙鐵梅，劉又寧.中華內(nèi)科雜志.2004

34、;43(5):329-332/AAC,2004;48（10）:4040-4041耐藥表型基因型N=148第三十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌譜(coverage)通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissue penetration) 抗菌藥物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 細(xì)胞內(nèi)病原體(intra vs extr

35、acellullar pathogen) 體內(nèi)特殊生理屏障(physiologic barriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance, specifically local resistance) 參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safety profile) -藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness) 失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abx requirements）評估責(zé)任病原體評估病原體耐藥性第四十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Avoiding the adv

36、erse outcomes of resistanceindividual patient perspective應(yīng)用耐藥可能性低的藥物到位！ 治療決定個(gè)體化耐藥的可能性？病人的致病微生物？ 病人來源? 選擇壓力用當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)測資料不越位！耐藥交叉耐藥資料第四十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue pene

37、tration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(optimizing PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療

38、程 合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy第四十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Pharmacology of Antimicrobial TherapyDosingregimenConcentrationsin serumConcentrationsin tissues and body fluidsConcentrationsat site of infectionPharmacologic and toxicologic effectAntimicrobialeffec

39、tAbsorptionDistributionEliminationPharmacokinetics (PK)Pharmacodynamics (PD)MIC、 MBC第四十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Different pattern of time-killing of 3 Abx VS PseudomonasKilling and rate of killing depends on concentrationRate of killing increases no more as concentration increases, killing depends on e

40、xposure time第四十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月PK/PD Predictors of Efficacy-a combination of PK and PD第四十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月TimeMIC90Log Concentration24h-AUCT MICCmax, Cmax/MIC24h-AUC/MIC (AUIC)DoseDoseCmaxTMICParameters of interestPK/PD Predictors of Efficacy第四十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有

41、關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑多數(shù)-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶 鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要參數(shù) TMIC和AUCMIC主要參數(shù) TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 濃度依賴性第四十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Required %TMIC for cidal: 40% for carbapen

42、ems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins -lactam:optimal TMIC?第四十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50Maximizing TMIC

43、提高劑量安全性前體增加給藥頻率延長輸注時(shí)間 -內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時(shí)間-Lactam: Optimizing Exposure第四十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)第五十張，PPT

44、共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion MeropenemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacothe

45、rapy. 2004;24:1641-1645第五十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Moore et al. J Infect Dis 1987;155:9399Aminoglycoside:optimal Cmax:MIC -Relationship Between Cmax:MIC and Clinical ResponseClinical response (%)Cmax :MIC02040608010024681012556570838992第五十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月What is the Optimal AUIC for Fluoroquinolo

46、nes?30125For G+For G-第五十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Fluoroquinolone Therapy for Nosocomial Pneumonia Correlation Between Drug Exposure (AUC/MIC) & OutcomePatients cured (%)020406080100062.562.5125125250250500500AUC:MICClinicalMicrobiologicalAUC:MI

47、C125 lead to appropriate clinical and microbiological outcome第五十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Gram-Negative Bacterial Eradication and Fluoroquinolone AUICDays 0 2 4 6 8 10 12 140100755025AUIC 125-250AUIC 250AUIC 125% Patients remaining culture positiveForrest et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:1073

48、-1081Higher AUC:MIClead to letter bacterial eradication第五十五張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Probability of Developing ResistanceThomas KL et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:521527AUC024h:MIC 100AUC024h:MIC 100 Free AUIC 30-40Resistance preventionCmax MPCHigher AUIC第五十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Baquero & Neg

49、ri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria第五十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇哪種抗菌藥物(which

50、antibiotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(optimizing PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/childre

51、n/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy第五十九張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染常見肺炎、尿感、膽道感染、敗血癥常見菌:G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌老人抗菌藥藥理腎功減退，半減期長，血

52、濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退劑量宜低、分次給藥注意全身狀態(tài)心功能、水鹽平衡第六十張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢與血漿蛋白結(jié)合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒孕婦抗

53、菌藥藥理藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用第六十一張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類FDA分類 抗微生物藥A. 在孕婦中研究證實(shí)無危險(xiǎn)性B. 動物中研究無危險(xiǎn)性，但人類 研究資料不充分，或?qū)游镉?毒性，但人類研究無危險(xiǎn)性青霉素類頭孢菌素類青霉抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比奈

54、芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 動物研究顯示毒性，人體研究 資料不充分，但用藥時(shí)可能患 者的受益大于危險(xiǎn)性亞胺培南氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥氟喹諾酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D. 已證實(shí)對人類有危險(xiǎn)性，但仍 可能受益多氨基糖苷類 四環(huán)素類X. 對人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益 奎寧 乙酰異煙胺 利巴韋林第六十二張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺、甲

55、氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類第六十三張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全肝功嚴(yán)重不全：將肝排泄抗生素減量50 換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎 功 不 全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，間隔不變 CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，雙倍間隔 換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián) 合 不 全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度注意:老年人血肌酐正常不代表腎功能正常！第六十四張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用藥物對肝臟的作用肝病時(shí)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類自肝

56、膽系統(tǒng)清除減少；按原量慎用減量應(yīng)用，酯化物具肝毒性避免應(yīng)用其酯化物林可類半減期延長，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高減量慎用氯霉素在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結(jié)合致 避免使用，尤應(yīng)高膽紅血癥避免與異煙肼同用異煙肼乙酰肼清除減少，具肝毒性避免使用或慎用兩性B肝毒性、黃疸禁用四，土嚴(yán)重肝脂肪變性避免使用磺胺肝內(nèi)代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合， 避免使用引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑肝內(nèi)代謝滅活，肝病時(shí)滅活減少避免使用，或監(jiān)測血藥濃度慎用哌拉、阿洛腎、肝清除，肝病時(shí)清除減少嚴(yán)重肝病時(shí)間減量慎用噻肟、噻吩腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少嚴(yán)重肝病時(shí)間減量使用第六十五張，PPT共八十

57、三頁，創(chuàng)作于2022年6月肝功能減退時(shí)適用的抗菌藥-內(nèi)酰胺類多粘菌類氨基糖苷類磷霉素萬古霉素類 莫西沙星（child A/B）第六十六張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量 莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、S

58、MZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類*、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用*除多西環(huán)素外第六十七張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration

59、) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(optimizing PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 合理的經(jīng)驗(yàn)

60、性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy第六十八張，PPT共八十三頁，創(chuàng)作于2022年6月選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)考慮的其它因素 Other considerations in choosing Abx 殺菌 vs 抑菌(Cidal vs static) 嚴(yán)重/復(fù)雜感染選殺菌劑 cidal for serious and compicated infections單藥 vs 聯(lián)合(monotherapy vs combination)：靜脈 vs 口服(IV vs oral)療程(duration)第六十九