血糖干預(yù)和心血管事件循證醫(yī)學(xué)啟示

1、關(guān)于血糖干預(yù)與心血管事件循證醫(yī)學(xué)的啟示第一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月ACCORD (N=10251)血糖干預(yù)與心血管收益的重要臨床研究UGDP (N=600)1970UKPDS (N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD (N=5447)2007ADVANCE (N=11140)VADT (N=1791)2008PioglitazoneRosiglitazoneDCCT (N=1441)1983首次探討“控制血糖能否預(yù)防糖尿病并發(fā)癥？特定降糖藥，特定血糖目標(biāo)是否降低大血管并發(fā)癥？控制血糖可減少 1型糖尿病患者微

2、血管并發(fā)癥第二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目 錄UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn)第三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT） 降糖領(lǐng)域里程碑之一設(shè)計(jì):1441例1型糖尿病患者（病程15年，無(wú)視網(wǎng)膜、腎臟病變的一級(jí)預(yù)防隊(duì)列726例，和病程多達(dá)l5年、合并微血管瘤但非增殖性視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿的二級(jí)預(yù)防隊(duì)列715例 ）隨機(jī)分配為傳統(tǒng)治療組和強(qiáng)化治療組平均隨訪6.5年 目的：確定強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和 （或）進(jìn)展的影響

3、第四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月HbA1c作為降糖目標(biāo)DCCT的發(fā)現(xiàn)DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786HbA1c (%)0678910111240128165微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)0678910111240128165每1000人年微血管并發(fā)癥隨HbA1c增加而增加第五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月降低HbA1c可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生微量白蛋白尿指尿白蛋白40mg/24hN Engl J Med 1993;329:9778600302010246810年微量白蛋白尿 視網(wǎng)膜病變00604020246810強(qiáng)化 平均HbA1

4、c=9.1% 常規(guī) 平均HbA1c=7.3%39% 76%患病者比例（%）患病者比例（%）*第六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月EDIC研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究：對(duì)參加DCCT研究的1型糖尿病隊(duì)列人群的觀察性隨訪研究。納入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究將亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化作為指標(biāo)，用超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,分析隨訪期間血糖控制情況、內(nèi)膜中層厚度，以及與心血管事件的關(guān)系。 “記憶效應(yīng)”的提出：DCCT/EDIC研究第七張，PPT共四十一

5、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月DCCT/EDIC研究HbA1c變化情況DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.常規(guī)組7.81.3強(qiáng)化組7.91.3常規(guī)組9.11.5強(qiáng)化組7.4 1.1第八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53. Any initial CV event*Time (years)42% Risk(9%63%)P = 0.0257% Risk(12%79%)P = 0.02CV

6、death, nonfatal MI, stroke*52 events31 events25 events11 events00.120.080.100.060.040.020510152000.120.080.100.060.040.0205101520 DCCT endsDCCT endsA1C 7.4% vs 9.1%*Cumulative incidenceConventionalIntensiveDCCT/EDIC： 強(qiáng)化降糖長(zhǎng)期效應(yīng)心血管終點(diǎn)改善第九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月UKPDS研究降糖領(lǐng)域里程碑之二目的： 藥物強(qiáng)化治療降低血糖、血壓能否減少心血管和微血管的

7、并發(fā)癥。 各種磺脲類(lèi)藥物、雙胍類(lèi)藥物(二甲雙胍)或胰島素應(yīng)用是否具有特殊的治療利弊。方法：血糖控制組強(qiáng)化組常規(guī)組血壓控制組強(qiáng)化組常規(guī)組新診斷2型DMFBG 6.0mmol/LHbA1c：7.0%FBG 15mmol/LHbA1c：7.9%BP 150/80mmHgBP 180/105mmHg第十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月UKPDS的遺憾:心肌梗死無(wú)顯著下降Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53. 心肌梗死p=0.052102030003691215研究隨訪時(shí)間：年受累患者的比例%3867新診斷的2型糖尿病患者年齡中位數(shù)為54平均隨訪時(shí)間：10年

8、以上常規(guī)組強(qiáng)化組第十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月UKPDS 30年隨訪結(jié)果1997# in survivor cohort20022007# with final year data2,118磺脲類(lèi)/胰島素門(mén)診調(diào)查表1,010磺脲類(lèi)/胰島素880常規(guī)治療門(mén)診379常規(guī)治療2,79二甲雙胍門(mén)診調(diào)查表136二甲雙胍平均年齡 62 8死亡率 44%(1,852)脫落病例 3.5%(146)UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.調(diào)查表第十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月最初強(qiáng)化降糖組心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生顯著下降UKPDS 80. N Eng J Med

9、 2008; 359.15%After median 8.5 years post-trial follow-upConventional therapyIntensive glycemic control第十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月終點(diǎn)事件：強(qiáng)化血糖控制的“記憶”After median 8.5 years post-trial follow-up主要終點(diǎn)19972007任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病變RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.441

10、3%0.007RRR=Relative Risk Reduction P=log RankUKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.早期血糖控制帶來(lái)長(zhǎng)久收益第十四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月DCCT和UKPDS的經(jīng)驗(yàn):強(qiáng)化血糖治療有效，但是以低血糖為代價(jià)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%） 54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286；UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 D

11、CCT (1型糖尿病)研究期間HbA1C 水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年強(qiáng)化組常規(guī)組第十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目錄UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn)第十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月ACCORD強(qiáng)化降糖的探索降壓降脂強(qiáng)化SBP120mmHg標(biāo)準(zhǔn)SBP140mmHg貝特類(lèi)安慰劑強(qiáng)化降糖n=5128HbA1c6.0%1,1781,1931,3831,324標(biāo)準(zhǔn)降糖n=5123HbA1c=7

12、.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：強(qiáng)化降糖是否能夠降低 2型糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃隨訪8年降糖藥物包括：二甲雙胍，格列美脲，羅格列酮，阿卡波糖，胰島素，艾塞那肽降壓藥物包括：ACEI，利尿藥，-阻滯劑，CCBs，ARBs一級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦梗死二級(jí)終點(diǎn)：總死亡率，微血管預(yù)后，生活質(zhì)量評(píng)分，費(fèi)用ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes22析因設(shè)計(jì)第十七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月ACCORD研究結(jié)果強(qiáng)化組患者所占百分率標(biāo)準(zhǔn)組患者所占百分率一級(jí)終點(diǎn) 首發(fā)

13、非致死性心肌梗死3.6（186）4.6（235） 首發(fā)非致死性腦梗死3.0（152）2.4（124） 心血管死亡2.6（135）1.8（94）二級(jí)終點(diǎn) 全因死亡率5.0（257）4.0（203）平均隨訪3.5年后結(jié)果n=10,251The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056第十八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N

14、 Engl J Med 2008;10:1056ACCORD研究：HbA1c常規(guī)治療n=10,251第十九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)化組常規(guī)組HbA1c水平（中位數(shù)）6.4% 7.5%藥物聯(lián)合情況（聯(lián)用3-5種降糖藥物）70% 45%使用胰島素情況77% 55%口服藥與胰島素聯(lián)合情況62% 18%嚴(yán)重低血糖(需治療的低血糖事件)10.5% 3.5%體重增加(10公斤以上)28% 14%ACCORD研究強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)組比較N Engl J Med 2008;10:1056第二十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月ADVANCE研究目的： 探討強(qiáng)化控糖治療對(duì)2型糖尿病患者血管預(yù)

15、后的影響。方法： 將11,140例2型糖尿病患者隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)控糖組和強(qiáng)化控糖組，強(qiáng)化組目標(biāo)HbA1c為6.5%。主要終點(diǎn)為主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變）的復(fù)合終點(diǎn)。 第二十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)化組無(wú)明顯大血管收益ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72. 5101520隨訪時(shí)間（月）ADVANCE:大血管事件c0662448123660常規(guī)控制強(qiáng)化控制累積發(fā)生率%p=0.32第二十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月VADT研究：退伍軍人糖尿病對(duì)照研究目的

16、： 研究強(qiáng)化降糖治療對(duì)2型糖尿病患者心血管發(fā)生率的影響。對(duì)象： 1791例2型糖尿病,經(jīng)降糖治療但效果不佳者。方法： 隨機(jī)分為強(qiáng)化組和常規(guī)降糖組，隨訪7.5年（平均6年）。第二十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月VADT：強(qiáng)化降糖沒(méi)有帶來(lái)大血管收益1.00.80.6p=0.142468一級(jí)終點(diǎn)*生存概率*任何初次發(fā)生的心血管復(fù)合事件，其中心血管事件包括已就診的心肌梗死，腦卒中，心源性死亡，新發(fā)充血性心力衰竭，心外科干預(yù)，腦血管或外周血管事件等等隨訪中位數(shù)5.6年，最長(zhǎng)7.5年n=1791強(qiáng)化常規(guī)N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. 第二十四張

17、，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月VADT研究： 心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨病程延長(zhǎng)顯著增高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比糖尿病病程（年） 0 3 6 9 12 15 18 21 241.41.21.00.80.60.4VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系P0.0001Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39第二十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月VADT：低血糖是心血管事件的危險(xiǎn)因素既往事件年齡肌酐低血糖HDLHbA1c RR P值3.068（1.721，5.470） 0.00012.112（1.536，2.905） .00011.788（1

18、.360，2.351） .00013.726（1.240，10.366） 0.01170.193（0.053，0.700） 0.01231.182（1.009，1.386） 0.0387心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果0 2 4 6 8 10對(duì)心血管有益 對(duì)心血管有害Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39第二十六張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美國(guó)三大學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)表聯(lián)合聲明為降糖解惑美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）ACCORD, ADVANCE和VADT研究的結(jié)果是什么？ACCO

19、RD研究強(qiáng)化治療組死亡率增加的可能解釋？強(qiáng)化治療為何未獲得預(yù)期心血管收益？研究結(jié)果對(duì)臨床診治的啟示？第二十七張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目錄UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn)第二十八張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三項(xiàng)研究的基線資料比較ACCORDADVANCEVADT人數(shù)10，25111，1401，791平均年齡626660.4糖尿病病程10年8年11.5年合并心血管疾病比例35%32%40%體重指數(shù)32.22831.3吸煙比例9.9%8%17%抗血小板藥使

20、用率54.5% 75.5%48% 62%76% 93%第二十九張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三項(xiàng)研究的強(qiáng)化降糖試驗(yàn)結(jié)果ACCORDADVANCEVADT基線HbA1c中位數(shù)（%）8.17.29.4實(shí)際HbA1c中位數(shù)（%）6.4 vs. 7.56.3 vs. 7.06.9 vs. 8.5主要終點(diǎn)的定義非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管死亡微血管終點(diǎn)與大血管終點(diǎn)（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管死亡，因心力衰竭住院，血管重建主要終點(diǎn)HR（95%CI）0.90（0.78-1.04）0.9（0.82-0.98）大血管終點(diǎn)0.94（

21、0.84-1.06）0.88（0.74-1.05）死亡率HR（95%CI）1.22（1.01-1.46）0.93（0.83-1.06）1.07（0.81-1.42）第三十張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)化治療組 vs. 常規(guī)治療可能解釋嚴(yán)重低血糖 （ 需要藥物治療的低血糖事件） 10.5% vs. 3.5% 低血糖的發(fā)生率更高胰島素、噻唑烷二酮類(lèi)應(yīng)用以及藥物聯(lián)用的情況更加嚴(yán)重 70% vs. 45%未察覺(jué)的各種藥物較高劑量時(shí)的相互作用體重增加（10公斤以上） 28% vs. 14% 體重增加更加明顯ACCORD研究強(qiáng)化治療組死亡率增加的可能解釋第三十一張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2

22、022年6月 強(qiáng)化降糖為何未獲得預(yù)期臨床收益？ 與血糖干預(yù)時(shí)機(jī)有關(guān)0UKPDS平均病程(年)811.510ADVANCEACCORDVADT隨訪30年后，與常規(guī)組相比顯著降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異強(qiáng)化降糖較常規(guī)治療死亡率增加強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異盡管降糖藥物相似，病程越長(zhǎng)強(qiáng)化治療的收益越低第三十二張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)于已發(fā)生心血管并發(fā)癥的糖尿病患者，降糖治療只是綜合風(fēng)險(xiǎn)管理中的一部分臨床試驗(yàn)顯示，多重危險(xiǎn)因素干預(yù)對(duì)于預(yù)防心血管疾病的價(jià)值卒中危險(xiǎn)減少56%冠心病減少37%降壓舒張壓每下降10mmHg全因死亡率降低9%

23、嚴(yán)重心血管事件降低21%LDL-C每下降1mmol/L調(diào)脂Lancet，1990，335 ：765-74. Lancet，2008，371：117-25. UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12.卒中風(fēng)險(xiǎn)下降12%心梗風(fēng)險(xiǎn)下降14%糖化血紅蛋白每降低1%降糖風(fēng)險(xiǎn)下降？%其他尿酸？同型半胱氨酸？第三十三張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月T2DM患者的血糖管理策略需個(gè)體化應(yīng)評(píng)估患者的危險(xiǎn)分層Ann Intern Med. 2011;154:554-559.制定HbA1c需要考慮多方面因素：包括評(píng)估患者高血糖事件并發(fā)癥的危險(xiǎn)和治療的危險(xiǎn)，以及共病、精神狀態(tài)和經(jīng)濟(jì)狀況等

24、第三十四張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月ADVANCE,ACCORD和VADT研究: 血糖目標(biāo)值的意義一般來(lái)說(shuō)，HbA1c 適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)值為 7%：具有嚴(yán)重低血糖病史，預(yù)期壽命短、T2DM病程長(zhǎng)，具有更多微血管和大血管并發(fā)癥的患者平衡益處和風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)設(shè)立個(gè)體化的血糖目標(biāo)值后應(yīng)長(zhǎng)期維持血糖控制Diabetes Care 2009;32:187192.ADA, AHA 和ACC三大學(xué)會(huì)通過(guò)對(duì)ADVANCE, ACCORD以及VADT研究結(jié)果的審核，提出建議：ADA: 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)AHA: 美國(guó)心臟學(xué)會(huì)ACC: 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)第三十五張，PPT共四十一頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2013年ADA

25、指南：同樣在降糖目標(biāo)值后列出了補(bǔ)充說(shuō)明血糖項(xiàng)目目標(biāo)值A(chǔ)1C7.0%*餐前毛細(xì)血管血漿葡萄糖水平70130 mg/dl* (3.97.2 mmol/l)餐后毛細(xì)血管血漿葡萄糖峰值180 mg/dl* (10.0 mmol/l)*應(yīng)根據(jù)患者具體情況不同選擇合適的降糖目標(biāo)值：糖尿病病程長(zhǎng)短無(wú)意識(shí)低血糖預(yù)期年齡/壽命個(gè)別患者的自我要求共病情況根據(jù)患者具體情況不同，可以選擇相對(duì)嚴(yán)格或?qū)捤傻难悄繕?biāo)值已知CVD 或 微血管并發(fā)癥進(jìn)展情況如A1C 未達(dá)目標(biāo)值，可選擇餐后血糖作為治療目標(biāo)餐后血糖應(yīng)該在開(kāi)始經(jīng)進(jìn)餐后1-2h測(cè)量，這通常是糖尿病患者血糖的峰值。American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013