耐藥結(jié)核病的診斷及治療探索

1、耐藥結(jié)核病的診斷及治療探索結(jié)核病是人類傳染病中的主要疾病之一。一些結(jié)核病患者盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)化療方案,卻仍然持續(xù)排菌超過1 年 ,被稱之為“慢性排菌者”或“難治性結(jié)核患者” 。造成這種現(xiàn)象的主要原因是耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)。耐藥結(jié)核菌感染是全球日趨嚴(yán)重的新問題，在過去1015年間，由于H I V的傳播及其它一些社會(huì)因素的 影響，已對(duì)人類造成新的威脅。H I V感染者若并發(fā)耐藥結(jié)核菌感染，其死亡率可高達(dá)72%89%。1 耐藥相關(guān)定義判斷結(jié)核病患者是否耐藥,需要通過實(shí)驗(yàn)室藥物敏感試驗(yàn)證實(shí)。耐藥結(jié)核病是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌被體外試驗(yàn)證實(shí)對(duì)1 種或多種抗結(jié)核藥物耐藥的現(xiàn)象。耐藥結(jié)核病一般分為 4 類

2、。1.1單耐藥( monoresistance) 結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外證實(shí)對(duì)種抗結(jié)核藥物耐藥。1.2多耐藥( polyresistance)結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外證實(shí)對(duì)種以上的抗結(jié)核藥物耐藥,但不包括同時(shí)耐異煙肼(H ) 、利福平( R) 。耐多藥 ( multidrug resistance , MDR) 結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥。廣泛耐藥 ( extensively drug resistance , XDR)結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外被證實(shí)除至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥外,還對(duì)任何氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥,以及 3

3、種二線抗結(jié)核注射藥物卷曲霉素(CPM)、卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am)中的至少1種耐藥。耐藥結(jié)核病的診斷耐藥結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)某種或某幾種抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性即為耐藥性結(jié)核病。耐多藥結(jié)核病指至少對(duì)抗結(jié)核藥物中異煙肼和利福平產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。肺結(jié)核患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療 4 個(gè)月 ,痰菌未轉(zhuǎn)陰甚至加重 ,應(yīng)高度懷疑耐藥結(jié)核菌感染。 但確診需要依靠痰培養(yǎng)及藥敏測(cè)定。 分子技術(shù)可采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性方法測(cè)定DN A插入片段I S 6110,1 S 6110是結(jié)核分支桿菌特異的 核酸插入片段，用此方法在藥物敏感株中不能檢出I S 6110,而耐藥株在感染早期 或“克隆”階段就可測(cè)出。分子技術(shù)較

4、之傳統(tǒng)方法更快捷、更敏感。但在推廣應(yīng)用上存在許多困難。耐藥結(jié)核病化療方案制定原則和藥物選擇化療方案的設(shè)計(jì)原則方案中至少選擇 4 種以上有效的藥物組成方案。 治療耐多藥結(jié)核病藥物品種應(yīng)可達(dá)到 5 種或以上。 應(yīng)以二線注射劑和氟喹諾酮類藥物各 1 種為核心配以23種口服二線藥和尚敏感的一線藥組成方案。未獲藥敏試驗(yàn)結(jié)果前應(yīng)根據(jù)患者的既往用藥史,選擇未曾應(yīng)用的或估計(jì)敏感藥組成方案,待獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后再以藥敏結(jié)果為依據(jù)調(diào)整方案。方案中需包括1 種敏感的注射劑 ,耐藥結(jié)核病至少連續(xù)應(yīng)用 3 個(gè)月耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病分別至少連續(xù)應(yīng)用 6 和 12 個(gè)月。在14組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的耐藥結(jié)核病

5、化療方案時(shí)可考慮 選擇第 5 組藥物,組成有效方案。耐單藥和多耐藥結(jié)核病治療總療程 918個(gè)月(注射期3個(gè)月，繼續(xù)期 615個(gè)月)，耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病需 24個(gè)月或以上(注射期612 個(gè)月，繼續(xù)期1824個(gè)月)。耐藥結(jié)核病治療方案分2 個(gè)階段,第 1 階段為注射期 ,第 2 階段為非注射期。方案中藥物書寫以藥物字母縮寫表示,備選藥物放在括號(hào)內(nèi),藥物書寫順序按藥效降序排列。 字母前數(shù)字代表用藥的月數(shù),字母下方數(shù)字代表每周用藥次數(shù)。字母下方無數(shù)字即表示每日 用藥。全程采用每日用藥法,為減少二線口服藥的胃腸道反應(yīng),提高患者的可接受性 ,可采用 1 d 量分次服用法;長(zhǎng)時(shí)間使用注射劑或在藥物

6、毒性增加的情況下 ,可考慮采用每周 3 次的間歇療法。實(shí)施全程督導(dǎo)下化學(xué)治療管理(DOTS) 。藥物的選擇在口服二線藥物中以選擇對(duì)氨基水楊酸(P)為佳，若考慮費(fèi)用則選擇內(nèi)硫異煙胺(Pto),在可提供環(huán)絲氨酸(Cs)后，亦應(yīng)選擇環(huán)絲氨酸。需要采用二種藥物 聯(lián)合使用時(shí)選擇環(huán)絲氨酸+ 丙硫異煙胺,環(huán)絲氨酸+ 對(duì)氨基水楊酸;需要采用3 種藥物時(shí)選擇環(huán)絲氨酸+對(duì)氨基水楊酸+ 丙硫異煙胺。同一類藥物不能在同一方案中聯(lián)合使用,例如利福平與利福噴汀、氧氟沙星與左氧氟沙星。對(duì)利福平耐藥的耐單藥結(jié)核病,耐多藥結(jié)核病 ,廣泛耐藥結(jié)核病,原則上不選擇利福類藥物。在選擇氟喹諾酮類藥物時(shí)原則上首選左氧氟沙星 (Lfx)

7、, 也 可選擇氧氟沙星 (Ofx ), 廣泛耐藥結(jié)核病可選用莫西沙星。由于莫西沙星與左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐藥性，而且其最低抑菌濃度比后者低24倍 ,因此、當(dāng)氧氟沙星或左氧氟沙星耐藥時(shí)可考慮用莫西沙星替代,但對(duì)后者耐藥時(shí)則不能再使用前者。具有雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物 諸如卡那霉素 ( Km) 和阿米卡星(Am) 、 乙硫異煙胺和丙硫異煙胺以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮,當(dāng)其中任一藥物耐藥時(shí) ,不能再選用同組中的另一藥物。選擇的藥物需足量使用 , 胃腸道反應(yīng)較大的藥物可從低劑量開始采用遞增的方法在2 周內(nèi)達(dá)到足量。關(guān)于對(duì)氨基水楊酸異煙肼的選擇應(yīng)用問題該藥是對(duì)氨基水楊酸和異煙肼的化合物。 有

8、報(bào)道提示自 20 世紀(jì) 90 年代該藥在我國(guó)應(yīng)用至今,不良反應(yīng)發(fā)生率較低,對(duì)低耐異煙肼者以及因異煙肼引發(fā)肝功能損害者具有療效。 鑒于我國(guó)口服二線抗結(jié)核藥物的品種較少,在組成耐藥結(jié)核病化療方案有困難時(shí),可考慮應(yīng)用該藥組成方案。4 耐藥結(jié)核病的化療方案單耐藥和多耐藥結(jié)核病化療方案的確定化療方案制定的依據(jù)單耐藥結(jié)核病,最多見于單耐異煙肼,也可單耐利福平和單耐其他一線藥物。多耐藥結(jié)核病，可見于耐異煙肌、鏈霉素(S)或乙胺 丁醇(E);耐利福平，鏈霉素或乙胺丁醇；耐鏈霉素、乙胺丁醇；耐異煙肥、鏈霉素、 乙胺丁醇或耐利福平、鏈霉素、乙胺丁醇等。無論單耐藥或多耐藥結(jié)核病,化療方案的制定均以實(shí)驗(yàn)室提供的藥物敏

9、感試驗(yàn)的結(jié)果和患者的既往用藥歷史作為選擇藥物和制定方案的依據(jù)。 根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果確定結(jié)核分枝桿菌耐藥的種類、便于有的放矢的選擇治療藥物 ;尚 未獲得藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果前需要掌握患者用藥歷史 ,包括既往聯(lián)合應(yīng)用藥物種類 , 劑量 ,療程,用藥總量,進(jìn)行推測(cè)或估計(jì)可能產(chǎn)生獲得性耐藥的藥物種類,選擇未曾應(yīng)用和估計(jì)敏感藥組成治療方案 ,待獲得藥敏結(jié)果后重新調(diào)整治療方 案。藥物選擇原則盡量選擇對(duì)藥物敏感的藥物。耐異煙肼或耐利福平者,根據(jù)病情可選擇氟喹諾酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星。耐鏈霉素者可選用乙胺丁醇替代,也可選擇1 種二線注射劑藥物。注射劑至少應(yīng)用3個(gè)月，耐34種藥物者需用6個(gè)月。叱嗪酰胺(Z)

10、可全療程應(yīng)用。單耐利福平者療程一般為 12 月 ,單耐其他藥物者療程至少9 個(gè)月,耐2種藥物者療程為12月，耐34種藥物者療程至少18月。對(duì)病變廣泛者宜同時(shí)選擇氟喹諾酮類藥物和注射劑,或適當(dāng)延長(zhǎng)療程。單耐藥和多耐藥結(jié)核病推薦化學(xué)治療方案耐一種藥物單耐異煙肼 推薦方案 : 3RZSE Ofx(Lfx) / 6RZE Ofx (Lfx) 。方案注解:以利福平、吡嗪酰胺和鏈霉素為核心加用乙胺丁醇,根據(jù)病史及病變嚴(yán)重程度、確定是否加用氟喹諾酮類藥物。至少注射3 個(gè)月 ,總療程不少于9 個(gè)月。單耐利福平推薦方案 : 3 HZSE Ofx (Lfx) / 9EHZ Ofx (Lfx) 。方案注解 : 以異

11、煙肼、 吡嗪酰胺、 鏈霉素和乙胺丁醇為主,根據(jù)病史和病情可加用氟喹諾酮類。鏈霉素過敏者,用阿米卡星至少注射3 個(gè)月 ,總療程 12 個(gè)月。耐 2 種藥物含異煙肼耐藥者 推薦方案 : 3ROfx(Lfx) Am ( Km) E Z/ 9ROfx (Lfx) E Z 。方案注解 : 以利福平、 氧氟沙星 (左氧氟沙星 ) 、 阿米卡星(卡那霉素) 為核心 ,乙胺丁醇敏感時(shí)加用乙胺丁醇,耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺。 阿米卡星至少注射3 個(gè)月 ,利福平、 氧氟沙星(左氧氟沙星) ,乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。 總療程12 個(gè)月。 4.3.2.2 含利福平耐藥者 方案 : 3 HOfx (Lfx)Am (

12、 Km) E Z/ 9 HOfx (Lfx) E Z。 TOC o 1-5 h z 方案注解 : 以異煙肼、 氧氟沙星 (或左氧氟沙星 ) 、 阿米卡星 (或卡那霉素) 為核心,乙胺丁醇敏感時(shí)用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰胺。耐乙胺丁醇者采用吡嗪酰胺、 阿米卡星(卡那霉素)至少注射 3 個(gè)月,異煙肼、氧氟沙星 (左氧氟沙星) 、 乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用?？偗煶?2 個(gè)月。4.3.2.3 而寸 3 4 種藥物 推薦方案：6R ( H) Ofx(Lfx) Am ( Km) Z P/ 12R( H) Ofx (Lfx) Z P。方案注解 : 以氧氟沙星 (或左氧氟沙星) 、 阿米卡星、 異煙肼或利福平

13、為核心,加吡嗪酰胺加或不加對(duì)氨基水楊酸。阿米卡星注射6 個(gè)月 ,除注射劑外其余藥物均需全程使用,總療程18 個(gè)月。耐多藥結(jié)核病化療方案的確定化療方案制定的依據(jù)耐多藥結(jié)核病是至少包括對(duì)異煙肼,利福平等多種藥物耐藥的結(jié)核病,可見于對(duì)3 種 ,4 種甚至 5 種藥物耐藥。耐多藥結(jié)核病主要來源于復(fù)治失敗或復(fù)發(fā)的慢性病例。 化療方案的制定必須以實(shí)驗(yàn)室提供的藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果為基礎(chǔ),或地區(qū)耐藥監(jiān)測(cè)資料為依據(jù) ,同時(shí)必須了解患者既往的治療經(jīng)過和用藥狀況,才可準(zhǔn)確選擇二線藥,在未獲得藥敏結(jié)果前均以患者的既往用藥史或地區(qū)耐藥資料作為選擇藥物和確定方案的依據(jù) , 獲得藥敏結(jié)果后進(jìn)行調(diào)整。藥物選擇原則首選氟喹諾酮類

14、藥物,以選擇左氧氟沙星和氧氟沙星為宜。其中選擇左氧氟沙星最符合成本效益的原則 ,建議莫西沙星用于治療廣泛耐藥結(jié)核病選擇1種二線注射劑,卡那霉素或阿米卡星,若其一耐藥再選用卷曲霉素。注射劑至少應(yīng)用 6 個(gè)月選才? 23種口服二線藥，選擇順序?yàn)閷?duì)氨基水楊酸，環(huán)絲氨酸，內(nèi)硫異煙胺。對(duì)仍敏感的一線抗結(jié)核藥可繼續(xù)選擇應(yīng)用,但不作為方案的核心藥物使用。若采用 PZA 需全療程使用。當(dāng)所選擇的14組藥物不能組成方案時(shí)，可選擇2種第5組藥應(yīng)用。推薦使用阿莫西林克拉維酸鉀 ,不伴有 HIV/ AIDS 者可用克拉霉素?；瘜W(xué)治療方案推薦方案 6Am( Km , Cm) Ofx (Lfx) P ( Cs) ZPto

15、 ( E) /18Ofx(Lfx) P(Cs) ZPto ( E) 。方案注解以注射劑卡那霉素或阿米卡星 ,氧氟沙星或左氧氟沙星為核心,再選用對(duì)氨基水楊酸(環(huán)絲氨酸可供應(yīng)時(shí)選用) 加丙硫異煙胺、吡嗪酰胺組成方案,如乙胺丁醇敏感可選用乙胺丁醇。 注射劑連續(xù)應(yīng)用 6 個(gè)月 ,其他藥物全程使用。總療程24 月。關(guān)于第 4 組藥物的選擇(1) 在尚未解決環(huán)絲氨酸供應(yīng)問題前 ,只能選擇2 種口服二線藥;待可以提供該藥后可選用對(duì)氨基水楊酸+ 環(huán)絲氨酸 ,丙硫異煙胺+ 環(huán)絲氨酸或?qū)Π被畻钏?丙硫異煙胺+ 環(huán)絲氨酸組成方案。 (2)對(duì)注射劑和氟喹諾酮類藥尚敏感者,一般選擇 2 種第 4 組藥物 ;而只對(duì)氟喹諾酮類藥物敏感或只對(duì)注射劑敏感者需選擇3 種第 4 組藥物。廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)方案和選擇藥物的原則目前對(duì)廣泛耐藥結(jié)核病尚缺乏有效的化學(xué)治療方案,也無新抗結(jié)核藥物上市和大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)道