糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制中VEGF與PEDF的研究進(jìn)展

1、糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制中VEGF與PEDF的研究進(jìn)展【摘要】糖尿病視網(wǎng)膜病變diabEiretinpathy,DR是糖尿病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，其根本病理改變是血視網(wǎng)膜屏障(bldretinalbarrier,BRB)破壞，新生血管形成。后期新生血管膜收縮牽拉視網(wǎng)膜脫離。DR的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未完全說(shuō)明。任何病理改變?cè)诒举|(zhì)上均是體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡的失調(diào)，新生血管的形成亦然，血管刺激因素增強(qiáng)和或抑制因素減少使兩者平衡失調(diào)即所謂的“血管生成開(kāi)關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子vasuarendthelialgrthfatr,VEGF和色素上皮衍生因子pigentepitheliu-derivedf

2、atr,PEDF作為血管生成因子與血管抑制因子的一對(duì)典型代表，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用已逐漸被人們認(rèn)識(shí)。本文就二者在糖尿病視網(wǎng)膜病變中作用的研究進(jìn)展做一綜述。并為DR的相關(guān)藥物治療提供思路?！娟P(guān)鍵詞】糖尿病視網(wǎng)膜病變；VEGF；PEDFPerspetivesnVEGFandPEDFinthepathgenesisfdiabetiretinpathyAbstratDiabetiretinpathyisnefthestfrequentlyandthestsevereirangiupliatinsfdiabetesellitus,thefundaentalpathlgyharateristifDR

3、isbreakdnfthebld-retinalbarrierandnevasularizatin.InthelaterstagefDR,thefratinftheepiretinalebrane,hihaytratatestheretinaandprduedetahentftheretina,resultsinprgressivedeteriratinfvisin.Thepathgenesisisveryplexandhasntbeeneluidatedpletely.Retinalnevasularizatinresultsfrbthinreasingfvasularstiulatingf

4、atrandreduingfvasularinhibitingfatr.Asthelassirepresentsfvasularstiulatingandinhibitingfatr,thefuntinfvasularendthelialgrthfatr(VEGF)andpigentepitheliu-derivedfatr(PEDF)inpathgenesisfDRhasbeenregnizedgradually.ThisartilesuarizedthefuntinfbthVEGFandPEDFandprvidedideasfrediinetherapeutitDR.KEYRDS:diab

5、etiretinpathy;VEGF;PEDF0引言糖尿病視網(wǎng)膜病變diabetiretinpathy,DR是糖尿病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，它已成為大多數(shù)興旺國(guó)家工作年齡人群致盲的首要原因。在中國(guó)，目前有超過(guò)5000萬(wàn)糖尿病患者，并以每年10%的速度增加，因DR而致盲者已達(dá)7萬(wàn)多人。DR的患病率隨糖尿病病程的延長(zhǎng)而增加，5a內(nèi)DR患病率為44.4%，7a后為56%1，世界范圍內(nèi)糖尿病患者人數(shù)的增加提示糖尿病視網(wǎng)膜病變將來(lái)仍然是視力喪失和視功能損害的主要原因。近年來(lái)，隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的深化研究，細(xì)胞因子在DR中的作用已被學(xué)者們廣泛關(guān)注和研究。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子vasulare

6、ndthelialgrthfatr,VEGF及色素上皮衍生因子pigentepitheliuderivedfatr,PEDF作為與DR聯(lián)絡(luò)最為嚴(yán)密的細(xì)胞因子之一，逐漸為人們所重視，現(xiàn)將此方面研究成果綜述如下。1VEGF的生物學(xué)特性及其與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系1.1VEGF的生物學(xué)特性VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異的促有絲分裂素，對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞也有促有絲分裂作用。但是與其他內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂素如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子fibrblastgrthfatr,FGF不同的是，VEGF可以增加血管浸透性。1983年，研究腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)了一種腫瘤血管浸透因子turvasularpereabili

7、tyfatr,VPF2。1989年，F(xiàn)errara和Henze從牛垂體濾泡細(xì)胞培養(yǎng)液中別離出一種內(nèi)皮細(xì)胞特異的促有絲分裂素，把它命名為VEGF3，此后用逆轉(zhuǎn)錄脫氧核糖核酸(pleentarydexyribnuleiaid,DNA)克隆技術(shù)證明，VPF和VEGF是同一種物質(zhì)。在生理性血管生成過(guò)程中VEGF代表了一個(gè)關(guān)鍵的限速步驟，在過(guò)去的數(shù)十年里，VEGF在調(diào)節(jié)血管形成中的作用成為研究的目的，并獲得了重大進(jìn)展。VEGF基因位于6b21.3，有8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，由于單基因剪切的位置不同，VEGF有4種亞型：121，165，189，206。VEGF165是主要亞型。VEGF的生物學(xué)效應(yīng)是通

8、過(guò)與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用的。VEGF受體主要有fs-樣酪氨酸激酶fs-liketyrsinekinase,Flt-1和含激酶插入?yún)^(qū)受體kinaseinsertdainntainingreeptr,KDR。它們與細(xì)胞外表相應(yīng)受體,VEGFR-1Flt-1,VEGFR-2KDR/Flt-1和VEGFR-3Flt-4結(jié)合后，受體被激活接著引發(fā)靶細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞增殖、遷移或改變基因表達(dá)。VEGF廣泛分布于人和動(dòng)物體內(nèi)的腦、腎、肝、眼等多種組織，正常情況下。在眼部視網(wǎng)膜的周細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生較低程度VEGF，生理狀態(tài)下，VEGF在眼部呈低表達(dá)狀態(tài)，這對(duì)維持眼部血管

9、的完好是必要的。然而過(guò)度表達(dá)將促進(jìn)血管的增殖。1.2VEGF與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系糖尿病最終導(dǎo)致DR確實(shí)切病理機(jī)制尚未完全明了，造成視網(wǎng)膜血管滲漏和新生血管生成的始動(dòng)因素是缺氧，而缺氧通過(guò)多途徑、多步驟引起VEGFRNA表達(dá)增強(qiáng)，臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)DR個(gè)體眼內(nèi)特別是視網(wǎng)膜部分存在高程度的VEGF。DR動(dòng)物模型顯示視網(wǎng)膜部分組織末端糖基化產(chǎn)物advanedglyatinendprduts,AGE堆積，腎素-血管緊張素系統(tǒng)renin-angitensinsyste,RAs系統(tǒng)活化、蛋白激酶prteinkinase,PK激活。而其導(dǎo)致DR發(fā)生、開(kāi)展均是通過(guò)VEGF-VEGFR系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的4-6。

10、AGE可增加牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞bvineretinalendthelialell,BREs中的PK活性和VEGF基因啟動(dòng)子與核因子BnulearfatrkappaB,NF-B的連接活性，既而VEGF表達(dá)增加4。血管緊張素angitesin,A刺激周細(xì)胞分泌VEGF，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR2的表達(dá)從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖7-8。視網(wǎng)膜部分高程度的VEGF作為一種內(nèi)皮細(xì)胞特異的血管生成與滲漏因子。首先，它參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變中視網(wǎng)膜微血管浸透性的改變，造成血視網(wǎng)膜屏障(bldretinalbarrier,BRB)的破壞，引起視網(wǎng)膜滲出、出血，及水腫糖尿病性黃斑水腫9，血管內(nèi)大分子物質(zhì)如纖維蛋白進(jìn)

11、入細(xì)胞外基質(zhì)中形成纖維蛋白凝膠，允許和支持新生血管和基質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)向生長(zhǎng)。它對(duì)血管的這種浸透增強(qiáng)作用的完成是通過(guò)一種所謂的內(nèi)皮微小松弛因子的作用而產(chǎn)生的。在研究VEGF引發(fā)微血管滲漏的機(jī)制中，PK途徑逐漸明朗，玻璃體腔內(nèi)注射VEGF可使PKPKPK亞型發(fā)生膜轉(zhuǎn)位，造成視網(wǎng)膜血管滲漏，而PK抑制劑可減弱此作用10。再者，VEGF作為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異的促有絲分裂素，與細(xì)胞外表相應(yīng)受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，造成內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、最終形成新生血管腔。Funatsu等用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)enzyelinkediunsrbentassay,ELISA方法檢測(cè)出增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變prli

12、ferativediabetiretinpathy,PDR穩(wěn)定與惡化的患者玻璃體液中VEGF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩者血清中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，玻璃體中VEGF程度與視網(wǎng)膜新生血管密度顯著相關(guān)11。提示VEGF是與PDR新生血管形成關(guān)系最為嚴(yán)密的一個(gè)因子。其次，VEGF上調(diào)視網(wǎng)膜部分細(xì)胞間黏附分子-1interellaradhesinleule-1,IA1的基因表達(dá)增加視網(wǎng)膜血管IA-1的RNA和蛋白質(zhì)程度，從而造成視網(wǎng)膜白細(xì)胞的淤滯和BRB破壞，VEGF的同構(gòu)體中VEGF164(165)誘導(dǎo)IA-1表達(dá)升高的潛能至少是VEGF120的兩倍。VEGF抑制劑抑制視網(wǎng)膜IA-1的表達(dá)、白細(xì)胞淤滯和B

13、RB的破壞，從而減少視網(wǎng)膜微血管滲漏12-14。臨床試驗(yàn)更加證實(shí)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者特別是PDR患者視網(wǎng)膜組織、及眼內(nèi)液中VEGF程度增高?；顒?dòng)期DR病例VEGF程度高于靜止期DR病例15-17。由此可見(jiàn)，VEGF是DR發(fā)生開(kāi)展過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)因子，它的作用涉及DR發(fā)病的多步驟、多途徑，人們廣泛認(rèn)為，抑制VEGF表達(dá)，VEGF與受體結(jié)合，及VEGF下游信號(hào)途徑如PK抑制劑，均可作為治療DR的靶方向。VEGF發(fā)揮其生物學(xué)作用是通過(guò)與細(xì)胞外表VEGFR結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，高糖條件下分別培養(yǎng)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和大腦來(lái)源的血管內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果顯示，二者表達(dá)一樣程度及類(lèi)型的VEGF，而視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞

14、外表VEGFR的表達(dá)卻明顯高于大腦來(lái)源的血管內(nèi)皮細(xì)胞，說(shuō)明視網(wǎng)膜微循環(huán)對(duì)VEGF更加敏感18。推測(cè)這與視網(wǎng)膜特殊的微環(huán)境有關(guān)。Knpatskaya等19新近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，VEGF基來(lái)由于不同的剪接羧基末端的氨基酸順序不同而表現(xiàn)出兩種類(lèi)型：促血管生成家族VEGFxxx和抗血管生成家族EGFXXXb。促血管生成家族可促成眼內(nèi)新生血管生成?？寡苌杉易逶谔悄虿∫暰W(wǎng)膜病變患者體內(nèi)下調(diào)，其中第一個(gè)被別離出來(lái)的成員就是VEGF165b，而且證明眼內(nèi)注射重組人VEGF165b可顯著減少動(dòng)物模型的視網(wǎng)膜前新生血管，但不影響生理性血管的形成。由此推測(cè)，維持VEGF此種亞型的平衡可以作為糖尿病視網(wǎng)膜病變的一種新

15、策略。但DR患者眼部分VEGF這兩種亞型的表達(dá)及分布尚需進(jìn)一步的研究。2PEDF的生物學(xué)特性及其與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系2.1PEDF的生物學(xué)特性PEDF是含418個(gè)氨基酸，分子量約為50kDa的糖蛋白，位于染色體17p13，它屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族，但無(wú)抑制蛋白水解酶的活性作用20。PEDF最早由Tbran-Tink等從人胎兒視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞培養(yǎng)調(diào)理液中純化別離出來(lái)，能誘導(dǎo)培養(yǎng)Y79視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞的神經(jīng)元分化，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。PEDF由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinalpigentepitheliu,RPE)旁分泌至視網(wǎng)膜感光細(xì)胞間基質(zhì)，對(duì)視網(wǎng)膜的分化起重要作用。胎兒和年輕人的

16、RPE有較高的PEDF基因表達(dá)，而衰老的RPE細(xì)胞中PEDF基因表達(dá)下調(diào)。在視網(wǎng)膜內(nèi)核層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、脈絡(luò)膜、睫狀體、角膜內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞及光感受器均有PEDF存在。Dasn等21,221999年首次發(fā)現(xiàn)PEDF還具有很強(qiáng)的抑制血管作用，正常人的房水、玻璃體腔中有較高濃度的PEDF，可能是維持角膜玻璃體等眼內(nèi)組織無(wú)血管構(gòu)造的主要原因。認(rèn)為PEDF是一種雙重作用的因子，不僅具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，還具有抗血管生成的作用。2.2PEDF與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系隨著DR發(fā)病機(jī)理的多方向及深化研究，血管抑制因子的作用已被研究者所重視。PEDF被認(rèn)為是最有效的天然血管抑制因子，近年來(lái)人們對(duì)其進(jìn)展了較為廣泛

17、的研究，并且一致認(rèn)為，在DR中PEDF是一個(gè)保護(hù)性因子。抽掉玻璃體中的PEDF，抗血管生成的活性消失，表現(xiàn)出刺激血管生成的活性增強(qiáng)。DR的最早病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜微血管周細(xì)胞喪失及功能障礙，細(xì)胞培養(yǎng)證明，AGEs損傷培養(yǎng)的周細(xì)胞，PEDF可保護(hù)周細(xì)胞免受AGEs的損傷，這一過(guò)程是通過(guò)PEDF的抗氧化特性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。AGEs或活性氧族reativexygenspeies,RS可抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞內(nèi)PEDFRNA的表達(dá)，造成PEDF程度下降，而PEDF程度的下降可使氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的周細(xì)胞凋亡及功能障礙進(jìn)一步加劇23,從而促使DR的進(jìn)展，微血管瘤形成，血管滲漏，內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行、新生血管形成。也有研究顯示，

18、PEDF參與了調(diào)節(jié)PDR患者視網(wǎng)膜前新生血管膜的形成24，這說(shuō)明，PEDF的作用貫穿與DR病程的全過(guò)程。大量臨床實(shí)驗(yàn)說(shuō)明DR患者房水及玻璃體中PEDF程度低于正常對(duì)照組，PDR患者的這種趨勢(shì)更加明顯15,16,25。造成DR患者眼部分PEDF程度下降的原因尚未完全明確：體外細(xì)胞培養(yǎng)提示，高葡萄糖可直接下調(diào)RPE細(xì)胞的PEDF表達(dá)。學(xué)者們對(duì)PEDF抑制血管生成的機(jī)制進(jìn)展了大量的研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，靜脈注射PEDF可抑制AGE介導(dǎo)的VEGF所引發(fā)的血管滲漏26，全身及玻璃體腔注射人重組PEDF可明顯抑制高濃度氧或缺血誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管形成。細(xì)胞培養(yǎng)亦證明，PEDF可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞

19、增殖與遷移27,28。這些研究明確了在DR的早、中、晚期PEDF的保護(hù)性作用持續(xù)存在，糖尿病視網(wǎng)膜部分PEDF程度的減少削弱了這種保護(hù)性作用，為DR發(fā)生創(chuàng)造條件或促使DR發(fā)生、開(kāi)展及惡化。PEDF不僅可以抑制新生血管的形成，還可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的新生血管。ri等29用VEGF轉(zhuǎn)基因鼠模型及激光損傷所致的NV模型進(jìn)展實(shí)驗(yàn)，2k后玻璃體內(nèi)或視網(wǎng)膜下注射腺病毒載體介導(dǎo)的PEDFAdPEDF對(duì)照組用(AdNull),結(jié)果顯示，PEDF組新生血管顯著退行，內(nèi)皮細(xì)胞顯著凋亡。更有意義的是PEDF的這種抑制血管生成的作用是具有選擇性的，它可以抑制生成病理性新生血管，但不影響生理性血管的形成?；蜣D(zhuǎn)染的鼠模型說(shuō)明

20、，高于生理濃度3.5倍的內(nèi)源性PEDF對(duì)新生鼠視網(wǎng)膜血管形成和分化不會(huì)造成明顯或持久的影響30。因此，PEDF治療視網(wǎng)膜新生血管性疾病有廣闊前景。3VEGF與PEDF在DR中的互相作用及影響血管的發(fā)生是由血管刺激因子和血管抑制因子的平衡所控制，正常組織中，血管抑制因子影響占據(jù)優(yōu)勢(shì)，因此不會(huì)發(fā)生新生血管，病理狀態(tài)下如：PDR，腫瘤發(fā)生時(shí)，血管刺激因子增強(qiáng)或/和抑制因子減弱，導(dǎo)致新生血管產(chǎn)生。Zhang等31的實(shí)驗(yàn)證明，作為主要血管刺激因子的VEGF和潛在的血管抑制因子PEDF之間的平衡對(duì)調(diào)節(jié)血管滲漏與新生血管的形成是至關(guān)重要的?，F(xiàn)已證明，VEGF與PEDF之間存在一種互逆的調(diào)節(jié)，PEDF可以大大

21、下調(diào)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和ller細(xì)胞VEGF的表達(dá),在ller細(xì)胞中，用siRNA使PEDF基因漂浮，可以造成VEGF在RNA程度及蛋白質(zhì)程度明顯升高，說(shuō)明PEDF是一種內(nèi)源性的VEGF的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。更進(jìn)一步的研究說(shuō)明，缺氧不僅可誘導(dǎo)VEGF啟動(dòng)子活性增加，還可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子hypxiainduingfatr,HIF核轉(zhuǎn)位及促分裂原活化蛋白激酶APK磷酸化，而以上過(guò)程可被PEDF抑制。這說(shuō)明PEDF抑制VEGF發(fā)生在轉(zhuǎn)錄程度。又有體外實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，PEDF可與VEGF競(jìng)爭(zhēng)VEGFR-2，這顯示出了PEDF的又一作用機(jī)制。另一方面，VEGF明顯下調(diào)PEDF的表達(dá)。并由此推測(cè)，糖尿病患者視網(wǎng)膜部分V

22、EGF表達(dá)增加至少部分歸因與PEDF程度的減少，既而造成血管滲漏和新生血管形成。所以，恢復(fù)血管刺激因子與血管抑制因子的平衡狀態(tài)，是治療DR的關(guān)鍵所在。總之，DR的發(fā)生是一個(gè)很復(fù)雜的病理過(guò)程，它是多因素，多階段作用的結(jié)果。在引起DR的多方面因素中，根本的原因是機(jī)體糖代謝紊亂與微循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜部分血管刺激因素與血管抑制因素之間的網(wǎng)絡(luò)平衡破壞是引發(fā)血視網(wǎng)膜屏障破壞、新生血管生成的直接原因。在臨床上，有效的視網(wǎng)膜激光光凝及玻璃體手術(shù)已成為PDR常規(guī)治療手段。但這些方法對(duì)眼部分均具有不同程度的損傷性。目前，研究的熱點(diǎn)逐漸從血管生成因子轉(zhuǎn)移到血管生成因子與抑制因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控上。在DR的藥物干預(yù)方面，旨在

23、尋求調(diào)節(jié)關(guān)鍵生長(zhǎng)因子的藥物性治療，抑制VEGF的表達(dá)，VEGF受體拮抗劑，VEGF的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及重塑VEGF與PEDF之間的動(dòng)態(tài)平衡成為研究的靶方向，同時(shí)，PEDF具有抑制病理性新生血管和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)雙重生物功能可以在治療疾病的同時(shí)保護(hù)視功能，但是，DR有關(guān)VEGF和PEDF藥物治療的研究還處于早期階段，還需要大量根底及藥理研究來(lái)證明其臨床有效性和平安性?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1alneJI,rrisnAD,PavanP.Prevaleneandsignifianefretinpathyinsubjetsith1diabetesflessthan5yearsduratinsreenedfrthedia

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