遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)課件第41章 氨基糖苷類抗生素

1、 第41章 氨基糖苷類抗生素 aminoglycosides來源：鏈霉菌或小單孢菌培養(yǎng)液中提取或以天然品為原料半合成制取而得的一類水溶性較強(qiáng)的堿性抗生素 天然氨基糖苷類鏈霉素(streptomycin) 慶大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)小諾米星(micronomicin) 大觀霉素(spectinomycin)半合成氨基糖苷類阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin)體內(nèi)過程1、吸收 口服很難吸收，多采用肌內(nèi)注射，吸收快 而完全。2、分布 主要分布在細(xì)胞

2、外液，如胸、腹腔液、心包液等。組織與細(xì)胞內(nèi)藥物含量較低，但在腎皮質(zhì)及內(nèi)耳的外淋巴液中濃度高。不易透過血腦屏障，但能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)3、代謝與排泄 氨基糖苷類抗生素在體內(nèi)并不代謝。 主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過。 但奈替米星可在腎小管重吸收。 aminoglycosides一、抗菌作用1、各種需氧G-桿菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、 變形桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬和枸 櫞酸桿菌屬； 2、對(duì)沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬 和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用；3、對(duì)MRSA和MRSE也有較好抗菌活性。 4、抗菌譜基本相同，鏈霉素、卡那霉素還對(duì)結(jié)核分枝桿菌 有效。 52022/8/1

3、7抗菌作用機(jī)制相同：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，還能破壞 細(xì)菌胞漿膜的完整性。機(jī)制（1）起始階段，抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成。（2）選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合（如P10），使 mRNA上的密碼錯(cuò)譯，導(dǎo)致異常的、無功能的蛋 白質(zhì)合成。aminoglycosides（3）阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結(jié)合，使已 合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解 離，最終造成菌體內(nèi)核蛋白體的耗竭。（4）通過離子吸附作用附著于細(xì)菌體表面造成胞膜 缺損致使胞膜的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)鉀離子、 腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏，從而導(dǎo)致 細(xì)菌死亡。aminoglycosides1、產(chǎn)生鈍化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸

4、化酶 2、膜通透性改變 3、靶位的修飾：細(xì)菌核糖體30s亞基靶蛋白上S12 蛋白質(zhì)中一個(gè)氨基酸被替代，致 使對(duì)藥物的親和力降低二、耐藥機(jī)制aminoglycosides四、臨床應(yīng)用用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。aminoglycosides2. 合用廣譜青霉素、第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類等藥用于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染。3. 利用該藥口服不吸收的特點(diǎn)，可以治療消化道感染，腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷用藥。 4. 制成外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。 此外，鏈霉素、卡那霉素可作為結(jié)核治療藥物。 aminoglycosi

5、desaminoglycosides五、不良反應(yīng) 1、耳毒性 A、前庭神經(jīng)損傷。 頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。發(fā)生率依次為新霉素卡那霉素鏈霉素西索米星阿米卡星慶大霉素妥布霉素奈替米星。B、耳蝸聽神經(jīng)損傷耳鳴、聽力減退和永久性耳聾aminoglycosides發(fā)生率依次為新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星慶大霉素妥布霉素奈替米星鏈霉素。2. 腎毒性：藥物經(jīng)腎排泄，主要損害近曲小管上皮細(xì)胞,一般不影響腎小球,腎皮質(zhì)濃度高，出現(xiàn)蛋白尿、血 尿、腎衰。新霉素卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星鏈霉素。3、神經(jīng)肌肉麻痹機(jī)制：Ach釋放需Ca2+，氨基苷與突觸前膜鈣結(jié)合 部位結(jié)合

6、，抑制Ach釋放,阻滯神經(jīng)肌肉傳導(dǎo), 表現(xiàn)為心肌抑制,肌肉松弛，血壓下降aminoglycosides新霉素鏈霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星慶大霉素妥布霉素。4、過敏反應(yīng) 藥疹、藥熱、嗜酸粒細(xì)胞增多，偶見休克，鏈霉素 僅次于青霉素。 搶救：肌注腎上腺素，靜注葡萄糖酸鈣。aminoglycosides鏈 霉 素1944年用于臨床，水溶液穩(wěn)定，保存一周。1. 對(duì)結(jié)核菌敏感，用于各種結(jié)核病。2. 鼠疫、兔熱?。ㄊ走x）3. 腸球菌、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎（與青霉素合用為首選治療）aminoglycosides慶大霉素 抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見G-菌感染。 1、廣泛用于G-菌感染，常首選。 2、抗綠膿桿菌有效，常合用梭芐西林，不混同靜滴。3、常合用梭芐西林、頭孢類治療病因不明的G-菌混合感染。4、口服用于腸道感染及腸道手術(shù)前給藥。 aminoglycosides卡那霉素 抗菌相似鏈霉素，對(duì)綠膿桿菌無效， 抗結(jié)核有效（次選）1. 用于G-菌感染，毒性和耐藥常見，已被慶大 霉素等取代。2. 常見耳毒性、腎毒性Pharmacology妥布霉素抗綠膿桿菌作用慶大霉素（為慶大的2-4倍）用于各種嚴(yán)重G-菌感染，但一般不做首選。阿米卡星（丁胺卡那霉素） 卡那霉素衍生物，氨基苷中抗菌譜最廣。 1、抗綠膿桿菌強(qiáng)于慶大霉素。 2、 對(duì)鈍