生化藥品附錄

1、生化藥品附錄2015年29日下午，習近平在政治局第二十三次集體學習中表示：“要切實加強食品藥品安全監(jiān)管，用最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，加快建立科學完善的食品藥品安全治理體系，嚴把從農田到餐桌、從實驗室到醫(yī)院的每一道防線?！盙MP的基本要求（14章 313條）已有的十一大附錄無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、放射性藥品、中藥制劑、中藥飲片、醫(yī)用氧、取樣、計算機化系統(tǒng)、確認與驗證認證檢查內容GMP的現(xiàn)狀 還要陸續(xù)制定風險管理等更多的附錄 ，附錄總數(shù)將超過20個。生化藥品附錄的起草 生化藥品是建國后逐漸發(fā)展起來的，在計劃經(jīng)濟年代，由商業(yè)部所屬肉聯(lián)廠所建生化廠（車間）為

2、起點，經(jīng)過多年的發(fā)展，生產(chǎn)手段逐步從傳統(tǒng)的生物提取向新技術現(xiàn)代生物技術邁進。品種數(shù)量也在不斷增長，產(chǎn)值也在不斷增加。9生化藥品的發(fā)展上世紀90年代“吃啥補啥”的觀點盛行，部分省份批準了多種的多組分生化藥。1995年產(chǎn)值達20多億，品種100多種，生產(chǎn)手段從傳統(tǒng)生物提取向新技術、現(xiàn)代生物技術邁進。1990年-2000年又掀起企業(yè)的重組、剝離、合并。2000年后開始進入新時期，受到企業(yè)重視。至2005年增至350多個品種，產(chǎn)值近200億人民幣。生化藥品的發(fā)展逐步發(fā)展計劃經(jīng)濟年代，由商業(yè)部所屬肉聯(lián)廠所建生化廠（車間）為起點，生化藥開始崛起.起步階段繼續(xù)前進隨著改革不斷深入，生化藥已經(jīng)走上健康發(fā)展的軌

3、跡，現(xiàn)已初具規(guī)模，肉聯(lián)廠已被現(xiàn)代技術取代。生化藥正逐步從傳統(tǒng)的生物提取向新技術現(xiàn)代生物技術邁進，未來的道路需要同行們一起努力！生化藥品的發(fā)展 生化藥品是我國醫(yī)藥產(chǎn)品的一個大類。該類生化藥品具有針對性強、毒副作用低、易為人體吸收等特點。尤其對于嚴重危害人類健康和生命的疾病，如心腦血管病使用蛇毒來源的降纖酶、血凝酶以及人尿的尿激酶等、糖尿病使用胰島素等有其獨特的治療效果。10生化藥品的特點及優(yōu)勢生化藥品附錄的起草 目前2012版基本藥物目錄收載的生化藥品目錄共涉及19個分類、30種藥品。2015版藥典收載的生化藥品共涉及222個標準、84個品種，同時還有多個國家藥品標準。大多數(shù)生化藥品不僅在國內臨

4、床 使用較廣泛，國際上也得到了大量應用。 那么，生化藥是不是需要單獨出臺一個GMP？新版GMP于2010年修訂，附錄包括11個，為無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑、放射性藥品、取樣、醫(yī)用氧、中藥飲片、計算機化系統(tǒng)、確認與驗證，而此次生化藥品則是第12個。11生化藥品附錄的起草中國生化制藥工業(yè)協(xié)會受CFDA委托，組織協(xié)會專家和生化制藥企業(yè)起草了GMP生化藥品附錄。附錄起草過程經(jīng)過專家和企業(yè)反復討論、統(tǒng)稿，現(xiàn)場調研，最終形成了現(xiàn)在的內容。生化制藥企業(yè)積極配合，全力支持。結合企業(yè)的品種實事求是、建言建策。11生化藥品附錄的起草啟動會2016年1月2829日GMP生化藥附錄第一次研討會在

5、北京召開。參加會議的有國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥化監(jiān)管司崔浩處長，國家食品藥品審核查驗中心孫京林付主任等領導，中國生化制藥工業(yè)協(xié)會以及部分生化制藥企業(yè)代表。會議上國家局和核查中心的領導作了重要發(fā)言，對生化藥品作了重要指示。生化藥專家和企業(yè)代表做了生化藥的質量控制管理報告。經(jīng)過與會專家和企業(yè)代表的認真探討，制定了GMP生化藥附錄的起草框架。13生化藥品附錄的起草按照啟動會的起草框架，14家企業(yè)起草了GMP生化藥附錄。綜合14家企業(yè)的GMP生化藥附錄草案，由起草小組進行了初步統(tǒng)稿。遼寧省藥品認證中心同時也進行了初步統(tǒng)稿。14初步統(tǒng)稿生化藥品附錄的起草第一次統(tǒng)稿2016年3月2829日GMP生化藥附

6、錄統(tǒng)稿會議在江蘇常州（常州千紅生化制藥股份有限公司）順利召開。參加此次會議的有：中國生化制藥工業(yè)協(xié)會、上海食品藥品檢驗所、遼寧省藥品認證中心、廣東省食品藥品檢驗所、四川省醫(yī)藥?；焚|量管理協(xié)會、江蘇省藥學會的專家。北京賽升藥業(yè)股份有限公司、廣州倍繡生物技術有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、廣州天普生化醫(yī)藥股份、遼寧遠大諾康藥業(yè)有限公司、南京新百藥業(yè)有限公司代表。此次統(tǒng)稿會議大家積極發(fā)表意見，初步達成了一致，完成了第一次統(tǒng)稿。會上專家和企業(yè)代表一致認為需要對生化藥的前處理進行現(xiàn)場調研。15生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研一2016年3月28日，南京新百藥業(yè)有限公司調研。調研品種骨肽注射液。新百藥

7、業(yè)介紹了企業(yè)的發(fā)展歷程和品種情況，企業(yè)領導陪同專家組參觀了新藥業(yè)廠區(qū)了解生產(chǎn)現(xiàn)狀，并在調研會上做了詳細介紹。 16生化藥品附錄的起草2016年3月29日，常州千紅生化制藥股份有限公司調研。調研品種胰激肽原酶和肝素鈉。千紅制藥為專家組介紹了企業(yè)發(fā)展史和品種生產(chǎn)及銷售情況。專家們參觀了胰激肽原酶生產(chǎn)車間，新廠區(qū)灌裝生產(chǎn)線等。常州千紅肝素粗品供應商現(xiàn)場調研。17生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研二2016年3月30日，現(xiàn)場調研常州千紅肝素粗品供應商：蘇州健飛腸衣有限公司。調研肝素粗品。蘇州蘇州健飛腸衣有限公司介紹了豬小腸的采摘過程和肝素粗品的生產(chǎn)流程。專家和企業(yè)代表參觀了豬小腸粘膜的提取過程，考察了肝素粗品

8、的生產(chǎn)車間。18生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研三2016年4月7日，現(xiàn)場調研河北智同生物制藥有限公司，調研品種復方骨肽注射液。企業(yè)介紹了復方骨肽注射液的生產(chǎn)和質量控制情況。參觀了骨肽的前處理車間。19生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研四2016年5月18日，調研錦州奧鴻藥業(yè)有限責任公司位于河南泌陽的小牛血基地。調研品種為小牛血提取的注射液前處理工藝。 參觀了養(yǎng)牛場、牛屠宰分割車間、小牛血提取物的制備車間。參觀了牛屠宰和小牛血采集。20生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研五2016年5月19日，調研安徽宏業(yè)藥業(yè)有限公司，調研品種骨肽注射液、垂體后葉注射液。企業(yè)介紹了生化品種的生產(chǎn)和質量控制情況。專家們參觀了骨肽的提取

9、車間和腦垂體的摘選過程。21生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研六2016年5月20日，調研兆科藥業(yè)（合肥）有限公司，調研品種蛇毒血凝酶注射液。企業(yè)介紹了生化品種的生產(chǎn)和質量控制，重點介紹了蛇毒血凝酶的控制，參觀了企業(yè)原料提取車間。22生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研七2016年5月21日，調研兆科藥業(yè)（合肥）蛇毒供應商-黃山蛇毒研究所。黃山蛇毒研究所介紹了毒蛇養(yǎng)殖和采毒的要求?，F(xiàn)場參觀了毒蛇飼養(yǎng)間，觀看了蛇毒采集演示。 23生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研八2016年6月6日，調研煙臺東誠藥業(yè)，調研品種肝素鈉、硫酸軟骨素。企業(yè)介紹了肝素鈉和硫酸軟骨素的生產(chǎn)和質量控制，供應鏈的管理。參觀了企業(yè)硫酸軟骨素原料提取車間

10、和核磁共振檢測室。24生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研九2016年7月1213日，調研江蘇艾迪藥業(yè)有限公司（廣州天普生化醫(yī)藥股份有限公司烏司他丁粗品供應商），調研品種烏司他丁粗品。該公司為國內最大的男性尿蛋白生產(chǎn)基地，采用尿蛋白在線富集工藝，以及自主研發(fā)的蛋白分離純化專利技術，成功解決了人尿蛋白大規(guī)模提取和純化的技術難題，提取純化出烏司他丁原料粗品、尿激酶原料粗品等多種以尿液為來源的蛋白質產(chǎn)品。參觀了兩處在線尿蛋白采集點，公園男廁，位于高速公路服務區(qū)男廁。小便池中有企業(yè)放置的尿吸附包（用來收集尿蛋白），吸附包內是企業(yè)特別研制的吸附樹酯。2525生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研十2016年7月1415日，調

11、研青島康原藥業(yè)有限公司，調研品種尿激酶、絨促性素、尿促性素。該企業(yè)是傳統(tǒng)的人尿收集和加工企業(yè)，涉及孕婦尿、絕經(jīng)期婦女尿和男性尿三種。尿激酶是從健康男性尿液中提取分離。絨促性素是從孕婦尿中提取分離的，收尿員從孕婦（懷孕2-5個月）家中收集新鮮尿液。尿促性素是從絕經(jīng)期婦女（一般是絕經(jīng)至65歲之前）尿中提取的。采集方法與孕婦尿類似，也是上門收集。這三個品種分別獨立設置了粗品生產(chǎn)車間和原料藥生產(chǎn)車間。26生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研十一2016年11月23日調研廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的注射用烏司他丁。27生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研十二2016年11月24日調研廣州倍繡生物技術有限公司的豬源纖維

12、蛋白粘合劑。2016年11月24日調研廣東一品紅藥業(yè)有限公司的注射用促肝細胞生長素和注射用腦蛋白水解物。292016年12月7日調研北京第一生物化學制藥有限公司的脾氨肽口服液。30生化藥品附錄的起草現(xiàn)場調研十三通過對生化藥生產(chǎn)企業(yè)的調研，進一步了解了生化藥從動物的器官、組織、體液、分泌物中得到的原材料可追溯性的重要性。各種動物不同，檢疫的要求不同，原材料來源的不同，因此企業(yè)需要建立有效可行的質量體系，運用風險評估的手段對原材料、粗品嚴格管理。2016年年底在杭州進行生化藥品附錄初稿討論：總局安監(jiān)司、生化協(xié)會、上海市所、浙江、江蘇、湖北以及東三省安監(jiān)部門負責人、部分企業(yè)專家代表等20多人。31生

13、化藥品附錄初稿討論4-6 繼續(xù)探討2017年3月13日，CFDA正式頒布生化藥品附錄，自2017年9月1日起施行。生化藥品的發(fā)展需要全行業(yè)共同努力，我們相信生化藥將創(chuàng)造更大的價值！目前征求意見的附錄國家局于2016年10月10日發(fā)布，食品藥品審核查驗中心公開征求藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范的意見。藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（生化藥品附錄）共九章 四十四條32第一章 范 圍本附錄所指生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質量可控的藥品。主要包括：蛋白質、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產(chǎn)品）。本附錄適用原材

14、料的前處理、提取、分離、純化等原料（原液）及其制劑的制備和質量控制的全過程。來源于人的組織或尿液的產(chǎn)品按照本附錄執(zhí)行。33生化藥品附錄第二章 原則企業(yè)應建立完善的質量管理體系，依據(jù)質量風險管理的原則，結合品種特點，明確從原材料采集至成品放行各階段的質量管理責任，確保產(chǎn)品的安全有效、質量可控。35生化藥品附錄從事生化藥品生產(chǎn)、質量保證、質量控制、采購及其他相關人員（包括清潔、維修人員）均應根據(jù)其生產(chǎn)的產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作定期進行相關法律法規(guī)、專業(yè)知識、衛(wèi)生和微生物學基礎知識及安全防護要求等方面的培訓及考核，并納入個人培訓檔案。36第三章 人員生化藥品附錄生化藥品生產(chǎn)環(huán)境及廠房設施與設備不應對原

15、材料、中間產(chǎn)品和成品造成污染；空氣潔凈度級別應當與產(chǎn)品預定用途和生產(chǎn)操作相適應，原材料前處理應有專用區(qū)域，原料（原液）制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應嚴格分開。原料（原液）制備和制劑生產(chǎn)的空調凈化系統(tǒng)應分別獨立設置。37第四章 廠房與設備生化藥品附錄應基于風險控制原則，結合品種特性和原材料來源，采用有效去除/滅活病毒工藝步驟和方法。病毒去除/滅活的同時，不應對產(chǎn)品質量有不良影響。去除/滅活病毒的生產(chǎn)工藝應有效并經(jīng)驗證。當生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，應重新評估驗證的適用性，必要時應重新進行驗證。38第五章 病毒去除/滅活及驗證生化藥品附錄防病毒污染來源于動物應保證來源動物的健康符合家畜檢驗檢疫的要求，不攜帶人畜共患

16、性疾病病原體。對于監(jiān)測和檢疫的病原微生物具體種類和方法，申報單位應根據(jù)生產(chǎn)中實際采用的動物種類，在調研病原微生物的性質和對于人類的致病性基礎上，研究確定相關要求，并提供來源依據(jù)和標準。生物組織原材料應根據(jù)調研結果，采用敏感方法檢測生物組織原材料中的病原微生物。檢測結果應排除組織中污染有人畜共患性疾病病原體和能夠感染人類細胞的病毒。 防病毒污染生化藥的原材料由于來源于不同的動物組織或者體液，為保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比較溫和的生產(chǎn)工藝和提取制備條件，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活/去除，給用藥人群帶來感染的風險性。必須確立在生產(chǎn)工藝中包含能夠有效滅活/去除病毒的特定工藝步

17、驟，并驗證其滅活/去除病毒的效能，提供病毒滅活/去除有效性驗證資料。以保證制品的病毒安全性。附錄第五章共5條做了明確規(guī)定 病毒滅活方式選擇12345巴斯德消毒法6 0 1 0 小 時低PH孵放法pH3.80.2，241，21天干熱滅活法8072小時，10030分鐘膜過濾法50nm或者20nm納米膜，如DV50或者DV20有機溶劑處理法S/D滅活法，1%TritonX1000.3%TNBP4小時以上，或者1%Tween80.3%TNBP246小時以上企業(yè)應針對生化藥品供應鏈的廣泛性和復雜性，基于質量風險管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施，應當有文件明確供應鏈流程。企業(yè)和供應商必須簽訂質量保證協(xié)

18、議，明確相應的質量責任，要求供應商參照本附錄管理。應對生化藥品原材料的來源進行嚴格控制，原材料應來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況。39第六章 供應鏈管理生化藥品附錄供應鏈管理接收檢驗對供應商資質進行審計，對每批到貨接收的原材料進行檢查記錄（檢疫合格證明，標識與實物相符，外包裝完整，溫度控制等）運輸供應鏈各環(huán)節(jié)嚴加控制，運輸設備及原材料、中間品在貯存運輸期間的包材等均應經(jīng)過確認，保證產(chǎn)品質量。（溫度實時記錄、車輛要求）來源嚴格控制，原材料應來自非疫區(qū)，健康動物，明確采集方法，進行質量評估，建立質量追溯系統(tǒng)并記錄應采取有效措施避免不同種屬或同一種屬的不同器官、組織、體液、分泌物在采集、轉運及存放過程中的混淆、差錯、污染、交叉污染。應結合產(chǎn)品特性，盡量降低生產(chǎn)過程中微生物及其相關代謝物等的污染、交叉污染。41第七章 生產(chǎn)管理生化藥