《流行病學(xué)》第二十四章 腎綜合性出血熱

1、第二十四章 腎綜合征出血熱Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome1.病原學(xué)2.流行過(guò)程3.流行特征4.預(yù)防策略與措施 腎綜合征出血熱 即：Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome，簡(jiǎn)寫HFRS 由漢坦病毒（Hantavirus，HV）引起通過(guò)嚙齒動(dòng)物傳播的自然疫源性疾病 分布于世界30多個(gè)國(guó)家，疫源地分布于五大洲70多個(gè)國(guó)家我國(guó)為高發(fā)國(guó)家，疫區(qū)發(fā)病率3.5/10萬(wàn)左右，流行期間病死率30%（大于非典的6.5%，2003年上半年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）HFRS的歷史19311935 年在黑龍江流域中俄邊境的日本和俄國(guó)軍隊(duì)中有該病發(fā)生，稱為出

2、血性腎病腎炎1935 年日本士兵在東北林草原地帶發(fā)生的HFRS 被誤診為“出血性紫斑”、“異型猩紅熱”、“急性腎炎”、“出血性斑疹傷寒”等1938 年7 月綏芬河流域的二道崗，有23 名日本士兵患病，3 人死亡，當(dāng)時(shí)稱“二道崗熱” 1939 年812 月，日本騎兵在孫吳演習(xí)，有20 名士兵患病，6 人死亡，當(dāng)時(shí)稱“孫吳熱”1940 年在黑河附近日本士兵患病236 人，死亡26 人，曾稱“黑河病”1941 年據(jù)日本軍隊(duì)報(bào)告，在出兵中國(guó)東北的百萬(wàn)日軍中，有1. 2萬(wàn)人患HFRS，病死率高達(dá)30 % 1942 年虎林發(fā)生HFRS 102 例，死亡15 人，當(dāng)時(shí)稱“虎林熱”。 延邊等地也均有較多病例發(fā)

3、生，當(dāng)?shù)卦Q此病為“間島熱”1942 年日本陸軍軍醫(yī)部將上述不同名稱的疾病統(tǒng)稱為“流行性出血熱”1951-1952年侵朝美軍中由2070名患者，死亡122例我國(guó)的基本情況1956年將HFRS定為法定報(bào)告及重點(diǎn)防治傳染病1984年開始，30個(gè)?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）組建出血熱監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，設(shè)置48個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)，1991年調(diào)整為41個(gè)在HFRS三間分布監(jiān)測(cè)、傳播途徑、疫苗研發(fā)方面均取得了一定成績(jī)，為HFRS的研究、治療和控制做出了很大的貢獻(xiàn)第一節(jié) 病原學(xué)1978年由韓國(guó)的李鎬汪教授用非疫區(qū)的黑線姬鼠分離到漢坦病毒，根據(jù)分離的地點(diǎn)，將其命名為“ 漢灘病毒”1981年宋干教授和嚴(yán)玉辰教授在我國(guó)首次從黑線姬鼠分離“

4、流行性出血熱致病相關(guān)因子”以后在世界各地陸續(xù)從不同宿主分離到大量的漢坦病毒，其中20世紀(jì)80年代初，美國(guó)的Schmaljohn等測(cè)定了76118株基因組的核苷酸序列一、 病毒形態(tài)屬于布尼亞病毒科，與其它布尼亞病毒科形態(tài)相似，又有所不同：病毒顆粒平均直徑122nm（75-210nm），較典型的布尼亞病毒（90-110）為大病毒顆粒為圓形或卵圓形，具有相對(duì)多形性，如蝌蚪狀、啞鈴狀）顆粒外有雙層囊膜，表面有不明顯突脊，內(nèi)部核質(zhì)為顆粒絲狀結(jié)構(gòu)感染細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)常見較多特征性的包涵體 二、 病毒基因結(jié)構(gòu)和功能漢坦病毒是由核心和表膜組成，其基因組位于核心部分，含有三段單股負(fù)鏈RNA。即大（L）、中（M）和小

5、（S）三個(gè)基因段L由6300-6500個(gè)堿基組成，含有一個(gè)讀碼框架，只編碼一種蛋白質(zhì)，即依賴RNA的RNA聚合酶。 M由3600多對(duì)堿基組成，只有一個(gè)讀碼框架，編碼包含G1和G2的兩個(gè)糖蛋白的前體大蛋白膜蛋白。 G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原，并能誘導(dǎo)中和抗體和血凝抑制抗體。S不同型別的HV所含堿基數(shù)不同，在1600-2000個(gè)堿基左右，只編碼一種蛋白，核衣殼蛋白（結(jié)構(gòu)蛋白）NP。HANTAVIRUS GENOME AND ANTIGENS(-) sense RNAL250 kD RDRPM125 kD GPCS49 kDN AgNucleocapsidEnvelopeRDRP(RN

6、A dependent RNA polymerase)G1G2漢坦病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄3 負(fù)鏈vRNA5正鏈cRNA35535負(fù)鏈vRNA正鏈mRNANH3COOH轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)制翻譯包裝和裝配三、 病毒分型2.3.1 分型原則1. 漢坦病毒的型(種) ：三個(gè)片段，至少有一個(gè)基因片段的核苷酸序列和其它已知的漢坦病毒序列的同源性小于75%。 2. 漢坦病毒亞型(亞種) ：至少有一個(gè)基因片段的核苷酸序列與該型其它病毒有524%的差異。3. 同一亞型：同一亞型病毒間所有基因片段的核苷酸序列差異小于4%。4.最好是已分離到病毒，如尚未分離到病毒，則由節(jié)肢動(dòng)物病毒委員會(huì)決定。漢坦病毒的型別四、實(shí)驗(yàn)室診斷血清學(xué)診斷

7、方法： 檢測(cè)出IgM抗體可以認(rèn)為是新近感染。 檢測(cè)出IgG抗體可以是以往感染或/和新近感染。病原學(xué)診斷方法漢坦病毒感染嚙齒動(dòng)物感染天數(shù)病毒滴度/抗體滴度(Log)血中病毒尿中病毒抗體感染后的免疫反應(yīng)-體液免疫初次感染再次感染 間接免疫熒光（IFA）免疫熒光 直接免疫熒光（FA)酶聯(lián)免疫（ELISA）:捕捉酶聯(lián)免疫M(jìn)acELISA IgMPCR:RTPCR核酸雜交空斑減少中和實(shí)驗(yàn)（PRNT)細(xì)胞微量病變（MCEPENT)病毒分離 間接免疫熒光（IFA）抗原 37 30分鐘 抗體 抗抗體FITC 陽(yáng)性 直接免疫熒光（FA）抗原 37 30分鐘 抗體FITC 陽(yáng)性鼠肺熒光Mac ELISA IgM法

8、原理包被抗 加待檢 加HV 加酶標(biāo) 加酶 顯色劑 終止劑 目測(cè)酶標(biāo)儀鏈抗體 血清 抗原 抗體 底物 非特異 特異性 非特異性空斑減少中和實(shí)驗(yàn)RT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果漢坦病毒的細(xì)胞培養(yǎng)人肺癌傳代細(xì)胞（A549）綠猴腎傳代細(xì)胞（Vero-E6）大白鼠肺原代細(xì)胞人胚肺二倍體細(xì)胞（2BS）HFRS病人的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)血檢查 早期白細(xì)胞數(shù)低或正常，3-4病日后明顯增多，桿狀核細(xì)胞增多，出現(xiàn)較多的異性淋巴細(xì)胞，血小板明顯減少尿檢查 尿蛋白陽(yáng)性，并迅速加重，伴顯微血尿、管型尿血清特異性IgM抗體陽(yáng)性恢復(fù)期血清特異性IgG抗體比急性期有4倍以上增高從病人血液白細(xì)胞或尿沉渣細(xì)胞檢測(cè)到HFRS病毒抗原或HFRS病毒R

9、NA第二節(jié) 流行過(guò)程宿主、傳染源傳播途徑人群易感性一、宿主和傳染源作為HFRS主要宿主動(dòng)物和傳染源一般應(yīng)具備的條件：1.種群數(shù)量多，密度、帶毒率相對(duì)穩(wěn)定2.種群數(shù)量、帶病毒率的季節(jié)和年度波動(dòng)與人間疫情流行強(qiáng)度基本吻合傳染源及主要宿主動(dòng)物HFRS的宿主動(dòng)物和傳染源主要是小型嚙齒動(dòng)物全世界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有173種陸棲脊椎動(dòng)物自然感染出血熱病毒，其中哺乳綱動(dòng)物151種我國(guó)已經(jīng)查出67種脊椎動(dòng)物自然感染出血熱病毒一些家畜也攜帶出血熱病毒，包括家貓、家兔、狗、豬等宿主作為傳染源的作用取決于數(shù)量、帶毒率的高低和與人群接觸的頻度 嚙齒動(dòng)物 鼠科(Muridae)中的姬鼠屬(Apodemus)、家鼠屬(Rattus

10、) 田鼠亞科(Mbothae)倉(cāng)鼠科(Cricetidae) 倉(cāng)鼠亞科(Cricetinae)褐家鼠小家鼠黑線姬鼠大倉(cāng)鼠黑線倉(cāng)鼠紋背鼩鼱大林姬鼠大麝鼩普通鼩鼱黑家鼠黃胸鼠棕背鼠平黃喉姬鼠鹿鼠和棉鼠二、 傳播途徑動(dòng)物源性傳播媒介傳播（螨媒）垂直傳播動(dòng)物源性傳播病毒能通過(guò)宿主動(dòng)物的血及唾液、尿、便排出經(jīng)呼吸道感染：以鼠排泄物塵埃形成的氣溶膠吸入而受染，被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)室感染和爆發(fā)的主要途徑經(jīng)皮膚（粘膜）傷口感染：有研究表明，次途徑為家鼠型和姬鼠型鼠間傳播的主要途徑經(jīng)消化道感染：通過(guò)經(jīng)染疫鼠排泄物直接污染食物受到感染媒介傳播（螨媒）革螨的季節(jié)消長(zhǎng)與姬鼠型HFRS一致鼠窩螨中分離到漢坦病毒感染漢坦病毒的螨

11、可以通過(guò)叮咬傳染動(dòng)物病毒可以經(jīng)卵傳代漢坦病毒屬布尼亞病毒科，而布尼亞科的所有病毒都是蟲媒病毒革螨的結(jié)構(gòu)柏氏禽刺螨和雞皮刺螨恙螨叮刺時(shí)的狀態(tài)用于恙螨叮咬的小白鼠垂直傳播自然界的黑線姬鼠和褐家鼠種存在有孕鼠將病毒傳給胎鼠的現(xiàn)象經(jīng)人工感染的孕鼠也存在胎傳現(xiàn)象也有患出血熱孕婦將病毒傳給胎兒，使胎兒患出血熱的報(bào)告垂直傳播在鼠間起一定作用，在人間？HFRS的可能傳播途徑三、 人群易感性一般認(rèn)為人群普遍易感隱性感染率較低在野鼠型疫區(qū)多為34%以下家鼠型疫區(qū)隱性感染率較高，有報(bào)告為15%以上一般青壯年發(fā)病率高，二次感染發(fā)病罕見人群保持一定的隱性感染率，對(duì)出血熱的流行可能起到一定的限制作用第三節(jié) 流行特征地區(qū)分

12、布時(shí)間分布人群分布流行病學(xué)分型流行因素3.1 地區(qū)分布世界分布中國(guó)分布分布特點(diǎn)3.1.1 世界分布HFRS遍及世界各地，HV廣泛分布于亞洲、歐洲、非洲、南北美洲和大洋洲的78個(gè)國(guó)家主要自然疫源地分布于亞歐大陸的20多個(gè)國(guó)家，其中以中國(guó)、朝鮮、前蘇聯(lián)三個(gè)國(guó)家發(fā)病者居多世界HFRS主要疫源地類型及分布HFRS的世界分布Global Importance of HantavirusesHCPS1000 cases40% fatalPUU HFRS5000/year?DOB HFRS15% fatalHTN/SEO HFRS5-10% fatal100,000/year3.1.2 中國(guó)分布1950-1

13、995年，我國(guó)大陸累計(jì)報(bào)告117萬(wàn)病例，占全球報(bào)告總數(shù)的90%以上截止1995年，除青海和新疆外，其余各?。ㄊ?、自治區(qū)、直轄市）均有病例報(bào)告新疆雖為發(fā)現(xiàn)血清學(xué)證實(shí)的病人，但有褐家鼠和其它野鼠帶毒的現(xiàn)象1985年臺(tái)灣發(fā)生6例家鼠型病例，正常人和家鼠血清中有抗體存在3.1.3 HFRS疫源地病例分布特點(diǎn)散發(fā)性病例高度散發(fā)，多為1戶1例或1村1例偶有爆發(fā)病例邊緣性居民區(qū)邊緣，鎮(zhèn)邊、城邊、村邊住戶多發(fā)局限性形成穩(wěn)定的“灶狀疫點(diǎn)”，連續(xù)幾年或多年都有病例發(fā)生3.2 時(shí)間分布季節(jié)性周期性3.2.1 季節(jié)性四季均可發(fā)病有明顯的季節(jié)性高峰野鼠型季節(jié)型高峰在秋冬季，個(gè)別疫區(qū)春夏之間還可以出現(xiàn)一個(gè)小高峰，稱為春峰

14、家鼠型季節(jié)型高峰在春夏之間，一般為單峰 3.2.2 周期性全國(guó)范圍平均每8年出現(xiàn)一個(gè)HFRS流行高峰，縣市級(jí)疫區(qū)3-5年出現(xiàn)一流行高峰與宿主動(dòng)物周期密度變化和種群的數(shù)量以及帶毒水平、人群的免疫水平、以及人們的生產(chǎn)生活方式有關(guān)流行性出血熱的發(fā)病率和病死率(19502004)1984-2000年全國(guó)及監(jiān)測(cè)點(diǎn)HFRS流行趨勢(shì) 3.3 人群分布各類人群均對(duì)HFRS 易感，但存在年齡、性別和職業(yè)的差異野鼠型以20-50歲青壯年為主，且以男性為主家鼠型各年齡、性別分布差別不大職業(yè)分布以農(nóng)民、野外作業(yè)工人、軍人及野外留宿者為主3.4 流行病學(xué)分型野鼠型 我國(guó)HFRS主要流行類型，宿主為黑線姬鼠，野外為主要感

15、染場(chǎng)所，多見于青壯年，發(fā)病高峰在秋冬季家鼠型 主要宿主為褐家鼠，感染場(chǎng)所為戶內(nèi)或居民區(qū)周圍，發(fā)病以青壯年為多，高峰在春夏季實(shí)驗(yàn)動(dòng)物型 宿主為實(shí)驗(yàn)用鼠類和從野外帶回實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)的野鼠家鼠型和野鼠型HFRS流行病學(xué)特征比較3.5 流行因素自然因素：氣溫、雨量、溫度社會(huì)因素：社會(huì)活動(dòng)、水利建設(shè)、礦山開發(fā)第四節(jié) 疾病的預(yù)防與控制傳染源控制對(duì)高危人群的重點(diǎn)保護(hù)措施加強(qiáng)疫苗的研制加強(qiáng)流行病學(xué)監(jiān)測(cè)和預(yù)報(bào)預(yù)測(cè)4.1 傳染源控制挖防鼠溝，野營(yíng)，工地應(yīng)搭高鋪睡地鋪加防鼠網(wǎng)、防鼠板整頓環(huán)境，減少鼠滋生地開展滅鼠工作 方法：器械、藥物、生物、生態(tài)藥物滅鼠：急性滅鼠和慢性滅鼠滅鼠時(shí)間：鼠類繁殖季節(jié)、流行季節(jié)前注意事項(xiàng)：

16、優(yōu)勢(shì)鼠種的交替滅鼠方法的改變滅鼠效果的監(jiān)測(cè) 防螨滅螨防螨：不坐臥于稻草堆上保持室內(nèi)通風(fēng)、清潔，曝曬與拍打鋪草清除室內(nèi)外草堆、柴堆、經(jīng)常鏟除周圍雜草滅螨：滅鼠可同時(shí)用殺蟲劑進(jìn)行滅螨殺滅游離螨與鼠洞內(nèi)螨4.2 對(duì)高危人群的重點(diǎn)保護(hù)措施5.2.1野外工地預(yù)防措施流行病學(xué)偵察工棚搭建應(yīng)符合防鼠要求地勢(shì)高、向陽(yáng)、干燥搭建前滅鼠搭建“介”字工棚工棚與地面接觸部位應(yīng)嚴(yán)密無(wú)縫不設(shè)地鋪廚房與居住工棚分開保持室內(nèi)衛(wèi)生4.2.2 疫苗接種接種對(duì)象：高發(fā)病區(qū)的青壯年（家鼠型疫區(qū)不分年齡）及其他已趨于鼠類及野外疫源地接觸機(jī)會(huì)多的職業(yè)或工種（醫(yī)療、護(hù)理、檢驗(yàn)及防疫人員）接種時(shí)間：通常情況下,最好在流行高峰季節(jié)開始一個(gè)月之

17、前完成基礎(chǔ)免疫疫苗選擇：確定當(dāng)?shù)亓餍械腍FRS的血清型，根據(jù)HFRS血清決定疫苗的型別 免疫程序：?jiǎn)蝺r(jià)疫苗均采取0 、14 、28 天3 針基礎(chǔ)免疫程序,1 年時(shí)再用同型有效期內(nèi)的疫苗加強(qiáng)免疫1 針雙價(jià)沙鼠苗和型地鼠苗為0 、14 基礎(chǔ)免疫，180 天加強(qiáng)免疫程序4.2.3 加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)重點(diǎn)防護(hù)的人群：疫區(qū)秋收時(shí)戶外勞動(dòng)及留宿的農(nóng)民在疫區(qū)進(jìn)行墾殖、伐木、野營(yíng)、施工人員在疫區(qū)進(jìn)行出血熱調(diào)查的技術(shù)人員大白鼠飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)人員家鼠型疫源地的病家及鄰居與病人接觸的醫(yī)護(hù)人員和家屬4.3 加強(qiáng)疫苗的研制 沙鼠腎細(xì)胞HTN型疫苗 單價(jià)疫苗 地鼠腎細(xì)胞SEO型疫苗 乳鼠腦純化HTN型疫苗 沙鼠腎細(xì)胞雙價(jià)疫苗HFRS疫苗 雙價(jià)疫苗 地鼠腎細(xì)胞雙價(jià)疫苗 沙鼠腎細(xì)胞濃縮精致疫苗 濃縮精致疫苗 地鼠腎細(xì)胞濃縮精致疫苗4.4 加強(qiáng)流行病學(xué)監(jiān)測(cè)和預(yù)報(bào)預(yù)測(cè)監(jiān)測(cè)內(nèi)容監(jiān)測(cè)方法4.4.1 監(jiān)測(cè)內(nèi)容人間疫情監(jiān)測(cè)掌握疫情，分析疫情動(dòng)態(tài)和發(fā)展趨勢(shì)個(gè)案調(diào)查和采血檢查抗體，以核實(shí)疫情健康人群抗體水平的監(jiān)測(cè)鼠間疫情監(jiān)測(cè)逐漸查清疫區(qū)和非疫區(qū)宿主動(dòng)物的種類、分布、密度、帶毒率和抗體陽(yáng)性率主要宿主動(dòng)物寄生革螨、恙螨調(diào)查及病毒分離4.4.2 監(jiān)測(cè)方法監(jiān)測(cè)地區(qū)的選擇：不同地理景觀（平原、丘陵、山區(qū)）居住條件、生活條件、衛(wèi)生條件較差地區(qū)的居民區(qū)河流、水渠、道