抗惡性腫瘤藥物

1、關(guān)于抗惡性腫瘤藥物第一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月概 述 目前治療措施： 化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療 法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤癌肉瘤白血病第二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/252抗惡性腫瘤藥物 抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展第三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/253抗惡性腫瘤藥物 腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系 細(xì)胞周期 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的增殖失控

2、與端粒酶 細(xì)胞分化 侵襲和轉(zhuǎn)移 腫瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活第四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/254抗惡性腫瘤藥物 化療適應(yīng)證 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤; 某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌; 實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療, 或有復(fù)發(fā)和播散者; 實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者.第五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/255抗惡性腫瘤藥物 化療的兩大障礙毒性反應(yīng) 耐藥性第六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/256抗惡性腫瘤藥物 惡性腫瘤治療的新藥物 生物

3、反應(yīng)調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥:維A酸 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥:亞砷酸, 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 新生血管生成抑制藥:Avastin 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥:維拉帕米, 環(huán)孢素腫瘤基因治療藥物 :目的基因、抑癌基因納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）第七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/257抗惡性腫瘤藥物 第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類及作用機(jī)制 一 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類 烷化劑:氮介類, 乙烯亞胺類,亞硝胺類等 抗代謝藥:葉酸, 嘧啶, 嘌呤類似物 抗腫瘤抗生素:絲裂霉素, 博來霉素, 放線菌素等; 抗腫瘤植物藥:長春堿類,喜樹堿類,紫杉醇等 激素:腎上腺

4、皮質(zhì)激素, 雌激素, 雄激素及其拮抗藥; 其它:鉑類配合物和酶等 第八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/258抗惡性腫瘤藥物 二、作用機(jī)制 1. 細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài) 機(jī)制：抑制增殖; 誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死(凋）亡; 第九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2510抗惡性腫瘤藥物 生長比率（growth fraction，GF）:腫瘤細(xì)胞增殖群/全部腫瘤細(xì)胞群; 控制點(diǎn)（check point）:G1/S期,S/G2期, G2/M期的交界點(diǎn);

5、細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA):能殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞,甚至G0期細(xì)胞的藥物;細(xì)胞周期(時相)特異性藥物(CCSA):僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細(xì)胞不敏感的藥物.第十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2511抗惡性腫瘤藥物 2. 生物化學(xué)機(jī)制 干擾核酸生物合成: 阻止葉酸輔酶形成 阻止嘌呤,嘧啶類核甘酸形成 阻止核甘酸聚合 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能; 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成; 干擾蛋白質(zhì)合成與功能:影響紡錘絲形成,干擾蛋白體功能, 干擾氨基酸供應(yīng); 調(diào)節(jié)激素平衡 第十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2512抗惡性腫瘤

6、藥物 第十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2513抗惡性腫瘤藥物 三、耐藥性 天然耐藥性 (natural resistance)：對藥物一開始就不敏感,如非增殖G0期腫瘤細(xì)胞; 獲得性耐藥性 (acquired resistance):對原來敏感的藥物,治療一段時間后不敏感; 多藥（向）耐藥性 (mutildrug resistance):是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同,作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性.耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機(jī)會越

7、大。第十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2514抗惡性腫瘤藥物 耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 使藥物不能通過正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。3、改變代謝途徑 使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因 其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA，使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。第十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2515抗惡性腫瘤藥物 四、毒性反應(yīng) 1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng) 骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外; 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 脫發(fā) 第十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于

8、2022年6月2022/8/2516抗惡性腫瘤藥物 （2）特有反應(yīng) 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX 肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 過敏反應(yīng)：博來霉素、L-門冬酰胺酶、紫杉醇第十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2517抗惡性腫瘤藥物 2. 遠(yuǎn)期毒性 第二原發(fā)性惡性腫瘤 不育和致畸 第十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2518抗惡性腫瘤藥物 第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物 一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2. 胸

9、苷酸合成酶抑制劑 5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。 1. 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預(yù)防)第十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2519抗惡性腫瘤藥物 5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、單核細(xì)胞白血?。?. 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide）：S, 慢粒； 同步化（G1期）。3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑

10、 6-巰基嘌呤（mercaptopurine)：S, 兒童急淋（維持治療）、絨癌。第二十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2520抗惡性腫瘤藥物 這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。共性： 主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。 選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。第二十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2521抗惡性腫瘤藥物

11、 藥物作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實(shí)體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C） S期- DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制急粒；消化道癌 單核細(xì)胞白血病第二十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2522抗惡性腫瘤藥物 二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)1. 烷化劑 特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。 作

12、用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、 羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng) 交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼 DNA結(jié)構(gòu)和功能損害 細(xì)胞死亡; 第二十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月塞替哌 (Thiotepa, TSPA類)：較廣譜； 乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。 氮芥 (chlormethine, HN2)：惡性淋巴瘤;高效、速效。 環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)： 環(huán)磷酰胺 P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥； 廣 譜: 惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤； 免疫抑制；丙

13、烯醛 出血性膀胱炎(巰乙磺酸鈉預(yù)防)。第二十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2524抗惡性腫瘤藥物 卡莫司汀 (carmustine)：脂溶性高，易透過血腦屏障；腦瘤、惡性淋巴瘤, 骨髓瘤, 黑色素瘤、胃腸道腫瘤。白消安 (busulfan; 馬利蘭, myleran)：慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細(xì)胞增多癥；閉經(jīng)、睪丸萎縮。 第二十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2525抗惡性腫瘤藥物 2. 破壞DNA的抗生素類 博來霉素 (bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素； G2和 M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；

14、鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。 絲裂霉素 (mitomycin)：廣譜； 具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復(fù)制；使DNA 斷裂）； 消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌, 慢粒。第二十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2526抗惡性腫瘤藥物 3. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑 (cisplatin, DDP), 卡鉑 (carboplatin) ： Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)； 非精原細(xì)胞性睪丸瘤、頭頸部鱗癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌； 腎和耳毒性。4. 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥 喜樹堿 (camptothecine) : 胃腸癌

15、、絨癌、惡性葡萄胎, 急慢粒、肝癌、頭頸部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide): 睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。 第二十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2527抗惡性腫瘤藥物 三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 共性：嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程， 阻止RNA合成；周期非特異性。 放線菌素D (dactinomycin)：G1期； 惡性葡萄胎, 絨癌, 腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金病。 多柔比星(doxorubicin): S和M期； 急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤； 心肌退行性病變和心肌間質(zhì)性水腫. 第二十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022

16、年6月四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1. 微管蛋白活性抑制藥 影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止 (M期) 長春堿 (vinblatine)： 急性 白血病、惡性淋巴瘤、絨癌； 外周神經(jīng)炎。 紫杉醇 (paclitaxel)： 轉(zhuǎn)移性卵巢癌、 乳腺癌； 周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。第二十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2529抗惡性腫瘤藥物 2. 干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉酯堿 (harringtonine)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂； 急粒、急單（急非淋）； 心肌損害。 3. 影響氨基酸供應(yīng)的藥物 G1 L-門冬酰胺酶

17、(asparaginase)：急淋； 過敏反應(yīng)、 精神癥狀。 第三十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2530抗惡性腫瘤藥物 五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥： 如他莫昔芬:乳腺癌, 卵巢癌 第三十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2531抗惡性腫瘤藥物 第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則3. 從毒性考慮: 減少毒性重疊, 降低毒性;強(qiáng)的松,博來酶素+骨髓毒性藥環(huán)磷酰胺+巰乙磺酸鈉; 甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣2. 從生化機(jī)制考慮

18、: MTX + 6-MP1. 從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮 （1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物； （2）同步化作用： 序貫使用周期特異性藥物。第三十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 從抗瘤譜考慮:胃腸道癌:氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂酶素,羥基脲;鱗癌:博來酶素, 甲氨蝶呤;肉瘤:環(huán)磷酰胺,順鉑, 多柔比星;骨肉瘤:多柔比星,甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣;腦瘤:亞硝脲, 羥基脲.第三十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2533抗惡性腫瘤藥物 鬼 臼第三十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月紅豆杉第三十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月202

19、2/8/2535抗惡性腫瘤藥物 喜樹第三十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2536抗惡性腫瘤藥物 影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。第三十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/2537抗惡性腫瘤藥物 機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：感應(yīng)期 是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識別抗原階段；增殖分化期 是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；效應(yīng)期 致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要