治療充血性心力衰竭藥物匯總和研究

1、治療充血性心力衰竭藥物匯總和研究 充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF） 又稱慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency) 是指在適度的靜脈回心血量下，心排出量的絕對或相對減少，不能滿足機(jī)體組織需要的一種病理生理狀態(tài)。 主要表現(xiàn)為全身疲乏、呼吸短促、心率加快、頸靜脈怒張、外周水腫、胃腸道淤血、肺水腫等癥狀。NHYA心功能分級級：日?；顒訜o心力衰竭癥狀。級：日常活動出現(xiàn)心力衰竭癥狀（呼吸困難、 乏力）。級：低于日?；顒映霈F(xiàn)心力衰竭癥狀。級：在休息時出現(xiàn)心力衰竭癥狀。 心肌結(jié)構(gòu)變化 1.心肌細(xì)胞肥大 心肌細(xì)胞體積增大 2.心肌細(xì)胞

2、壞死、凋亡 缺血再灌注、心肌梗死、心律失常、心肌牽張、高血壓以及細(xì)胞因子、生長因子、氧自由基、胞內(nèi)Ca2+濃度上升等。 3.心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）各成分增多，堆積，膠原量增加而膠原網(wǎng)遭破壞，心肌組織纖維化。 血管緊張素、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等有促進(jìn)作用。 4.心肌肥厚與重構(gòu)（remodeling）是指各種CHF發(fā)病過程中，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)多種病理變化的總和。 CHF時心肌功能的改變心肌收縮力下降，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）低于45%。心肌舒張功能障礙心率加快，心室舒張末期充盈不足，心排

3、出量減少。前負(fù)荷增加，左室舒張末壓或肺毛細(xì)血管楔壓明顯升高，并導(dǎo)致肺循環(huán)及體循環(huán)瘀血。后負(fù)荷增加，心排出量進(jìn)一步減少，心臟負(fù)擔(dān)加重。心肌耗氧增加。CHF時交感神經(jīng)系統(tǒng)的變化 反射性交感神經(jīng)活性增高，在CHF早期具有一定的代償作用。 高濃度去甲腎上腺素的長期作用使心肌后負(fù)荷及耗氧量增加，引起心肌肥厚、心律失常及猝死，并能直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，使病情進(jìn)一步惡化。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 血管緊張素II生成增多，使心臟及外周的血管收縮，心臟射血阻力增加，心肌缺血缺氧嚴(yán)重，易誘發(fā)心律失常；并促進(jìn)心肌、血管平滑肌增生。 醛固酮增高引起鈉水潴留，增加心臟的前負(fù)荷，促進(jìn)心肌纖維化。 RAAS激活與交

4、感神經(jīng)共同作用導(dǎo)致心肌及血管增生肥大性改變，即心肌及血管重構(gòu)（remodeling）。 CHF時其他內(nèi)源性血管活性物質(zhì)亦發(fā)生變化，如精氨酸加壓素(Argininvasopressin，AVP)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)分泌增多可引起血管收縮，后者亦可引起心室重構(gòu)(ventricular remodeling)。 CHF時其他內(nèi)源性血管活性物質(zhì)亦發(fā)生變化慢性心衰三種病理生理模式的改變 及用藥觀念的發(fā)展 第一種模式-心腎失調(diào) 第二種模式-心臟循環(huán)失調(diào) 第三種模式-神經(jīng)激素失調(diào)第一種模式-心腎失調(diào) 60年代以前，CHF被認(rèn)為是心功能受損，尿量減少而引起水腫為主要表現(xiàn)的急性病變，故以消除水

5、腫為CHF治療的主要目的，在此基礎(chǔ)上認(rèn)為洋地黃主要是增加收縮力，增加尿量而消除水腫。50年代利尿劑的應(yīng)用有效地緩解了心衰的水腫癥狀，屬治療上的一次飛躍。 然而這一理論卻阻礙了CHF的藥物發(fā)展。 根據(jù)這種模式，心腎灌注尤其重要，同時認(rèn)為反對使用擴(kuò)血管藥，以免減少心腎灌注，同樣交感神經(jīng)興奮時對維持心肌收縮力及腎血流灌注十分重要，因此也禁用受體阻斷劑。第二種模式-心臟循環(huán)失調(diào) 60年代以后，人們注意到CHF時存在外周血管痙攣，應(yīng)用利尿藥后，水腫雖然減輕，但仍然存在血流動力學(xué)的異常，肌肉血管痙攣導(dǎo)致運動耐力下降，因此70-80年代大量使用血管擴(kuò)張藥。擴(kuò)張血管藥雖然可以緩解血管痙攣，改善運動耐力，對CH

6、F的預(yù)后有改善。 70年代新型的非苷類正性肌力藥開始使用，如PDE抑制劑可增加心肌收縮力，可擴(kuò)張血管，但大量的臨床研究對照發(fā)現(xiàn)，無論是擴(kuò)血管藥還是增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的正性肌力藥，均不能改善心衰預(yù)后，甚至增加其死亡率，因此對心臟循環(huán)失調(diào)模式提出了質(zhì)疑。第三種模式-神經(jīng)激素失調(diào) CHF時，循環(huán)中許多與心血管效應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)、激素系統(tǒng)被激活，如NE、RAAS、心房肽、血管加壓素、內(nèi)皮素、血啡肽等血濃度升高，其中NE水平與慢性心衰的嚴(yán)重程度及死亡率呈顯著正相關(guān)，因此提出了CHF的神經(jīng)激素失調(diào)學(xué)說，又稱為神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)或神經(jīng)體液異常。 現(xiàn)認(rèn)為神經(jīng)激素的異常激活是決定心衰預(yù)后的重要因素。 一些能改善心肌重塑

7、的神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和受體阻滯劑，雖然在治療早期對血流動力學(xué)的改善不明顯，甚至惡化，但長期應(yīng)用卻能改善心肌的生物學(xué)功能，改善臨床癥狀和心功能，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）增加，提高生活質(zhì)量，降低死亡和心血管事件的危險性。 慢性心力衰竭的治療在過去10年中已有了非常大的轉(zhuǎn)變，從短期血流動力學(xué)藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。 心力衰竭的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重塑的機(jī)制，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心力衰竭的病死率和住院率。一個理想的治療心衰的藥物應(yīng)具備的特點1.不僅能有效的糾正心衰的癥狀，還應(yīng)

8、能增加運動的耐力，提高生命質(zhì)量，延長生存時間。2.正性肌力作用藥物最好兼有降低心肌耗氧量和適度降低心肌負(fù)荷的作用。3.藥物應(yīng)伴有延緩或逆轉(zhuǎn)心肌和血管重塑的作用。4.不良反應(yīng)小，長期使用不產(chǎn)生較大毒性，而且使用方便，價格合理。一、正性肌力作用藥物1.洋地黃作用機(jī)制：抑制細(xì)胞Na+ - k+-ATP 酶，Na+ 、k+ 交換系統(tǒng)活性降低，致細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+交換，Ca2+ 內(nèi)流增加；降低交感神經(jīng)和腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的活性，恢復(fù)壓力感受器對來自中樞的交感神經(jīng)沖動的抑制作用；興奮迷走神經(jīng)減慢心率；改善周圍血管阻力,增加心輸出量。適應(yīng)證：心功能 級的收縮性心衰病人。心房顫動伴快速心室率

9、的心衰病人。（3）存在的問題：1）容易增加洋地黃敏感性因素：老年人、腎功能減退者及缺氧或重度心衰病人易于洋地黃中毒；低鉀血癥或低鎂血癥易致心律失常；2）與其他藥物的相互作用影響 a .提高地高辛血清濃度藥物，如奎尼丁、普羅帕酮、維拉帕米、胺碘酮、硝苯地等； b.降低血清地高辛濃度的藥物，如制酸藥、滅吐靈、嗎丁啉、鎮(zhèn)靜劑等。據(jù)國外大規(guī)模多中心隨機(jī)臨床試驗表明，洋地黃僅能改善癥狀，但不能延長病人壽命，且可使致死性心肌梗死的發(fā)生率增加。2.非洋地黃類正肌力作用藥物 - 受體激動劑： 多巴胺（dopamine）：適用于心衰伴動脈壓明顯降低或心源性休克。 多巴酚丁胺（dobutamine）：適用于心衰無

10、動脈壓降低時，易致心率增快，心肌氧耗量增加。磷酸二酯酶抑制劑：兼有正性肌力，又有血管擴(kuò)張作用，主要抑制cAMP 降解，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，降低肺動脈壓力，提高左室作功，從而發(fā)揮正性肌力作用。 適用于頑固性心衰或?qū)ρ蟮攸S敏感的病人。新型環(huán)磷腺苷類正性肌力作用藥物環(huán)磷腺苷葡胺（葡胺-cAMP，心先安注射液，meglumine cyclic adenylate，MCA）：與cAMP抑制劑相比，具有作用強(qiáng)，毒性低，作用迅速，穩(wěn)定性高等特點。適用于缺血性心臟病和擴(kuò)張型心肌病引起的心衰，尤適用于心動過緩的心衰。 二、血管擴(kuò)張劑1.藥物選擇： 硝普納硝酸酯類制劑 酚妥拉明肼苯噠嗪哌唑嗪2.適應(yīng)證： 心

11、功能 級的慢性充血性心衰，主要為左心衰病人。 瓣膜返流性心臟病 阻塞性心瓣膜疾病3.注意點： 主動脈瓣關(guān)閉不全病人，勿使舒張壓過分降低，以免引起冠狀動脈灌注不足，誘發(fā)或加重心絞痛。 禁用于血容量不足，低血壓，腎功能衰竭病人。三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）2.適應(yīng)證：對各種原因引起的心衰均有效?？筛纳蒲鲃恿W(xué)，提高運動耐量，對降低心衰患死率優(yōu)于血管擴(kuò)張劑，對NE 及Ang 活性較高的心衰病人效果更為顯著。注意點：低血壓是最主要的不良反應(yīng)，特別是在合用利尿劑時?？烧T發(fā)腎功能衰竭。監(jiān)測血鉀，除非有明顯的低鉀血癥，一般不宜同時補(bǔ)充鉀鹽或/ 和保鉀利尿劑合用。頑固性咳嗽。四、血管緊張素受體（A

12、TI）拮抗劑的應(yīng)用Ang 受體拮抗劑可高效能地阻斷Ang 受體，產(chǎn)生血管擴(kuò)張和神經(jīng)激素效應(yīng)，對治療心衰的作用與ACEI 相似。常用的有：氯沙坦（科素亞，losartan cozaar,novartis）：纈沙坦（代文，valsartan,dionan）依貝沙坦（安博維，erbesartan,aprovel, karvea）不良反應(yīng)：可有頭痛、眩暈、乏力等不良反應(yīng)。五、- 受體阻滯劑的應(yīng)用注意點：必須在強(qiáng)心利尿藥應(yīng)用的基礎(chǔ)上加用- 受體阻滯劑。應(yīng)用極小劑量開始，觀察病人反應(yīng)，逐漸增量。不宜與多巴酚丁胺合用，以免產(chǎn)生拮抗作用。竇性心動過緩，血壓偏低、房室傳導(dǎo)阻滯、哮喘患者禁用。國外應(yīng)用第三代- 受

13、體阻滯劑卡維地洛（達(dá)利全，carvedilol）治療慢性心衰取得較好的療效。六、鈣離子敏感藥鈣離子敏感藥是一類新型的抗心衰藥物，左西孟旦（levosimendan）是其中一個代表藥物。作用機(jī)制：鈣離子敏感作用：可直接與肌鈣蛋白相結(jié)合，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而增加心肌收縮力，而不影響心肌舒張功能。磷酸二酯酶抑制作用：可增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度，發(fā)揮額外的正性肌力作用。血管擴(kuò)張作用： 其確切的評價，尚有待于更多的臨床觀察來加以評定。抑制心肌重塑的藥物腎上腺素受體阻斷劑醛固酮拮抗劑ARBsACEI鈣通道阻滯劑抗氧化劑?；撬嵋种菩募≈厮芗捌浼?xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通

14、路的實驗研究 ?；撬幔═AURINE,TAU）即2-氨基乙磺酸，又名牛膽酸、牛膽素、牛膽堿1827年首次從牛膽汁中分離出來而得名。是人體必需的含硫氨基酸，在心肌細(xì)胞內(nèi)含量豐富，約占心肌細(xì)胞游離氨基酸的60以上。?；撬峄瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分子式：C2H7NO3S分子量：具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng): 維持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓平衡; 直接膜穩(wěn)定作用; 調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài); 清除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化損傷; 抗心肌缺血;?；撬崤；撬岵粌H參與維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，而且在中樞、消化、生殖、心血管、免疫和內(nèi)分泌等系統(tǒng)生理功能的正常發(fā)揮中具有重要的調(diào)節(jié)作用，機(jī)體內(nèi)幾乎所有正常生理功能的維持和調(diào)節(jié)都有?；撬岬膮⑴c。?；撬岬纳飳W(xué)作用是近十幾

15、年來國際學(xué)術(shù)界的研究熱點之一，國際組織自1990年起就開始舉辦一年一度的“國際?；撬釋W(xué)術(shù)研討會”（International Taurine Symposium)，這是國際上唯一專門為單一氨基酸的研究而召開的學(xué)術(shù)性大會。心肌重塑發(fā)生的三個環(huán)節(jié)細(xì)胞外刺激信號細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄AgII細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PKC-MAPK系統(tǒng)PI3K-Akt-GSK-3系統(tǒng)CaN-NFAT系統(tǒng)PKC的背景資料？TGF-1 CTGFGrowth factors？HSEHSFIBNF-BrDNA transcriptionNFBHSP70NOc-fosPKC、1、2、CytoplasmiNOS、eNOSROSIP

16、3、DG（第二信使）ERK1/2c-fos c-jun Ca2+ ？Protein synthesisCardiac remodeling（fibrosis and hypertrophy）Nucleus？TaurineAngAT1R- Gaq/11抑制心肌纖維化實驗技術(shù)路線原代培養(yǎng) CFb細(xì)胞細(xì)胞增殖率形態(tài)學(xué)觀察羥脯氨酸含量轉(zhuǎn)化生長因子細(xì)胞周期及周期調(diào)控蛋白構(gòu)建CFb細(xì)胞增殖模型Ang10-7MN0SNO系統(tǒng) NF-kB系統(tǒng)PKC亞型檢測指標(biāo)的背景資料（一）羥脯氨酸是膠原的主要成分，檢測羥脯氨酸水平可反映膠原的含量。轉(zhuǎn)化生長因子-1（transforming growth factor-1，

17、TGF-1）是器官纖維化的治療靶標(biāo)。進(jìn)一步研究證實，Ang可通過刺激CFb分泌TGF-1而促進(jìn)膠原生成。在一個細(xì)胞周期當(dāng)中，細(xì)胞周期蛋白（如Cyclin D1）與CDK結(jié)合形成復(fù)合物，使靶蛋白-Rb蛋白磷酸化，從而促進(jìn)某些基因的表達(dá)，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物可使細(xì)胞通過G1-S調(diào)控點，使細(xì)胞進(jìn)入自主分裂程序。細(xì)胞周期蛋白與CDK的結(jié)合對于細(xì)胞周期是一種正性調(diào)節(jié)。M期：分裂期S期：DNA合成期G1期：DNA合成前期G2期：DNA合成后期G1 SG2M檢測指標(biāo)的背景資料（二）細(xì)胞周期是細(xì)胞增殖的最終途徑。細(xì)胞周期能否順利進(jìn)行依賴細(xì)胞周期調(diào)控蛋白調(diào)控,正調(diào)控因素作用的增強(qiáng)和負(fù)調(diào)控因素作用的減弱是細(xì)胞增殖的

18、機(jī)制。 細(xì)胞周期蛋白（cyclins） 正調(diào)控因素 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）Cell cycle 負(fù)調(diào)控因素:細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CKI)CDK是通過將磷酸基與靶蛋白相結(jié)合而發(fā)揮自身的功效。靶蛋白的磷酸化改變了靶蛋白自身的功能，使之進(jìn)入高度活躍或完全靜止的狀態(tài)。通過這種方式，激酶可同時改變細(xì)胞中的不同進(jìn)程，將高強(qiáng)度的信號傳入細(xì)胞內(nèi)。在此過程中，細(xì)胞周期蛋白擔(dān)當(dāng)著為CDK指明合適的可磷酸化的靶蛋白的角色。如無前者，CDK無法使任何一個目標(biāo)磷酸化。p27細(xì)胞水平研究結(jié)果形態(tài)學(xué)觀察controlAng10-7MTau80mMMTT:Tau對AngII致CFb增殖的抑制作用（48h）

19、P0.001 vs control group ；P0.05, P0.001 vs model group 00.10.20.30.40.5controlmodelTau40mMTau80mMTau160mMOD值Tau對CFb增殖過程中羥脯氨酸含量的影響(48h)00.511.522.533.5controlmodelTau40Tau80Tau160ug/mg P0.001 vs control group ；P0.05, P0.001 vs model group TGF-1含量測定( ELISA)(24h)* * P0.001 vs control group ； P0.05, P0.0

20、1 vs model group Tau對CFb細(xì)胞周期的影響 FCM分析CFb細(xì)胞周期改變 P0.01 vs control group, P0.05)。 control Ang(10-7M ) Tau160mM Tau80mM Tau40mM 免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見p27蛋白在對照組分布較多，位于胞核，Ang組作用24h后，p27蛋白表達(dá)明顯低于對照組。經(jīng)過Tau的作用，p27蛋白的表達(dá)呈現(xiàn)藥物劑量依賴性的改變：即隨著藥物劑量的遞減，表達(dá)量降低。表明Tau抑CFBs增殖的作用可能與p27表達(dá)提高有關(guān)Tab 2 Effect of Taurine on the p27 and cyclin D

21、 of cultured neonatal rat cardiac fibroblast stimulated by Ang( 士s，n=8) 組別 p27 cyclinD 對照組100.45士3.14 128士10.98 AngII組73.48士1.69137士14.75Tau(160mmolL-1)組97.36士4.79131士15.42Tau(80mmolL-1)組87.59士3.26 132士19.38Tau(4OmmolL-1)組78.41士4.64133士12.17P0.001 vs control group ；P0.05,P0.01 vs model groupTau對CFb

22、PKC的影響Tau160M Tau80M Tau40M Ang controlp-PKC PKCAFEDCBPKC的膜轉(zhuǎn)位：A:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+Tau免疫熒光染色經(jīng)共聚焦可見PKC在模型組高表達(dá)和膜轉(zhuǎn)位很明顯，在Tau的作用下表達(dá)量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖與PKC的膜轉(zhuǎn)位有關(guān)。抑制PKC的活化和膜轉(zhuǎn)位可抑制心肌成纖維細(xì)胞的增殖。PKCAFCBEDA:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4

23、681+Ang+Tau 染色可見PKC在模型組膜轉(zhuǎn)位很明顯，在Tau的作用下表達(dá)量減少，Tau與D4681合用有一定的抑制作用，提示Ang刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖與PKC的活化有關(guān)。PKCABDECFA:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+TauPKC膜轉(zhuǎn)位：免疫熒光染色經(jīng)共聚焦可見PKC在模型組有表達(dá)和膜轉(zhuǎn)位，在Tau的作用下表達(dá)量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖與PKC的膜轉(zhuǎn)位有關(guān)。 ERK1/2BDCFAEERK核轉(zhuǎn)位：A:control B:model C:Tau

24、D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+TauB 免疫熒光染色經(jīng)共聚焦可見ERK核轉(zhuǎn)位在模型組有表達(dá)和核轉(zhuǎn)位，在Tau的作用下表達(dá)量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖與PKC的活化、膜轉(zhuǎn)位以及其下游信號ERK核轉(zhuǎn)位有關(guān)。 ERK1/2ERK核轉(zhuǎn)位：A:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+Tau免疫組化可見ERK核轉(zhuǎn)位在模型組有表達(dá)和核轉(zhuǎn)位，在Tau的作用下表達(dá)量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖與PKC的

25、活化、膜轉(zhuǎn)位以及其下游信號ERK核轉(zhuǎn)位有關(guān)。 ABCDEFNF-BACBFEDA:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang免疫細(xì)胞化學(xué)染色NF-Bp65在對照組分布較少，Ang組作用48h后， NF-Bp65表達(dá)明顯高于對照組。經(jīng)過Tau的作用NF- Bp65的表達(dá)明顯減少。應(yīng)用PKC的抑制劑D4681后NF- Bp65的表達(dá)較Ang組明顯減少，Tau與D4681合用后NF- Bp65的表達(dá)明顯，低于Ang組和D4681+Ang 。表明Tau和D4681降低NF- Bp65的表達(dá)具有同效應(yīng)，抑制CFs增殖的作用可能與NF-

26、 Bp65表達(dá)降低有關(guān)。Tau對CFb增殖過程中NO含量影響（量效,24h）mol/L * * P0.001 vs control group ；P0.01,P0.001 vs model group 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性測定01234567controlmodelTau40Tau80Tau160U/mlTau對于CFb NO的影響（時效）NOSABCDEF免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見iNOS在模型組的胞漿中低表達(dá)，在Tau的作用下表達(dá)量增多，使用PKC抑制劑D4681后可顯著增加iNOS在胞漿的表達(dá)，提示Ang刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖與iNOS的表達(dá)成反變關(guān)系，iNOS的高表達(dá)可抑制心肌成纖維細(xì)胞的增殖，同時也說明Ang刺激心肌成纖維細(xì)胞增殖過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中iNOS在PKC的下游。A:con