氟苯尼考及氟苯尼考制劑

1、1氟苯尼考概況氟甲砜霉素（Florfenicol）又名氟苯尼考。八十年代后期由美國先靈保雅公司創(chuàng)制。1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾?。ㄇ胥y生等，1996）。目前在亞洲、歐洲、美洲的20多個國家上市，我國也已通過了該藥的審批。化學(xué)結(jié)構(gòu)上，它是甲砜霉素的單氟衍生物，亦不同于氯霉素，對位無硝基，對人體無潛在的骨髓抑制或再生障礙性貧血的危險（正由于此原因，1984年美國FDA禁止氯霉素不得用于所有食品動物）。已被批準(zhǔn)臨床用于魚類、牛

2、、豬等動物的細(xì)菌性疾病。氟苯尼考是一種氯霉素類的獸用廣譜抗菌藥，抗菌活性高于氯霉素及甲砜霉素，尤其對一些耐氯霉素及甲砜霉素的細(xì)菌仍然表現(xiàn)出較高的抗菌活性。特點如下：（1）具有極廣的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌及陰性菌皆有強(qiáng)大的殺滅作用，對厭氧革蘭氏陽性菌及陰性螺旋體，立克次氏體，阿米巴原蟲等均有較強(qiáng)的抗菌作用。（2）體內(nèi)外試驗表明：其抗菌活性明顯優(yōu)于當(dāng)前的抗菌藥，如：氯霉素、甲砜霉素、土霉素、四環(huán)素及氨芐青霉素以及目前廣泛應(yīng)用的喹諾酮類藥物。（3）速效：肌注1小時后血液中可達(dá)治療濃度。1.53小時即可達(dá)藥峰濃度；長效：有效血藥濃度可維持20小時以上。（4）能透過血腦屏障對動物細(xì)菌性腦膜炎的治療效果非

3、其它抗菌藥能比。（5）按推薦量使用無毒副作用，克服了氯霉素及甲砜霉素所致的再生障礙貧血的危險及其他毒性，不會對動物和食物造成危害，用于動物因細(xì)菌引起的全身各部位感染的治療，包括防治家畜的細(xì)菌性呼吸系統(tǒng)疾病、腦膜炎、胸膜炎、乳腺炎、腸道感染及產(chǎn)后綜合癥等；家禽的細(xì)菌性呼吸系統(tǒng)疾病、霍亂、巴氏桿菌及其它腸道感染等；水產(chǎn)動物的巴氏桿菌、弧菌、金葡球菌以及其他革蘭氏陰性菌引起的感染等。體外抗菌試驗證明氟苯尼考的抗菌活性明顯優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素(MIC約為10倍)，氟苯尼考無潛在致再生障礙性貧血的危險，尤其是對其它藥物(包括氯霉素和甲礬霉素)耐藥菌株呈現(xiàn)高度的敏感性。由于氯霉素有嚴(yán)重的致再生障礙性貧血的

4、不良反應(yīng)，在美國、中國等已禁止用于食品動物。因此，在動物的疾病防治上，尤其是食品動物，氟苯尼考具有廣闊的應(yīng)用前景。2氟苯尼考的藥理學(xué)研究21氟苯尼考的藥效學(xué)研究氟苯尼考為氯霉素的結(jié)構(gòu)同系物，作用機(jī)理及抗菌譜與氯霉素和甲砜霉素相似，能與細(xì)菌70S核糖體的50S亞基緊密結(jié)合，降低肽酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而抑制肽鏈的延伸，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。氟苯尼考在結(jié)構(gòu)上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷鏈3碳位置上的OH，阻止了細(xì)菌乙酰轉(zhuǎn)移酶在此位置上的乙?；饔?，故不受該酶影響而被滅活；而乙酰轉(zhuǎn)移酶又與細(xì)菌經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的對氯霉素、甲砜霉素的耐藥性有關(guān)，因此氟苯尼考不會產(chǎn)生類似氯霉素、甲砜霉素質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性（

5、Varma,etal,1986;Lobell,etal,1994;Soback,etal,1995）,而且對許多氯霉素耐藥菌株仍然敏感。氟苯尼考對豬胸膜肺炎放線桿菌的最小抑菌濃度為0.2-1.56ug/ml，最佳抑菌濃度為0.39ug/ml。對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，對獸醫(yī)上重要的病原菌如沙門氏桿菌、大腸桿菌、志賀氏菌、巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌、副雞嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性。對耐氯霉素和甲砜霉素的大腸桿菌、沙門氏桿菌、克雷伯氏菌亦有效。王麗平等（2003）應(yīng)用微量稀釋法測定了氟苯尼考和TMP對11株畜禽常見病原菌（大腸桿菌C44103、大腸桿菌ATCC25922、金黃色葡萄

6、球菌C28001、金黃色葡萄球菌C26112、大腸桿菌O2、大腸桿菌O8、大腸桿菌分離株-豬、大腸桿菌分離株-鴨1、大腸桿菌分離株-鴨2、金黃色葡萄球菌分離株、禽巴氏桿菌分離株）的最小抑菌濃度（MIC）。結(jié)果表明，氟苯尼考對11株畜禽常見病原菌有較強(qiáng)的抗菌活性，其MIC值均小于8ug/ml，聯(lián)合藥敏實驗結(jié)果表明，氟苯尼考與TMP連用后，對大多數(shù)細(xì)菌（金黃色葡萄球菌分離株、大腸桿菌分離株-鴨2除外）的抑菌效果呈協(xié)同或相加作用，無拮抗現(xiàn)象。以下為氯霉素類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)22氟苯尼考的藥動學(xué)研究氟苯尼考具有速效、長效的特點，內(nèi)服、肌注吸收快，半衰期長，在體內(nèi)能維持較長時間的有效血藥濃度時間，可維持20

7、小時以上，不引起骨髓抑制或再生障礙性貧血。本品吸收良好，體內(nèi)分布廣泛，部份器官濃度較高,血藥濃度能達(dá)到治療效果，主要經(jīng)肝、腎代謝，少量隨糞便排出。氟苯尼考因動物種類及給藥方式不同，其藥代動力學(xué)略有差異。豬內(nèi)服幾乎完全吸收，飼喂不影響其生物利用度。靜注及肌注的消除半衰期分別為6.7、17.2小時。魚口服(10mg/kg.bw)達(dá)峰時間為10.3小時，生物利用度96.5，藥峰濃度4.0ug/ml，消除半衰期(t1/2)為12.2小時。楊明敏等（2004）應(yīng)用循環(huán)伏安法、線性掃描伏安法和控制電位電解庫侖法對氟苯尼考的電化學(xué)行為進(jìn)行了研究。在0.2mol/LNaOH-NaH2PO4(pH=7.6)緩沖

8、液中，對其進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)于0.886V(vs.SCE)處產(chǎn)生一靈敏的還原峰，其峰電流與氟苯尼考的濃度在1.01057.010mol/L范圍內(nèi)呈良的線性關(guān)系(r=0.9994)；檢出限為1.010mol/L對1.010mol/L氟苯尼考溶液進(jìn)行10次平行實驗，RSD為0.3%。Craene（1997）報道牛單劑量靜注氟苯尼考（20mgkg-1），能很好滲透進(jìn)入腦脊液中，峰濃度（Cmax）為4.671.51ugml-1，平均滯留時間（MRT）8.7h，對嗜血桿菌能維持有效血藥濃度20h，可作為治療腦膜炎的首選藥物。氟苯尼考在泌乳奶牛的藥動學(xué)研究（Soback,etal,1995）表明，乳房灌注給藥

9、吸收優(yōu)于肌注，而且血漿濃度顯著高于靜注4小時后的血漿濃度，生物利用度（54）高于肌注生物利用度（38），這對于乳房灌注給藥治療牛的乳腺有重要的實際意義。肉仔雞口服氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度為55.3%血漿蛋白結(jié)合率為18.5%，肉仔雞注射氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度為96.6%（Afifi,1997）；巴氏桿菌感染的鴨肌注氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度為73.%，高于健康鴨。3氟苯尼考的臨床應(yīng)用研究氯霉素由于有嚴(yán)重的致再生障礙性貧血的不良反應(yīng)（Varma,etal,1986）。研究表明，氯霉素結(jié)構(gòu)中芳香環(huán)上對位硝基是引起再生障礙性貧血

10、的主要基團(tuán)，氟苯尼考在結(jié)構(gòu)上以H3CSO2取代了O2N用藥后不產(chǎn)生再生障礙性貧血的不良反應(yīng)，因此在動物疾病防治上，尤其是食品動物，氟苯尼考將替代氯霉素，在獸醫(yī)臨床具有廣闊應(yīng)用前景。氟苯尼考治療牛呼吸系統(tǒng)疾病療效顯著，Hass（1996）等報道氟苯尼考以20mgkg1.b.w劑量肌注治療牛呼吸疾病，其治愈率（80）顯著高于阿莫西林治療組（50）。Madelent等（1997）報道以同樣劑量治療呼吸系統(tǒng)疾病，氟苯尼考治愈率（91）也顯著高于螺旋霉素（41）。ueda（1995）以50ppm混飼治療人工誘發(fā)的豬放線桿菌性胸膜肺炎，治愈率達(dá)100；而甲砜霉素治療組（200ppm）的治愈率低于50。試驗

11、報告表明：氟苯尼考抗菌活性優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素，Graham（1998）報道氟苯尼考對臨床分離的234株菌株的最小抑菌濃度（MIC）均低于氯霉素，在8ug/ml以下對98的菌株尤其對氯霉素耐藥菌株如肺炎嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏菌、類細(xì)菌屬有抑制作用；對阿莫西林耐藥的嗜血桿菌的MIC為0.5ug/ml（Syriopoulou,etal,1981）；氟苯尼考對胸膜肺炎放線桿菌有較高的抗菌活性，MIC為0.25ugml-1（Veda,etal,1995;Barigazzi,etal,1996）；對鏈球菌的MIC為0.5ug/ml（Barigazzi,etal,1996）。?？〗艿龋?004）以試管法測

12、定20%氟苯尼考可溶性粉和10%氟苯尼考預(yù)混劑對雞大腸桿菌O78的最低抑菌濃度（MIC），然后對實驗性雞大腸桿菌病病雞進(jìn)行治療試驗，內(nèi)服5天，每天2次。結(jié)果表明，20%氟苯尼考可溶性粉和10%氟苯尼考預(yù)混劑MIC均為16mg/L，以氟苯尼考可溶性粉1.0g/L、0.5g/L、0.25g/L給雞飲水后，對大腸桿菌病的治愈率分別為93.3%、83.3%和70.0%，藥物對照組治愈率為80.0%。感染對照組的死亡率高達(dá)60.0%。氟苯尼考最初主要應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖，用于治療黃尾魚的假核性巴氏桿菌病及鏈球菌病、自然爆發(fā)的的大西洋鮭魚癤病效果顯著?？诜o藥對黃尾魚巴氏桿菌感染，鰻遲鈍性愛德華氏菌感染，金魚鰻

13、弧菌性感染，鮭殺鮭弧菌性感染均有良好的保護(hù)作用，療效超過其他常用抗菌藥物（邱銀生等，1996）。目前，氟苯尼考已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于畜禽及水生動物多種細(xì)菌引起的全身各部位感染的治療。主要用于治療由敏感菌（如豬胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、鏈球菌、豬副嗜血桿菌、支原體等）引起的豬傳染性胸膜肺炎、豬肺疫、萎縮性鼻炎、鏈球菌病、豬副嗜血桿菌病、氣喘病等豬的呼吸道疾病；有效控制由沙門氏菌和大腸桿菌引起的豬腸道感染。對溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和嗜血桿菌等引起的牛呼吸道疾病以及牛的腐蹄病有明顯的療效。對由鴨疫里氏桿菌引起的鴨漿膜炎有良好的療效。尤其對呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染療效顯著

14、。敏感菌：雞白痢沙門氏菌，豬霍亂沙門氏菌。馬流產(chǎn)沙門氏菌，大腸桿菌，巴氏球菌馬腺疫鏈球菌，魚蝦殺鮭產(chǎn)氣單胞菌，鰻弧菌，殺鮭弧菌，愛德華氏菌等。國外還用于治療鳥類及哺乳動物的出血性敗血桿菌感染。(1)混飼：豬按每kg體重服用20-30mg(凈含量)一日2次，連續(xù)用藥2-3天。雞按每kg飼料加入200mg(凈含量)，水生動物按每kg飼料加入500mg(凈含量)混均勻，每日投喂1次，5-7天為一個療程。(2)藥?。呼~、蝦等水生動物，全池潑灑，每1升水中加入0.5-1mg(凈含量)二日1次，3次為1療程。(3)注射：家畜，肌肉注射，每1kg體重15mg（0.05ml），每48小時注射一次，連續(xù)用藥2次

15、；家禽，肌肉注射，每1kg體重20mg（0.07ml），每48小時注射一次，連續(xù)用藥2次。每個注射部位不應(yīng)超過10毫升；不宜超大劑量使用；不得用生理鹽水或注射用水稀釋。4氟苯尼考的制劑研究進(jìn)展市場銷售的主要氟苯尼考制劑有注射劑（主要規(guī)格含氟苯尼考為30%、10%和5%），粉劑（含氟苯尼考10%）、溶液劑（含氟苯尼考2.0%）和預(yù)混劑（含氟苯尼考5.0%）等4種劑型。農(nóng)業(yè)部已經(jīng)將氟苯尼考、氟苯尼考預(yù)混劑（規(guī)格：50g：氟苯尼考5g）、氟苯尼考注射液（規(guī)格：2ml：氟苯尼考0.6g）等2種劑型共2個規(guī)格收載為國家獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(二00三版)。目前國內(nèi)已經(jīng)有眾多動物藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)前述劑型的產(chǎn)品，如湖北中牧安達(dá)公司、山西恒豐強(qiáng)公司等。目前國內(nèi)已有氟苯尼考專用助溶劑面市。該助溶劑系專門用于溶解氟苯尼考，具有溶解快，溶解性能好，穩(wěn)定性好，使用方便，貯存時間長低溫不會結(jié)冰等優(yōu)點，最大可溶氟苯尼考40%，建議控制在30%以下。使用時根據(jù)所需達(dá)到的濃度，稱取一定量的氟苯尼考，加入相對應(yīng)數(shù)量的助溶劑，充分?jǐn)嚢杈鶆?，即可溶解。注意事項：如遇低溫，發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢；或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀析出，只需略微加溫（不超過45C），即可全部快速溶解。在