CLSI EP25-A 穩(wěn)定性考察研究

1、序：穩(wěn)定性在IVD研究中是直接反應(yīng)試劑隨時(shí)間的延長(zhǎng)是否可以保持一致性的特性。其不與精密性，斜率或其他常見特性相同，產(chǎn)品的穩(wěn)定性由客戶來驗(yàn)證是極其困難的。比如，產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析結(jié)果都很精確，之后投入生產(chǎn)，在生產(chǎn)中要確保其穩(wěn)定性。IVD試劑在本篇中表示產(chǎn)品使用完后對(duì)患者樣本的臨床檢測(cè)，舉例來說就是IVD試劑盒的各個(gè)組分和與它們相關(guān)的測(cè)量，對(duì)照，樣本稀釋液和通用試劑。本文中所使用的標(biāo)準(zhǔn)是：European standard EN 13640:2002-IVD試劑的穩(wěn)定性檢測(cè)，參考 EN13640。其余兩篇重要的參考來源于（ICH）Q1A（R2）2和ICH QIE3，雖然這些著重于講藥品類的

2、發(fā)展和藥品中的一些物質(zhì)，但也有一部分是和IVD試劑相關(guān)的。關(guān)鍵詞：加速穩(wěn)定性，校準(zhǔn)區(qū)間，失效期，可用時(shí)間，貨架期，穩(wěn)定性監(jiān)控，穩(wěn)定性設(shè)計(jì)，模擬運(yùn)輸。IVD試劑穩(wěn)定性評(píng)估：確認(rèn)指標(biāo)1. 范圍：這篇文章概括了IVD試劑可使用的時(shí)間和放置時(shí)間穩(wěn)定性，它涵蓋了其背景信息和產(chǎn)品在什么時(shí)候需要設(shè)計(jì)檢測(cè)其穩(wěn)定性，研究時(shí)的邏輯關(guān)系，推薦使用的數(shù)據(jù)分析和穩(wěn)定性聲明文件。其他題目包括了產(chǎn)品穩(wěn)定性運(yùn)輸環(huán)境聲明，穩(wěn)定性監(jiān)控（確認(rèn)），和加速穩(wěn)定性的檢測(cè)。使用這篇文章的一般屬于低階段IVD試劑生產(chǎn)廠家和調(diào)試中介，臨床研究所或許可以用它來解釋商業(yè)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，和建立實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)穩(wěn)定性屬性的方法。這篇文章中沒有明確表示使用的任

3、何儀器，應(yīng)用軟件，和患者樣本，所有未加工的物質(zhì)，試劑盒組分或消費(fèi)品都不是很清晰。所以在這個(gè)文件所描述的原理或許只可以在生產(chǎn)中作為借鑒。2. 標(biāo)準(zhǔn)警戒線：因?yàn)閷?duì)于樣本是怎樣感染是無法預(yù)知的，所有患者樣本和實(shí)驗(yàn)室樣本都作為感染參照標(biāo)準(zhǔn)警戒線進(jìn)行操作。標(biāo)準(zhǔn)警戒線作為指導(dǎo)方針是由“通用警戒線和身體分泌物隔離”組合而成的。標(biāo)準(zhǔn)警戒線覆蓋了所有感染緣的傳播，所以比通用警戒線更廣泛，通用警戒線只適用與血液病原體的傳播。標(biāo)準(zhǔn)和通用警戒線指導(dǎo)方針可在US center for disease control and prevention 中查到。對(duì)于特定防止實(shí)驗(yàn)室與實(shí)驗(yàn)室儀器、物品感染源傳播的警戒線，參考CLS

4、I 文件 M29。3. 名詞解釋：3.1 名詞解釋說明CLSI，標(biāo)準(zhǔn)化建立的世界權(quán)威機(jī)構(gòu)，盡最大能力建立世界一致化標(biāo)準(zhǔn)。一致化是從認(rèn)識(shí)，明白和解釋不同到全球統(tǒng)一化的一個(gè)過程。CLSI發(fā)現(xiàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化在全球度量衡學(xué)范圍內(nèi)與美國(guó)、歐洲和另外一些地方存在著不同之處，這些不同處在CLSI、ISO和歐洲組織的CEN文件中有所體現(xiàn)，所以在詞語，地區(qū)使用，和不同時(shí)間線在一致化建立的過程中都是十分重要的。3.2 定義：加速穩(wěn)定性檢測(cè)此穩(wěn)定性研究是建立在使用夸大的環(huán)境（eg：光、溫度、濕度）加快IVD試劑中化學(xué)和物理成分退化的一個(gè)過程；注意：研究結(jié)果是和產(chǎn)品設(shè)計(jì)因素或其他因素做對(duì)比來預(yù)測(cè)其有效期，產(chǎn)品的是在建議儲(chǔ)藏

5、環(huán)境中進(jìn)行研究的?？稍试S的移動(dòng)產(chǎn)品生產(chǎn)量中的最大改變但保持在特定值范圍之內(nèi)。阿倫尼烏斯公式一個(gè)數(shù)學(xué)公式描述化學(xué)反應(yīng)速度常數(shù)和反應(yīng)溫度、能量催化的大致關(guān)系。斜率估測(cè)系統(tǒng)測(cè)量錯(cuò)誤。校準(zhǔn)在特定的環(huán)境中運(yùn)行，第一步，建立定量和測(cè)量不確定因素（檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)應(yīng)有關(guān)的不確定量）之間的關(guān)系，第二步，使用這些信息去建立從指示物（ISO/IEC Guide99）就可以得到測(cè)量結(jié)果的關(guān)系；注意1：校準(zhǔn)不可和測(cè)量系統(tǒng)校正相混淆，經(jīng)常錯(cuò)誤的叫“統(tǒng)一校準(zhǔn)”，或與確認(rèn)校準(zhǔn)混淆（ISO/IEC guide 99）；注意2：校準(zhǔn)是對(duì)分析物的建立，其特定環(huán)境，試劑系統(tǒng)/儀器回應(yīng)和相對(duì)應(yīng)濃度/活性之間關(guān)系的整個(gè)運(yùn)作。校準(zhǔn)區(qū)間IVD

6、試劑在特定環(huán)境下經(jīng)過一段時(shí)間后對(duì)其做校準(zhǔn)檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)其包含物在可允許移動(dòng)范圍內(nèi)有明顯改變。輸入設(shè)計(jì)規(guī)定設(shè)備的物理和性能規(guī)定作為一個(gè)設(shè)備設(shè)計(jì)的最基本要求。環(huán)境因素影響IVD試劑性能的環(huán)境因素。（e.g. 溫度，氣流，濕度，光）。有效期在特定環(huán)境下儲(chǔ)藏的IVD試劑在保持其性能的條件下的最長(zhǎng)時(shí)間段。注意：有效期是從IVD試劑，校準(zhǔn)品，控制品，和其他組分在試驗(yàn)室測(cè)量穩(wěn)定性時(shí)得出的。一級(jí)動(dòng)力退化產(chǎn)品的退化速度可以用線性方程表示，給出產(chǎn)品濃度和反應(yīng)時(shí)間一個(gè)指數(shù)關(guān)系。使用穩(wěn)定性IVD試劑開封后在正規(guī)條件產(chǎn)品期限內(nèi)使用，仍保持其特性的時(shí)間段。IVD醫(yī)藥設(shè)備一個(gè)設(shè)備，無論是單獨(dú)或與其他設(shè)備同時(shí)使用，可以檢測(cè)從人體

7、樣本給出診斷，監(jiān)控，或其他相容性目的的信息。它包括試劑，校準(zhǔn)器，控制品，樣本，軟件和其他相關(guān)類儀器。對(duì)等草案產(chǎn)品在不同儲(chǔ)存時(shí)間不同環(huán)境下檢測(cè)時(shí)要使用相同運(yùn)算元，在同實(shí)驗(yàn)中使用相同的儀器，為的是減少不同量來源。注意：這個(gè)方法可以減少數(shù)據(jù)量和不確定量，以此來對(duì)穩(wěn)定性做預(yù)測(cè)。IVD試劑在IVD檢測(cè)中所應(yīng)用到的化學(xué)，生物及免疫相關(guān)固態(tài)和液態(tài)成分的醫(yī)學(xué)用品。（從EN375.2001, 3.9）重點(diǎn)使用特性產(chǎn)品穩(wěn)定性中所選出最重要的指標(biāo)?？蓽y(cè)量的測(cè)量變量量是需要計(jì)算統(tǒng)計(jì)的（ISO/IEC Guide 99）；這個(gè)包含所有含義的量，但是，通常意義上所說的組成部分稱為測(cè)量的具體范圍，比如：物質(zhì)濃度這個(gè)量是和一

8、個(gè)特定的分析物相關(guān)的?？蓽y(cè)量的測(cè)量變量移動(dòng)范圍見可允許范圍移動(dòng)。精密度1）在規(guī)定環(huán)境下每一個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果的最接近程度（ISO 3534-1）；2）在規(guī)定環(huán)境下每份相同樣本試驗(yàn)結(jié)果的最接近程度（ISO 3534-1）。真實(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)IVD試劑在推薦條件下環(huán)境中儲(chǔ)藏和使用，在這些環(huán)境中查看其穩(wěn)固性和穩(wěn)定性。重復(fù)產(chǎn)品的多個(gè)獨(dú)立樣品進(jìn)行試驗(yàn)；注意：舉例來說，考慮將對(duì)照進(jìn)行穩(wěn)定性考核，在固定時(shí)間段對(duì)多個(gè)預(yù)定量的對(duì)照品進(jìn)行試驗(yàn)，所得到的多個(gè)測(cè)量結(jié)果。樣品從一個(gè)系統(tǒng)中拿出一個(gè)或多個(gè)部分來看，可以給出相關(guān)信息，把它作為對(duì)于系統(tǒng)或產(chǎn)品最基本的決定水平。貨架期IVD試劑在出售給使用者后按照廠家給出的貯存條件儲(chǔ)存在

9、未失效期內(nèi)仍然可以保持其穩(wěn)定性的時(shí)間（摘于EN 375:2001，3.16）；注意1：穩(wěn)定性和失效期與概念相關(guān)；注意2：廠家有責(zé)任給出有效期期限和建立穩(wěn)定性的條件；注意3：廠家必須考慮在特定溫度下的穩(wěn)定性，這個(gè)作為最后一次的時(shí)間，這次結(jié)果要符合所有要求，如果有錯(cuò)誤產(chǎn)生，必須再連續(xù)測(cè)兩次。如果檢測(cè)失敗的原因不是因?yàn)楫a(chǎn)品不穩(wěn)定造成的，這樣做就可以減少錯(cuò)誤結(jié)論的產(chǎn)生。穩(wěn)定性 考察IVD試劑隨時(shí)間保持其性能特點(diǎn)一致性的能力；注意1：IVD試劑，校準(zhǔn)品，對(duì)照可以做放置，運(yùn)輸和在特定環(huán)境使用的穩(wěn)定性考察；重組的凍干品，洗液和從密封的器皿中拿出的物質(zhì)，從制備，使用和貯藏都要嚴(yán)格按照廠家說明書進(jìn)行使用；測(cè)量?jī)x

10、器也要按要求使用。穩(wěn)定性監(jiān)控貨架期（使用期）特定時(shí)間段內(nèi)考察IVD試劑的真實(shí)穩(wěn)定性。穩(wěn)定性檢測(cè)規(guī)劃首先寫出方案，在以有效的樣本大小和測(cè)量時(shí)間的基礎(chǔ)上規(guī)劃的，設(shè)計(jì)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)要按照支持其數(shù)據(jù)的聲明范圍內(nèi)作為考察；注意：不論是IVD試劑的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或支持穩(wěn)定性申明都必須存檔。儲(chǔ)藏條件產(chǎn)家建議的儲(chǔ)藏條件要標(biāo)注在產(chǎn)品上貨使用說明書上，其中要包含的條件有溫度，濕度和亮度保護(hù)。運(yùn)輸條件從廠家發(fā)貨到客戶收到產(chǎn)品這段期間所要的條件（例如：溫度，濕度，光的影響）。運(yùn)輸穩(wěn)定性檢測(cè)模擬產(chǎn)品從廠家發(fā)送到客戶手中這段時(shí)期，模擬最為極端環(huán)境條件檢測(cè)IVD試劑的穩(wěn)定性。精準(zhǔn)（測(cè)量）-無限重復(fù)測(cè)量的量和對(duì)照值之間接近程度（IS

11、O/IEC Guide99）。確認(rèn)特定物品滿足所有特定要求所需要的條款證明（ISO/IEC Guide99）。3.3 縮寫和首字母縮寫詞CEN歐盟制定標(biāo)準(zhǔn)化組織ICH國(guó)際同一標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)ISO國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織IVD體外診斷試劑OOS實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)偏差QC質(zhì)量控制4. 穩(wěn)定性檢驗(yàn)過程概況IVD試劑穩(wěn)定性檢測(cè)可以確定其產(chǎn)品在正確的條件下貯藏和使用的最佳時(shí)間。評(píng)估包含了貨架期和使用期。貨架期是指產(chǎn)品在有合理證據(jù)下存放到使用期最后一天，這個(gè)時(shí)間段是貨架期。使用期是指當(dāng)產(chǎn)品第一次被打開后仍然可以使用的這段時(shí)間（例如：在IVD試劑中開封的對(duì)照品和試劑的校準(zhǔn)區(qū)間）。產(chǎn)品的穩(wěn)定性被內(nèi)在和外在不同因素所影響，比如實(shí)驗(yàn)形式

12、，最終放置產(chǎn)品的器皿，存放條件和組裝、使用步驟。其并不像其他性能比如精密性和精準(zhǔn)（測(cè)量），廠家所給出的穩(wěn)定性聲明不一定可以被客戶所確認(rèn)，除了一些質(zhì)量控制的結(jié)果。此指導(dǎo)方針認(rèn)為IVD試劑是可以接受最后一次實(shí)驗(yàn)審核和至少一次成品審核，或至少給出一個(gè)相似的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，或在二次組裝時(shí)減少外界物理性質(zhì)因素對(duì)產(chǎn)品的影響比如濕度，光，溫度等。才可以把封閉后的試劑裝箱，在成品組裝時(shí)扣緊液態(tài)試劑，密封樣本稀釋液的瓶子。指導(dǎo)方針還認(rèn)為：產(chǎn)品需要有產(chǎn)家給出的正常存放條件（比如：溫度區(qū)間，濕度，避光）。產(chǎn)品正確使用指南須知（比如：從儲(chǔ)存房移出后回溫時(shí)間，凍干品的組裝步驟，光保護(hù)，保證試劑瓶正放）；對(duì)于產(chǎn)品性能要有初步了

13、解，在做穩(wěn)定性考察時(shí)要識(shí)別非典型或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)偏差的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于極端環(huán)境的影響必須了解或能預(yù)測(cè)運(yùn)輸和產(chǎn)品從產(chǎn)家到用戶的過程；儀器要正確保養(yǎng)，校準(zhǔn)，和在非常好的質(zhì)量控制下完成檢測(cè)。檢測(cè)產(chǎn)品穩(wěn)定性聲明需要4個(gè)步驟：（1）特定的產(chǎn)品需要出示穩(wěn)定性的可運(yùn)作定義；（2）給出穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案，和相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；（3）執(zhí)行此設(shè)計(jì)方案；（4）把實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所分析出的穩(wěn)定性聲明備案。簡(jiǎn)化的實(shí)驗(yàn)方案可以用做穩(wěn)定性監(jiān)控或已建立產(chǎn)品穩(wěn)定性要求的確認(rèn)。產(chǎn)品穩(wěn)定性要求是以真實(shí)檢測(cè)中得到的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。在特殊環(huán)境條件下檢測(cè)產(chǎn)品對(duì)于預(yù)測(cè)穩(wěn)定性或改變產(chǎn)品質(zhì)量或建立真實(shí)穩(wěn)定性密封產(chǎn)品系統(tǒng)是十分有用的。這些要求必須建立在真實(shí)測(cè)量結(jié)果的基礎(chǔ)

14、上。當(dāng)使用者改變使用方法是需要使用者檢測(cè)后確認(rèn)產(chǎn)品性能無影響。比如質(zhì)量控制產(chǎn)品之前放在正常的儲(chǔ)藏盒中，之后被使用者放入離心管中或使用不同型號(hào)的瓶塞。4.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)操作定義理論上，產(chǎn)品穩(wěn)定性是指它在一段時(shí)間中在特定的儲(chǔ)藏條件下保持其特征和性能的能力。對(duì)于特殊環(huán)境下，穩(wěn)定性要求的建立是：在產(chǎn)品在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)間必須符合所有設(shè)計(jì)時(shí)的要求：特定時(shí)間段的開始和結(jié)束。因?yàn)槠涫÷什⒉贿m用與于所有情況（比如，產(chǎn)品在預(yù)期之前失效）和確認(rèn)所有實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求的重復(fù)性所需要的努力。一個(gè)更實(shí)際的產(chǎn)品穩(wěn)定性定義是在確保它主要性能在特定時(shí)間下可以滿足所有接受標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制定的。廠家可能需要考慮更遠(yuǎn)一點(diǎn)來減少錯(cuò)誤結(jié)果出現(xiàn)的風(fēng)

15、險(xiǎn)，比如在產(chǎn)品認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的最后一天檢測(cè)其穩(wěn)定性，當(dāng)有錯(cuò)誤產(chǎn)生時(shí)，需要測(cè)量連續(xù)兩個(gè)相同值出現(xiàn)。穩(wěn)定性定義的3個(gè)重要因素：（1）產(chǎn)品的度量學(xué)被認(rèn)為是最重要的性能指標(biāo)；（2）每一個(gè)度量可以改變多少還能保證其性能和（3）在結(jié)果分析時(shí)需要的可置信區(qū)間。產(chǎn)品穩(wěn)定性區(qū)間是指所有度量學(xué)可以在其可置信區(qū)間內(nèi)符合它認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)下指定的。這三點(diǎn)中的任何一點(diǎn)都只針對(duì)產(chǎn)品，并不適用于所有IVD試劑。4.1.1 穩(wěn)定性度量學(xué)實(shí)驗(yàn)操作穩(wěn)定性定義首先需要廠家挑選出在儲(chǔ)藏中改變產(chǎn)品的質(zhì)量，安全性或功效的度量。比如，這些度量可以從物理，生物，化學(xué)和微生物來反映產(chǎn)品本身或產(chǎn)品使用的分析性性能。例如前者包含顏色，pH，顆粒大小，結(jié)晶，特

16、征，和純度。后者包含測(cè)量偏移，檢測(cè)限，在分析物濃度時(shí)的方法精密性，修復(fù)，和對(duì)于干擾物的偏移。挑選合適的度量學(xué)可以應(yīng)用在IVD試劑。需要多少度量和類型進(jìn)行穩(wěn)定性檢測(cè)是要在特定產(chǎn)品上，產(chǎn)品設(shè)計(jì)需要，相似產(chǎn)品穩(wěn)定性歷史信息上決定的。使用穩(wěn)定性在使用期和貨架期研究時(shí)所有的、一部分或不同度量學(xué)，反應(yīng)短期、長(zhǎng)期內(nèi)產(chǎn)品的不同變化。穩(wěn)定性檢測(cè)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)是不需要接觸所有度量。但是，它們需要在研究的開始和結(jié)束進(jìn)行檢測(cè)。再多加一個(gè)在中間或是任意一個(gè)時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)是很有好處的，主要這樣做的目的是防止產(chǎn)品在有效期內(nèi)失效。這個(gè)對(duì)做長(zhǎng)期研究是很重要的。當(dāng)產(chǎn)品穩(wěn)定性較好時(shí)這些中介點(diǎn)可以在隨后的實(shí)驗(yàn)中減去。對(duì)于度量，檢測(cè)中介點(diǎn)

17、也是十分必要的，它可以使用回歸分析和與時(shí)間對(duì)比。測(cè)量偏移度量是典型使用回歸分析得出的，它還可以用于其它度量性能比如回復(fù)期或干擾偏移，微粒大小，含水量和含雜質(zhì)量。4.1.2 檢測(cè)偏移作為穩(wěn)定性度量檢測(cè)偏移是穩(wěn)定性的一個(gè)傳統(tǒng)度量。它直接反應(yīng)了校準(zhǔn)品、對(duì)照品和樣本中產(chǎn)品對(duì)其量的檢測(cè)在特定環(huán)境下的變化（例如：時(shí)間，溫度）。檢測(cè)偏移可以用回歸分析法建立檢測(cè)含量（y軸）和時(shí)間（x軸）的關(guān)系圖。穩(wěn)定性區(qū)間有此可得，比如：95%置信區(qū)間的界限和預(yù)期可允許偏移相交?；蛘?，用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和偏移標(biāo)準(zhǔn)作比較當(dāng)偏移評(píng)估和最初實(shí)驗(yàn)結(jié)果（對(duì)照環(huán)境）作對(duì)比。單一的界值使用，是因?yàn)閺脑缙诋a(chǎn)品結(jié)果中可以預(yù)料偏移的方向（見第4部分）。

18、在Appendix A中有一例。然而多數(shù)反應(yīng)會(huì)增加不穩(wěn)定性，相對(duì)可以看見的較小變化對(duì)于名義上穩(wěn)定的產(chǎn)品應(yīng)該可以被定為具有線性模式。與藥品對(duì)比從線性和指數(shù)函數(shù)來看，其貨架期評(píng)估中只有非常小的差距，在整個(gè)研究中可看見的變化只有10%，如果使用log或其他函數(shù)或使用非線性模式，指數(shù)函數(shù)在整個(gè)研究區(qū)間顯示出絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。可測(cè)量偏移可以用絕對(duì)濃度定量或用相對(duì)、百分比濃度和正常物質(zhì)作對(duì)比。使用多次檢測(cè)點(diǎn)的平均值給出0時(shí)值是很有用的。根據(jù)定義，試劑檢測(cè)是在有特定儀器系統(tǒng)下制定的。校準(zhǔn)品和對(duì)照品，只要使用合適的檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于評(píng)定可測(cè)量偏移的檢測(cè)樣本必須包含與其相關(guān)的校準(zhǔn)品和至少3個(gè)附加樣本。這些附加樣本

19、可以是商業(yè)質(zhì)量控制品，人體樣本（干凈，稀釋或渾濁），或其他已知穩(wěn)定性物質(zhì)。一個(gè)樣本在低值區(qū)，一個(gè)在高值區(qū)，還有一個(gè)需要在醫(yī)學(xué)決定水平區(qū)。當(dāng)醫(yī)學(xué)決定水平區(qū)和高值或低值相同時(shí)，只需要使用兩個(gè)樣本。當(dāng)檢測(cè)不是自產(chǎn)分析物（例如：對(duì)照品）時(shí)有一些IVD試劑或許對(duì)于可檢測(cè)偏差顯示不明顯，或檢測(cè)人體樣本時(shí)有很大偏差。諸如這些，當(dāng)不同檢測(cè)變換隨時(shí)間變化時(shí)，異產(chǎn)和天然或人工樣本類型應(yīng)該在試劑穩(wěn)定性研究中有所包含。這個(gè)可以包括至少一份人體樣本作為檢測(cè)樣本來解決理想上，使用的測(cè)量物要可以和對(duì)照產(chǎn)品有可比性。選擇一個(gè)與醫(yī)學(xué)決定水平相信的人體樣本是很有用的。降低檢測(cè)中的變化性可以直接降低穩(wěn)定性的變化。使用相一致的檢測(cè)方

20、案可以減少檢測(cè)中的變化，但是這樣的要求并不適用與所有產(chǎn)品。如果使用不相同的檢測(cè)方案，可以考慮這些，在可能的情況下，使校準(zhǔn)品，對(duì)照品和相似產(chǎn)品在預(yù)測(cè)穩(wěn)定的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以防止無法預(yù)料的變化或在實(shí)驗(yàn)中遇到的人為失誤。例如，液態(tài)的對(duì)照品的正常儲(chǔ)藏條件是2-8，如果有確認(rèn)的穩(wěn)定性證明這個(gè)對(duì)照品也可以在-70儲(chǔ)藏。在這種情況下，產(chǎn)品需要在每一種儲(chǔ)藏條件下每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。取兩個(gè)平均值的差，而不僅僅是冷凍的平均值，來作為y抽的減退值以便計(jì)算測(cè)量偏差。4.1.3 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品穩(wěn)定性可用已知變化和時(shí)間函數(shù)來表示。為了測(cè)定產(chǎn)品穩(wěn)定性時(shí)間，對(duì)每一個(gè)度量在實(shí)驗(yàn)之前建立最大允許變化是很有必要的。這些認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是從產(chǎn)

21、品設(shè)計(jì)需要而得來的，特別對(duì)它的預(yù)期使用，或其他質(zhì)量說明，相似產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)，或在市產(chǎn)品的性能（產(chǎn)品變化的穩(wěn)定性）。大多數(shù)穩(wěn)定性研究使用大量檢測(cè)樣本目的是分析檢測(cè)范圍來評(píng)定性能。在這種情況下，對(duì)于每個(gè)獨(dú)立樣本穩(wěn)定性時(shí)間范圍可首先測(cè)定，然后最短的穩(wěn)定性時(shí)間范圍定為整批產(chǎn)品的穩(wěn)定性時(shí)間范圍。對(duì)于產(chǎn)品標(biāo)簽，校準(zhǔn)品和對(duì)照品可以有獨(dú)立的貨架期或使用最短穩(wěn)定性時(shí)間范圍作為總的貨架期。4.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)置信區(qū)間和冪從檢測(cè)穩(wěn)定性度量結(jié)果上做正確的判斷，使用假設(shè)實(shí)驗(yàn)草案上所給的置信區(qū)間和冪。合適的重復(fù)是十分必要的，這樣在做每個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)所得到的值來檢測(cè)其中重要的變化，當(dāng)沒有變化發(fā)生時(shí)用置信區(qū)間來表明。統(tǒng)計(jì)學(xué)家的幫助是

22、很有作用的，他可以確保穩(wěn)定性考察的定性度量在實(shí)驗(yàn)草案上能夠提供必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。在AppendixC有方法提到對(duì)于測(cè)量偏差應(yīng)準(zhǔn)備的實(shí)驗(yàn)要求。外加的指導(dǎo)方針在CLSI中有所體現(xiàn)（例如，EP0516，EP0617，EP0718和EP1719）。這個(gè)文件使用的是一面95%置信區(qū)間作為IVD試劑測(cè)量偏移穩(wěn)定性的評(píng)估。如果可以的話，使用97.5%或99%置信區(qū)間將會(huì)給出一個(gè)更保守的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。4.2 穩(wěn)定性研究類型4.2.1 貨架期穩(wěn)定性研究此類研究是來預(yù)測(cè)IVD試劑在最后一次給客戶裝箱時(shí)它的有效期。貨架期包含了產(chǎn)品從生產(chǎn)到儲(chǔ)存到最后一天使用期限的整個(gè)過程-不論其是否使用過。4.2.2 使用穩(wěn)定性研究此

23、項(xiàng)研究是指在IVD試劑開封后，仍可以保持其特性的總時(shí)間。一個(gè)單獨(dú)的產(chǎn)品或許可以有多個(gè)使用穩(wěn)定性說明，每一個(gè)都可以從不同角度來反映在使用時(shí)的情況。例如，某一個(gè)IVD試劑在沒有開封儲(chǔ)藏的條件下是有一個(gè)使用穩(wěn)定性說明，但其還有另一個(gè)當(dāng)開封后使用的穩(wěn)定性說明。另一種類型的使用期是指IVD試劑的校準(zhǔn)區(qū)間。4.2.3 模擬運(yùn)輸研究EN 13640希望廠家對(duì)于產(chǎn)品在運(yùn)輸中環(huán)境因素對(duì)其的影響在它自己的穩(wěn)定性說明中給予評(píng)價(jià)。這個(gè)可以通過使用壓力檢測(cè)來模擬產(chǎn)品可能會(huì)遇到的最壞的運(yùn)輸條件，這個(gè)應(yīng)該在生產(chǎn)后和出廠前進(jìn)行。在產(chǎn)品正常儲(chǔ)存和開始考察貨架期、使用期之前，壓力實(shí)驗(yàn)可以通過溫度，濕度，感光度和其他環(huán)境因素對(duì)產(chǎn)品

24、的影響作為考察。模擬運(yùn)輸?shù)慕Y(jié)果需要和在正常條件下儲(chǔ)藏結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，目的是確認(rèn)壓力實(shí)驗(yàn)是對(duì)穩(wěn)定性有影響。在某些情況下，產(chǎn)品只需考察運(yùn)輸時(shí)間的穩(wěn)定性而不需要做實(shí)時(shí)穩(wěn)定性考察。這個(gè)必須依照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，和歷史數(shù)據(jù)或相似產(chǎn)品信息來決定。廠家或許會(huì)用一系列多個(gè)壓力實(shí)驗(yàn)來確定全球運(yùn)輸條件的范圍，這種系列實(shí)驗(yàn)是依據(jù)產(chǎn)品真實(shí)運(yùn)輸研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上發(fā)展的或從參考文件比如ASTM:D4169-05得到的。檢測(cè)一系列壓力實(shí)驗(yàn)可以讓廠家確定最實(shí)用的運(yùn)輸條件，來確保產(chǎn)品穩(wěn)定性。在這篇文章中所使用的方案是產(chǎn)品在存放之前對(duì)考察其穩(wěn)定性所做的壓力實(shí)驗(yàn)。這個(gè)可以反映產(chǎn)品在生產(chǎn)后短期內(nèi)運(yùn)輸?shù)囊粋€(gè)模式?；蚴?，在運(yùn)輸之前生產(chǎn)之后做產(chǎn)品

25、延長(zhǎng)放置期的實(shí)驗(yàn)。另外壓力實(shí)驗(yàn)對(duì)模擬運(yùn)輸模式是很有幫助的。這樣產(chǎn)品可以在建議的儲(chǔ)藏條件下按期限保存，然后做壓力實(shí)驗(yàn)，最后把它按之前儲(chǔ)藏環(huán)境存放，拿已做過壓力實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品結(jié)果和這些從儲(chǔ)存室拿出的作對(duì)比。4.3 穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)選擇穩(wěn)定性結(jié)果的不確定性和得到此結(jié)果的測(cè)量值的不確定性有著直接的關(guān)系。有一些不確定性可以從方案設(shè)計(jì)中降低或在穩(wěn)定性研究過程中如果不符合儲(chǔ)藏條件直接退回。有兩個(gè)最基本的方案設(shè)計(jì)：經(jīng)典和等時(shí)。每一個(gè)方案都有自己的優(yōu)點(diǎn)，也有一些相關(guān)聯(lián)的決定條件和風(fēng)險(xiǎn)性，以下說明。4.3.1 經(jīng)典設(shè)計(jì)經(jīng)典設(shè)計(jì)需要把產(chǎn)品首先放置儲(chǔ)存。在整個(gè)研究過程中的特定點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。這個(gè)設(shè)計(jì)的好處是在某個(gè)特定點(diǎn)可以及時(shí)的

26、給出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。而且不需要在使用之前做任何準(zhǔn)備。這個(gè)設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)就是合并了長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)的變異性把其結(jié)果和從樣本穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)器具，或中間的變更得到的變異作為穩(wěn)定性評(píng)估，在研究中實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境，不同批次的試劑或重復(fù)性校準(zhǔn)，使用不同運(yùn)算符，等都可能會(huì)有變異。另外一個(gè)顧慮就是，使用不同儀器操作時(shí)很難去對(duì)比這兩個(gè)結(jié)果，比如在研究中某個(gè)儀器換掉。在IVD試劑穩(wěn)定性研究中會(huì)經(jīng)常碰到這種情況的。4.3.2 等時(shí)設(shè)計(jì)另外一種就是等時(shí)設(shè)計(jì)，可以在任何一個(gè)時(shí)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在交錯(cuò)時(shí)間末的等時(shí)設(shè)計(jì)和經(jīng)典設(shè)計(jì)相同，都是在研究開始前先把產(chǎn)品放置儲(chǔ)藏，然后在特定點(diǎn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。等時(shí)設(shè)計(jì)不同的是當(dāng)產(chǎn)品被拿出后，必須把它放到-70儲(chǔ)藏直到研究

27、結(jié)束，和經(jīng)典設(shè)計(jì)正好相反。所有產(chǎn)品都將在研究結(jié)束的當(dāng)天進(jìn)行。等時(shí)設(shè)計(jì)最重要的好處是所有樣本可以在單個(gè)實(shí)驗(yàn)臺(tái)完成，不論順序，使用一樣的檢測(cè)材料，儀器系統(tǒng)，運(yùn)算符和條件。這樣就可以大大降低穩(wěn)定性的不確定性和對(duì)于在實(shí)驗(yàn)過程中儀器損壞的擔(dān)憂。但是等時(shí)設(shè)計(jì)有先決條件和一個(gè)缺點(diǎn)。先決條件是產(chǎn)品必須可以忍受低溫，或在其有效期內(nèi)有效。缺點(diǎn)是結(jié)果不能在研究結(jié)束時(shí)得出，防止產(chǎn)品不穩(wěn)定性的早期檢測(cè)。這樣的話風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)很大，特別是對(duì)于新上市的產(chǎn)品，但是對(duì)于延伸產(chǎn)品或已知穩(wěn)定性產(chǎn)品的穩(wěn)定性監(jiān)控是可以接受的。等時(shí)設(shè)計(jì)還可以用于短時(shí)間段的研究比如校準(zhǔn)區(qū)間，對(duì)照品的使用期，或加速檢測(cè)（第7部分），但也需要有可忍受低溫的先決條件

28、。4.4 產(chǎn)品穩(wěn)定性檢測(cè)方法在實(shí)驗(yàn)開始之前，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于一個(gè)新的，之前的或重新改良的IVD試劑的穩(wěn)定性要求的制定是在穩(wěn)定性檢測(cè)方法中是必須建檔的。這個(gè)可以包含所有產(chǎn)品（比如，試劑，校準(zhǔn)品，對(duì)照品）或?qū)γ恳粋€(gè)產(chǎn)品/每一類研究的單獨(dú)方案（比如，貨架期，試用期，運(yùn)輸）。每個(gè)方法中必須包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱或其他認(rèn)可證明；研究目的（比如，貨架期，試用期或模擬運(yùn)輸）；研究方案（比如，經(jīng)典或等時(shí)設(shè)計(jì)；實(shí)時(shí)或加速）；需要檢測(cè)穩(wěn)定性的接受要求；同產(chǎn)品批次的檢測(cè)；產(chǎn)品儲(chǔ)存地點(diǎn)和環(huán)境條件；樣本檢測(cè)（比如，樣本數(shù)量，來源）；使用的測(cè)量系統(tǒng)；實(shí)驗(yàn)時(shí)間表；實(shí)驗(yàn)容量（比如，測(cè)量點(diǎn)的數(shù)量，在時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)數(shù)量，每次

29、重復(fù)時(shí)使用同樣樣品的數(shù)量）；根據(jù)樣本選擇方法指定從成批產(chǎn)品中挑選檢測(cè)的產(chǎn)品；檢測(cè)穩(wěn)定性度量的實(shí)驗(yàn)方案（包括數(shù)據(jù)分析）；證明有可能產(chǎn)生的現(xiàn)象或OOS的指導(dǎo)方針。在EN13640，和一致性文件中，對(duì)藥品穩(wěn)定性的評(píng)估，貨架期穩(wěn)定性建立最低產(chǎn)品批量用于檢測(cè)是三批，使用穩(wěn)定性需一批，模擬運(yùn)輸穩(wěn)定性需一批。之后產(chǎn)品貨架期穩(wěn)定性仍然需要3批用于檢測(cè)，一批使用期穩(wěn)定性。產(chǎn)品組分的改良穩(wěn)定性必須包含至少一個(gè)批次的產(chǎn)品。在最低限度上增加檢測(cè)批次對(duì)于降低風(fēng)險(xiǎn)是可有用的，綜合所有情況，這些批次必須可以反映產(chǎn)品最終設(shè)計(jì)和密封系統(tǒng)，對(duì)這些沒有太大變化的產(chǎn)品批次可以用于生產(chǎn)。普遍來講，貨架期檢測(cè)必須在產(chǎn)品生產(chǎn)出后直接用于檢

30、測(cè)。使用期檢測(cè)最好在產(chǎn)品貨架期的開始和結(jié)束進(jìn)行。這樣產(chǎn)品在研究開始時(shí)可以確認(rèn)其使用期，并在貨架期檢測(cè)中一直不變。使用期檢測(cè)只在研究開始時(shí)進(jìn)行是不夠的往往需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中證明。僅僅在貨架期結(jié)束時(shí)檢測(cè)使用期對(duì)于新產(chǎn)品生產(chǎn)會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)，但可以用于以建立產(chǎn)品的穩(wěn)定性監(jiān)控?？梢缘脑挘谪浖芷诜€(wěn)定性兩批生產(chǎn)中最好使用相對(duì)新鮮未加工的材料，和一個(gè)接近其有效期的產(chǎn)品。這個(gè)可以把未加工材料的穩(wěn)定性和總產(chǎn)品穩(wěn)定性相合并。所挑選出被檢測(cè)的產(chǎn)品樣本可以很好的表現(xiàn)成批產(chǎn)品的性能，例如，從整批中挑選每隔N個(gè)的產(chǎn)品而不是從生產(chǎn)開始到結(jié)束通通選擇。這些樣本必須使用不規(guī)則的順序檢測(cè)穩(wěn)定性，原因是在分析結(jié)果時(shí)可以減少與產(chǎn)品順序相關(guān)的

31、偏差。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究的時(shí)間必須比要求時(shí)間要長(zhǎng)。這樣做的目的是可以全面的包括穩(wěn)定性時(shí)間的檢測(cè)數(shù)據(jù)。例如，產(chǎn)品要求貨架期穩(wěn)定性時(shí)間是365天，那就必須檢測(cè)367天。相似的，產(chǎn)品的使用期是8個(gè)小時(shí)，那么必須至少檢測(cè)9個(gè)小時(shí)。檢測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)的做法對(duì)于不確定性的范圍的建立是和有用的，當(dāng)然此范圍要在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上建立。產(chǎn)品的時(shí)間區(qū)間也可根據(jù)國(guó)家自己的需要來延長(zhǎng)。所選擇重復(fù)實(shí)驗(yàn)次數(shù)，數(shù)據(jù)的重復(fù)和檢測(cè)時(shí)間都必須具有可以從結(jié)果的變異性看出其趨勢(shì)的能力。在沒有其他考慮因素下，最少要使用三點(diǎn)（開始，中間，結(jié)束），在整個(gè)研究時(shí)間內(nèi)要平均分布開。也可以加入另外一些檢測(cè)點(diǎn)，目的是確認(rèn)有可能發(fā)生的早期偏移，增加研究的力

32、度，與項(xiàng)目進(jìn)度保持一致，等。在研究前幾天的時(shí)候在檢測(cè)點(diǎn)做檢測(cè)，然后求平均值或增加第一個(gè)檢測(cè)點(diǎn)的檢測(cè)數(shù)量對(duì)于建立開始時(shí)間（0時(shí)）是很好處的。4.5 定性方法的延伸之前所講的穩(wěn)定性研究的定義也可應(yīng)用在定性IVD試劑上。與定量IVD試劑的唯一區(qū)別就是所使用的穩(wěn)定性度量。比如定性產(chǎn)品在檢測(cè)區(qū)間內(nèi)稱為陽性和陰性，OD值，顆粒試劑的渾濁，細(xì)菌含量和pH變化。4.6 穩(wěn)定性研究檔案最初穩(wěn)定性要求是在所有研究結(jié)束后現(xiàn)有數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。這些要求可在外加實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)上增加。穩(wěn)定性研究的結(jié)果必須最終寫成報(bào)告的形式。報(bào)告中必須有穩(wěn)定性檢測(cè)設(shè)計(jì)，從設(shè)計(jì)方案所分裂出的偏差值；要包括實(shí)驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)和產(chǎn)品穩(wěn)定性結(jié)論。不同的穩(wěn)定

33、性研究可有不同報(bào)告（比如，貨架期，使用期，和模擬運(yùn)輸）或把這些歸納為一篇闡述產(chǎn)品穩(wěn)定性性能的報(bào)告。5 實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究草案這個(gè)部分描寫的是以在測(cè)量偏差作為穩(wěn)定性度量的基礎(chǔ)上所建立貨架期或使用期穩(wěn)定性的一個(gè)普通草案。這篇是針對(duì)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究的；見第7部分是加速穩(wěn)定性研究。假設(shè)產(chǎn)品在研究中不能冷凍；所有，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的經(jīng)典穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)被應(yīng)用。這篇草案只可以作為指導(dǎo)方針。穩(wěn)定性設(shè)計(jì)的類型，測(cè)量樣本的數(shù)量，樣本的重復(fù)，檢測(cè)時(shí)間表，等?？梢栽谔囟óa(chǎn)品需要的情況下作改動(dòng)。5.1 設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性檢測(cè)必須包含相關(guān)信息，材料，儀器和來源準(zhǔn)備充足的產(chǎn)品，校準(zhǔn)品和外來樣本來確保適應(yīng)所有檢測(cè)需要。允許多2

34、0%的量，當(dāng)檢測(cè)失敗或需要多次實(shí)驗(yàn)時(shí)使用。分清所使用的儀器系統(tǒng)。理論上整個(gè)實(shí)驗(yàn)中最好使用相同的儀器以減少測(cè)量的不穩(wěn)定性。確保每個(gè)儀器有合格的質(zhì)量控制和在有效期內(nèi)維護(hù)、校準(zhǔn)。查看試劑進(jìn)度和樣品使用說明書來確保他們有足夠的量和對(duì)于運(yùn)算符清楚明了。給出相應(yīng)實(shí)驗(yàn)精確性和精密性運(yùn)算符的指導(dǎo)方針以便幫助確認(rèn)和處理極端數(shù)據(jù)。檢測(cè)草案應(yīng)給出是否允許有替代實(shí)驗(yàn)說明，當(dāng)有另外檢測(cè)點(diǎn)用于實(shí)驗(yàn)時(shí)，需要說明使用哪種文件。當(dāng)監(jiān)控結(jié)果與接受標(biāo)準(zhǔn)作對(duì)比來檢測(cè)不合格的產(chǎn)品時(shí)需要考慮給出方向，還需要給出在研究中哪種條件會(huì)構(gòu)成早期結(jié)果的形成。如果實(shí)時(shí)穩(wěn)定性一直在接受考察，那么不合格產(chǎn)品將不應(yīng)該被接受直到有兩個(gè)連續(xù)的檢測(cè)點(diǎn)數(shù)據(jù)超出接

35、受標(biāo)準(zhǔn)。在不合格產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)后，穩(wěn)定性考核或許要在最后一次符合接受標(biāo)準(zhǔn)后建立。這樣做可以避免事實(shí)是實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生錯(cuò)誤而不是因?yàn)楫a(chǎn)品性能不穩(wěn)定而出現(xiàn)的錯(cuò)誤結(jié)論。5.2 實(shí)驗(yàn)把產(chǎn)品放入儲(chǔ)藏作為0時(shí)（比如，建議的儲(chǔ)藏條件，壓力條件，加速條件，等）。這一步僅用于模擬運(yùn)輸研究：把產(chǎn)品進(jìn)行一系列的壓力過程。再把產(chǎn)品放入建議條件下的儲(chǔ)藏條件。任意從儲(chǔ)藏的產(chǎn)品中挑選，根據(jù)已擬定的穩(wěn)定性時(shí)間表進(jìn)行檢測(cè)。每一次實(shí)驗(yàn)檢測(cè)樣品室都使用不同順序。在實(shí)驗(yàn)前先目測(cè)，然后記下與穩(wěn)定性相關(guān)的改變（比如，變色，結(jié)晶物產(chǎn)生，非典型性再水化時(shí)間）。注意1：普遍來講，數(shù)據(jù)是從分析物所使用的儀器得出，之后對(duì)于樣本超過或就在分析范圍的計(jì)算是十分重

36、要的，這樣的計(jì)算是不用在定量報(bào)告中出現(xiàn)的。另一種方法可以檢測(cè)樣本稀釋比例，這個(gè)比例要在分析范圍之間假設(shè)已經(jīng)被確定稀釋液。注意2：貨架期研究使用的試劑分析數(shù)據(jù)必須包含周期性的校準(zhǔn)，建立在已知或假設(shè)的校準(zhǔn)區(qū)間。這個(gè)可以從儀器或從儀器回應(yīng)數(shù)據(jù)分析得出。注意3：在相關(guān)恢復(fù)期的研究（比如：產(chǎn)品在建議條件下儲(chǔ)藏與產(chǎn)品在假設(shè)穩(wěn)定的條件儲(chǔ)藏對(duì)比，在4.1.2部分由描述）必須包括所有的樣品和儲(chǔ)存條件，這些要在相同實(shí)驗(yàn)上或在同一時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。檢查每個(gè)樣品所重復(fù)的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，找出有可能出現(xiàn)的問題，參考穩(wěn)定性檢測(cè)指導(dǎo)方針（見CLSI文件EP09）。如果樣本或當(dāng)天所有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都因?yàn)檫@個(gè)問題，QC步驟，或運(yùn)行困難而不被接受

37、，需要在已證明和已解決問題后重新檢測(cè)。每一個(gè)穩(wěn)定性檢測(cè)都需要檢測(cè)不同的穩(wěn)定性度量。5.3 數(shù)據(jù)分析用測(cè)量偏移對(duì)成批產(chǎn)品穩(wěn)定進(jìn)行評(píng)估。使用平均值直線圖建立x（時(shí)間）y（分析值） 注意1： 如果一個(gè)對(duì)照溫度產(chǎn)品用于校準(zhǔn)或?qū)φ昭芯浚ㄒ?.1.2部分），那么絕對(duì)平均值的區(qū)別，百分比的區(qū)別，或所顯示產(chǎn)品在正確條件下儲(chǔ)藏的分析物的區(qū)別將用y值。 注意2： 多數(shù)產(chǎn)品計(jì)劃在貨架期的最小變異10%。比如，用一個(gè)直線模型可以充分解釋。如果圖形不是直線，考慮使用對(duì)數(shù)或一個(gè)不是直線的模型，在4.1.2部分由討論。如果它的回歸斜率不是p0.05，那么這個(gè)樣品穩(wěn)定性區(qū)間就取最大時(shí)間點(diǎn)來進(jìn)行檢測(cè)。多數(shù)電腦都可以計(jì)算出p值。

38、另外，斜率的p值可以很容易的計(jì)算出，之后可以和t值表進(jìn)行對(duì)比。如果回歸斜率p0.05，那么使用測(cè)量偏移所得到的穩(wěn)定性區(qū)間就必須是單面95%回歸曲線的置信區(qū)間的交點(diǎn)。這個(gè)可以從直線性回歸圖看出。如果需要，置信區(qū)間的Y值可先假設(shè)為Yi，對(duì)應(yīng)時(shí)間是Xi，選取后估計(jì)出所需時(shí)間，再畫圖。 下個(gè)的方程式是計(jì)算95%置信區(qū)間負(fù)測(cè)量偏移斜率的的最低值：如果測(cè)量偏移斜率是正的話，加上計(jì)算后置信區(qū)間來估測(cè)結(jié)果，而不是減去。其中b0和b1是直線回歸Y交點(diǎn)和斜率值，ta=0.05,n-2是t統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)值，其中和n-2個(gè)自由度，n是在回歸曲線中使用成對(duì)數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)， 是所有Xi值的平均值。 (3)與其使用繪圖式計(jì)算，它還可

39、以用從4次方程得到的穩(wěn)定性區(qū)間（Xint）來表示其中YClint是預(yù)期的分析值作為其置信界限交點(diǎn)。注意，所估算穩(wěn)定性應(yīng)該在研究時(shí)間范圍內(nèi)。如果是計(jì)算預(yù)測(cè)時(shí)間超出研究時(shí)間，應(yīng)把估算的時(shí)間作為最后檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。對(duì)于成批產(chǎn)品測(cè)量偏差的穩(wěn)定性時(shí)間應(yīng)作為所有檢測(cè)樣品穩(wěn)定性時(shí)間的最短時(shí)間。如果有的話，評(píng)估產(chǎn)品其他的穩(wěn)定性度量。在整個(gè)研究過程中對(duì)于所有穩(wěn)定性度量評(píng)價(jià)其結(jié)果，與他們相對(duì)應(yīng)的接受標(biāo)準(zhǔn)作對(duì)比。用這些穩(wěn)定性度量所檢測(cè)的穩(wěn)定性時(shí)間來作為最長(zhǎng)的時(shí)間，所有穩(wěn)定性度量都必須符合相對(duì)應(yīng)的接受標(biāo)準(zhǔn)。IVD試劑穩(wěn)定性時(shí)間是所有單獨(dú)穩(wěn)定性度量估算在整個(gè)產(chǎn)品穩(wěn)定性檢測(cè)方案的最小時(shí)間。對(duì)于模擬運(yùn)輸研究，每一個(gè)壓力條件都應(yīng)

40、有其自己的穩(wěn)定性時(shí)間。如果穩(wěn)定性時(shí)間和產(chǎn)品在正常條件下儲(chǔ)藏的時(shí)間相同，那么特定系列模擬運(yùn)輸條件對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響是不被考慮的。如果穩(wěn)定性檢測(cè)比產(chǎn)品在正確儲(chǔ)藏條件下的時(shí)間少，那么特定系列的模擬運(yùn)輸條件將會(huì)對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性有很不好的影響。要么就要減少產(chǎn)品穩(wěn)定性要求，要么就要選擇不會(huì)造成這種情況發(fā)生的運(yùn)輸條件。對(duì)于研究結(jié)果要匯總成報(bào)告。這個(gè)報(bào)告需要包括或有涉及的穩(wěn)定性檢驗(yàn)方案，明確檢測(cè)所有產(chǎn)品，和有產(chǎn)品穩(wěn)定性的總結(jié)。6. 真實(shí)穩(wěn)定性監(jiān)控（確認(rèn)）穩(wěn)定性監(jiān)控是可以給出任意產(chǎn)品和其預(yù)測(cè)要求保持一致的確認(rèn)。一些特殊環(huán)境或使用環(huán)境包括對(duì)產(chǎn)品的牌照/許可證有質(zhì)控體系對(duì)于產(chǎn)品有糾正和保護(hù)措施的的方案對(duì)產(chǎn)品形態(tài)上或生產(chǎn)

41、上的變化有相對(duì)應(yīng)的確認(rèn)要求生產(chǎn)商常規(guī)產(chǎn)品質(zhì)量保證檢驗(yàn)普遍講，穩(wěn)定性監(jiān)控遵守檢測(cè)產(chǎn)品要求相同的步驟，但是檢測(cè)點(diǎn)的個(gè)數(shù)相對(duì)來講要少很多。如果測(cè)量偏移作為穩(wěn)定性度量，研究中僅僅需要2個(gè)檢測(cè)點(diǎn)：開始和結(jié)束。然而，使用至少3個(gè)檢測(cè)點(diǎn)將可以在回歸線中估計(jì)誤差。穩(wěn)定性監(jiān)控室在真實(shí)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，橫跨整個(gè)時(shí)間。針對(duì)特定產(chǎn)品，如果在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中確定，或許使用比要求較少的穩(wěn)定性度量。7. 加速穩(wěn)定性檢測(cè)7.1 加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用加速穩(wěn)定性檢測(cè)，偏向使用極端環(huán)境、但比正常儲(chǔ)存時(shí)間短就可以引起產(chǎn)品性能的減退的條件。一般是提高溫度，濕度，壓強(qiáng)和光度也可以作為參考因素。這樣的研究適用于：對(duì)于不同產(chǎn)品模式或密封系統(tǒng)的對(duì)比在風(fēng)

42、險(xiǎn)分析中建立穩(wěn)定性無效實(shí)驗(yàn)的依據(jù)對(duì)于產(chǎn)品模式或生產(chǎn)改變后影響的評(píng)定；給出產(chǎn)品最初時(shí)預(yù)測(cè)穩(wěn)定性所使用的阿倫尼烏斯定律或其他適用的數(shù)據(jù)分析7.1.1 監(jiān)控或?qū)Ρ扔?jì)劃加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的使用可以快速的對(duì)多個(gè)產(chǎn)品的模式或裝置的選擇。最典型的研究方式就是把不同的產(chǎn)品在極端環(huán)境下短時(shí)間內(nèi)放置（一個(gè)月或少于一個(gè)月），對(duì)于產(chǎn)品的外觀和性能結(jié)果作評(píng)估。重點(diǎn)是，對(duì)于加速穩(wěn)定性檢測(cè)或許可以引起非典型的改變而對(duì)使產(chǎn)品性能下降，比如說，在正常條件不會(huì)引起的蛋白變性。還有，不是所有的產(chǎn)品都會(huì)產(chǎn)生可預(yù)料的下降趨勢(shì)和直到性能下降時(shí)一直所表現(xiàn)正常。因溫度，光度或其它環(huán)境而對(duì)產(chǎn)品性能降低對(duì)加速穩(wěn)定性的確認(rèn)是十分有用的。早期發(fā)現(xiàn)這樣的

43、問題可以使開發(fā)者發(fā)明和檢測(cè)合適的實(shí)驗(yàn)方案，也可沒有真實(shí)研究的風(fēng)險(xiǎn)。7.1.2 合格設(shè)計(jì)的改變檢驗(yàn)加速穩(wěn)定性最重要的一點(diǎn)就是可檢測(cè)在產(chǎn)產(chǎn)品的模式或裝置是否合格。所有，對(duì)于原始或改良過后的產(chǎn)品放置在一起進(jìn)行加速試驗(yàn)。在儲(chǔ)存的最后，改良的產(chǎn)品和原始產(chǎn)品在外觀和性能上作對(duì)比。如果改良的產(chǎn)品與原始產(chǎn)品相同，那么原始產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求就被認(rèn)為是合格的改良產(chǎn)品初步的穩(wěn)定性要求。使用此方法來使產(chǎn)品被改變后合格需要有一個(gè)穩(wěn)定性方案，其中在實(shí)驗(yàn)開始之前包括合適的穩(wěn)定性度量和接受標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)可以應(yīng)用在任何新產(chǎn)品上。需要檢測(cè)至少一批被改良的產(chǎn)品；在產(chǎn)品性能、組分和性能降低風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上可以增加批數(shù)。在最后報(bào)告中要包含所有的

44、結(jié)果和結(jié)論。使用加速檢測(cè)所建立初步的產(chǎn)品要求可以在之后的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中得到證實(shí)。7.1.3 建立初步穩(wěn)定性要求對(duì)于一個(gè)新的IVD試劑穩(wěn)定性要求是可以在以接受的產(chǎn)品加速穩(wěn)定性基礎(chǔ)上建立的。比如，一個(gè)新的產(chǎn)品是在市產(chǎn)品的衍生物，其性能和穩(wěn)定性已知并且一致。對(duì)產(chǎn)品使用的國(guó)家要有事先的了解。加速檢測(cè)方法使用建立新產(chǎn)品穩(wěn)定性要求所需要的條件和真實(shí)性研究時(shí)是一樣的。在研究開始之前要有合適的實(shí)驗(yàn)方案，其中要有合適的穩(wěn)定性度量和接受要求，最少要檢測(cè)3批產(chǎn)品，在最終報(bào)告中要有詳細(xì)的結(jié)果和結(jié)論。在多數(shù)情況下，在加速檢測(cè)所建立的初步穩(wěn)定性要求在要隨后的真實(shí)性研究中得到證實(shí)。7.2 在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中以溫度為因素所要考慮的事加速試驗(yàn)中包括使用溫度的數(shù)量，所需重復(fù)的數(shù)量和對(duì)照每一個(gè)溫度時(shí)間點(diǎn)的數(shù)量。典型的，使用3到5個(gè)溫度，注意防止可變性的條件和對(duì)所選時(shí)間校正，變性或許可以從實(shí)驗(yàn)中看出。比如，如果一個(gè)產(chǎn)品正常儲(chǔ)存是2-8，加速研究把產(chǎn)品15、20、25、30和45中存放。另外，降低阿倫尼烏斯曲線的推斷誤差，選取與正常儲(chǔ)存溫度靠近的溫度，當(dāng)然，所選的溫度也要在可接受時(shí)間內(nèi)給出的數(shù)據(jù)有效。復(fù)測(cè)數(shù)量和在每個(gè)溫度所需要測(cè)量時(shí)間點(diǎn)選擇都應(yīng)在與真實(shí)時(shí)間檢驗(yàn)相同的標(biāo)準(zhǔn)。研究的時(shí)間區(qū)間在所選溫度的基礎(chǔ)上應(yīng)該和顯示出產(chǎn)品性能下降保持一致，一般指2-6周。研究必須首先有方案，然后參考5.