耐多藥結(jié)核病預防和治療

1、關于耐多藥結(jié)核病的預防和治療第一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核桿菌是一種頑強的致病菌，危害人類健康已有4000余年的歷史。雖然目前已有BCG、高效的抗結(jié)核化學治療（10余種）以及全球結(jié)核病防治控制網(wǎng)但結(jié)核病仍是威脅人類健康的主要疾病之一耐藥、耐多藥結(jié)核病繼續(xù)增加，嚴重威脅全球結(jié)核病的控制第二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核桿菌以富含脂質(zhì)的細胞壁為其天然屏障結(jié)核分枝桿菌 潛伏性（Latency） 持留性（Persistence） 冬眠性（Dormancy） 變異性（Mutation） William R.Jacob, Jr(USA)結(jié)核菌通過逃避抗結(jié)核藥物及宿主的免

2、疫效應機制的殺傷作用已進化成為世界上“最成功”的致病原之一第三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核病化學治療的進展第四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗結(jié)核藥物的發(fā)展： 鏈霉素SM（1944） 對氨柳酸PAS（1946） 氨硫脲TB1（1946） 異煙肼INH（1952） 吡嗪酰胺PZA（1952） 環(huán)絲氨酸CS（1955） 乙（丙）硫異煙胺E(P)TH（1956） 卡那霉素KM（1957） 卷曲霉素CPM（1960） 乙胺丁醇EMB（1961） 利福平RFP（1966） 阿米卡星AMK（1967） FQs(1980s)第五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗結(jié)核藥

3、物抑制、殺菌、滅菌的方式阻礙蛋白質(zhì)合成 SM、KM、AK、CPM、VM阻礙核糖核酸的合成 RFP、EMB破壞菌體內(nèi)酶活性 INH、PZA、ETH、PTH干擾分枝菌酸的合成 INH、EMB阻礙葉酸合成 PAS第六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)結(jié)核分枝桿菌不同代謝狀態(tài)將結(jié)核菌分為: A, B, C, D菌群A: 快速生長群B: 在炎性環(huán)境下如巨噬細胞內(nèi)的酸性環(huán)境下受 到生長抑制的菌群C: 是一組原因不明的顯示突發(fā)代謝但非生長的 菌群D: 完全休眠菌群 第七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月化學治療的三個階段第一階段：治療12周，A菌群（PH7.0供氧良好） 傳染性 H R

4、S第二階段：治療12月，B菌群（巨噬細胞內(nèi)及炎癥組織）C菌群（致密的低氧的干酪組織） Z R第三階段：治療36月或89月，殺滅極少數(shù)持續(xù)菌 第八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核病化學治療早期殺菌活性: 迅速殺傷結(jié)核菌、最大限度降低傳染性 INH 、RFP、SM、 EMB滅菌活性 : 消滅組織內(nèi)（包括細胞內(nèi)）的持留菌，最大限 度減少復發(fā) RFP PZA INH3. 防止耐藥 INH RFP EMB H R Z是抗結(jié)核治療的主要藥物第九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗結(jié)核藥耐藥的產(chǎn)生抗結(jié)核藥物耐藥相關基因 INH katG、inhA、kasA、OxyR-aphC突變 RF

5、P rpoB突變 SM rrs、rpsl突變 EMB embAB PAS thyA、floP PZA pncA FQs gyrAB CS ddlA ETH inhA第十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月產(chǎn)生耐藥菌的概率高 TB1 1314TH CPM VM CS (10-3) 中 INH SM EMB KM PAS (10-6) 低 RFP (10-8)第十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥與病灶內(nèi)含菌量有關直徑2cm 的新空洞平均含菌量約108，而同樣大小的干酪病灶內(nèi)含菌量約105。含菌量較大時必須多藥聯(lián)合用藥三藥聯(lián)合充分消滅各自的敏感菌外，極大防止耐藥病例的發(fā)生 空洞

6、 1081010 干酪滲出灶 105閉合干酪灶、結(jié)節(jié)灶 103、102第十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 聯(lián)合用藥與耐藥性的幾率用 藥自 然 變 異 耐藥病例發(fā)生率（%） 病灶內(nèi) 菌含量 102 104 105 108 1010 1種 10-6 0.01 1.0 63.0 100.0 100.0 2種 10-12 0 0 0 0.01 1.0 3種 10-18 0 0 0 0 0第十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物間的協(xié)同作用：PAS可延緩INH乙?；瘡亩岣逫NH濃度安滅菌與乙胺丁醇有協(xié)同作用OFLX與吡嗪酰胺有協(xié)同作用CLA與EMB有協(xié)同作用第十四張，PPT共

7、四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月聯(lián)合治療的意義1.殺滅不同代謝的菌群2.根據(jù)不同藥物作用靶位全方位殺滅結(jié)核菌3.降低耐藥菌產(chǎn)生的幾率4.發(fā)揮藥物間的協(xié)同作用 不良反應第十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核病化學治療的原則 早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量 H R Z是一線抗結(jié)核藥物的核心第十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月短程化療方案 核心方案：2HRZ/4HR 改良方案：2HRZ/7HE 2HRZE/4HR 2S(K/AK)HRZ/4-7HRE第十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗結(jié)核治療療程長的原因病理及細菌學特征：干酪灶、空洞、大量細菌對藥物欠敏感的持留菌

8、的存在宿主的免疫系統(tǒng)不能有效殺滅病灶內(nèi)的非復制菌群第十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月化療管理的進步DOTS (Directly Observed Treatment Short course) 直接督導下的短程化療 DOTS策略政府承諾及時發(fā)現(xiàn)涂陽患者短程化療規(guī)律供應抗結(jié)核藥物建立登記報告制度第十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 短程化療方案的復發(fā)危險因素治療前肺內(nèi)有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強化治療2個月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP未接受督導治療（DOTs）并發(fā)肺外結(jié)核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病、HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、T

9、IW）第二十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月化療失敗的原因不合理用藥（Patients non compliance）不合理方案（Doctors non compliance）藥物毒副反應原發(fā)耐藥與起始耐藥免疫缺陷藥物吸收差（胃腸功能差）藥物不能充分進入病灶組織第二十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核病化學治療的現(xiàn)狀第二十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核病廣泛流行耐藥、耐多藥結(jié)核病增多原發(fā)耐藥、原發(fā)耐多藥結(jié)核病、XDR-TB增多結(jié)核病成為難治的疾病HIV/TB雙重感染“雪上加霜”第二十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 高血壓、糖尿病等疾病的治

10、療不當（包括患者順應性差）導致的是個人的悲劇，而結(jié)核病的治療不當（包括不合理化療、患者順應性差等）導致的是社會的悲劇。第二十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥性的分類單耐藥（mono-resistance） DST證明分離菌株對1種一線藥物耐藥多耐藥（poly-resistance） DST證明分離菌株對多種一線藥物耐藥，不包括 同時耐 H,R者耐多藥（multi-resistance） DST證明分離菌株至少耐 H,R（ MDR-TB ）第二十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月MDR-TB: 耐多藥結(jié)核菌 DST證明分離菌株至少耐HRXDR-TB: 廣泛耐多藥結(jié)核菌M

11、DR-TB至少同時對一種喹諾酮類及一種新氨基糖甙類藥物耐藥（AK,KM,CPM）第二十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥、耐多藥結(jié)核病的嚴重性2000年WHO/IUATLD64個國家耐藥監(jiān)測及72個國家預測資料估算 MDR-TB新病例 273，000病例2003年我國6個省的耐藥監(jiān)測 新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4 復治病例中MDR-TB占17.5-36.6原發(fā)耐藥、耐多藥結(jié)核桿菌感染及再感染的問題新的、有效或高效抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)相對滯后，MDR-TB的控制、治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)第二十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月近期療效 50 - 80病人耐受性差：不

12、良反應發(fā)生率高復發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結(jié)核病的傳染源MDR-TB治療第二十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月CDC&WHO (2006) 調(diào)查 17690結(jié)核桿菌株（2000-2004） MDR-TB 20% XDR-TB 2% XDR/MDR-TB 美國 4 Latvia 19 南韓 15 MMWR Morb Mortal Wkly Rep2006；55：301-5第二十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月XDR-TBMDR-TBP值治療結(jié)果病例數(shù)（）病例數(shù)（）Latvia 總數(shù) 115 490治療/完成 70 (61)339 (69)死亡/失敗 30 (26)83 (17)

13、0.02美國總數(shù) 64 1513完成20 (31)828 (55)死亡21 (33)375 (25)0.01第三十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月WHO&美國CDCMDR 221例XDR 53例 （HIV+44例） 52例死亡，平均死亡時間25天第三十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月歐洲某些地區(qū)（2007）15%的MDR-TB為XDR-TB第三十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月南非（2006，Lancet）HIV()/XDR-TB爆發(fā)流行 死亡率 98% 存活期 16天 第三十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月XDR-TB的出現(xiàn)反映了感染控制的失敗X

14、DR-TB的出現(xiàn)敲響了“加強基礎TB和HIV的治療” 和“預防、控制、治療MDRTB”的警鐘第三十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生原因結(jié)核菌本身因素：一, 結(jié)核桿菌的固有耐藥性 牛分枝桿菌 耐PZA 非洲結(jié)核分枝桿菌 耐TB1 結(jié)核分枝桿菌復合群 對大環(huán)內(nèi)酯類 -內(nèi)酰胺類耐藥 -內(nèi)酰胺酶 23S rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶 （erm 37)第三十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二, 結(jié)核桿菌的自然突變?nèi)? 獲得性耐藥性 由于治療方案不合理， 少數(shù)自然耐藥突變株 優(yōu)勢菌群四, 持留菌 對藥物欠敏感， 是復發(fā)的根源；五, 結(jié)核桿菌的特殊基因型 東南亞流行的北京基因型

15、（北京株） 第三十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床治療處理方面的因素化療原則“早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量”一, 單藥治療或形式上的聯(lián)合，實質(zhì)上的單藥治療二, 化療方案不合理 原發(fā)INH耐藥高頻率地區(qū) 空洞性肺結(jié)核 HRZ方案 原發(fā)HR耐藥高頻率區(qū) 空洞性肺結(jié)核 HRZE(S)方案 初治方案不含R及/或Z第三十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三, 用藥劑量不足或不規(guī)則治療 血峰值/MIC 組織峰值/MIC 四, 療程不足或中斷治療 B菌群、C菌群的存活導致治療失敗或復發(fā)五, 選用藥物順序不當 第三十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月六、服藥方法不當 濃度依

16、賴型： 頓服 進食 影響吸收 奶制品 影響FQs吸收（Ca） 葡萄糖、乳糖 INH欠穩(wěn)定 進食 有利于CLA、PAS吸收 制酸藥 胃PH 影響吸收第三十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月策略與管理方面的因素DOTS、DOTS-Plus策略貫徹不力培訓不力對患者的解釋、說理不足藥物保管欠妥善藥物質(zhì)量問題第四十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月MDR-TB治療模式標準化治療標準化治療后個體化治療經(jīng)驗性治療后個體化治療第四十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月MDR-TB標準化治療 是指根據(jù)代表性DST資料而制定的方案。便于操作，方案簡單統(tǒng)一，便于培訓，不當治療較少發(fā)生，對

17、高水平實驗室依賴少第四十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 MDR-TB經(jīng)驗性治療 是根據(jù)既往用藥史及代表性DST資料制定,個人DST結(jié)果等待中第四十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月個體化治療 是根據(jù)既往用藥史及個人DST結(jié)果制定 個體化治療需要有高水平、高質(zhì)量的實驗室進行二線藥物的DST；其優(yōu)點是可根據(jù)個人的DST結(jié)果進行治療，避免接受已耐藥的藥物而發(fā)生的毒副反應。第四十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗結(jié)核藥物分類（WHO,2008）分類藥物名稱第一類 一線口服藥HREZ RFB (Rfb)第二類 注射藥KM AK CPM SM第三類 FQsLfx Mfx Ofx第四類 二線口服藥Eth 乙硫異煙胺 Pth 丙硫異煙胺Cs Trd特立齊酮 PAS第五類 療效或作用不肯定Cfz 氯苯吩嗪 Lzd 利奈唑氨 Amx/Clv Tb1 CLA Ipm INH(高劑量）第四十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月MDR-TB方案基本原則（1）基于患者既往用藥史須考慮到該地區(qū)一、二線藥物耐藥情況至少含4種肯定或基本肯定的有效藥物每周至少6天用藥，如可能PZA、EMB、FQs一天一次，以期達高血藥峰值按體重決