醫(yī)學資料ANCA相關小血管炎

1、ANCA相關小血管炎 (AAV)2021/7/19 星期一內 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療2021/7/19 星期一 定義:血管炎是發(fā)生在血管壁的炎癥，炎癥細 胞可以是中性粒細胞、淋巴細胞或者肉芽腫形成2021/7/19 星期一臨床表現因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現各異。其常累及全身多個系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現復雜多樣，變化多樣，大多數屬疑難雜癥。系統(tǒng)性血管炎2021/7/19 星期一 歷 史1936年描述了韋格納肉芽腫

2、 (Wegeners granulomatosis, WG)1948年提及“顯微鏡下的動脈周圍炎” (microscopic form of polyarteritis nodosa)，即現在的顯微鏡下多血管炎 (Microscopic Polyangiitis，MPA)1951年描述了變應性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss syndrome, CSS) 2021/7/19 星期一血管炎的分類模擬圖2021/7/19 星期一血管炎的分類樹狀圖2021/7/19 星期一三小血管的血管炎 1. 韋格納肉芽腫* 累及呼吸道的肉芽腫性炎癥，涉及到小到中血管的壞死性血管炎（如毛細血管、微小靜

3、脈、微小動脈、動脈），壞死性腎小球腎炎多見。 2. Churg-Strauss綜合征*（變應性肉芽腫性血管炎）累及呼吸道的高嗜酸細胞肉芽腫性炎癥，涉及到小到中等大小血管的壞死性血管炎，并伴有哮喘和高嗜酸細胞血癥。 3. 顯微鏡下多血管炎* 累及小血管（毛細血管、微小靜脈、或微小動脈）的壞死性血管炎，很少或無免疫物沉積，也可能涉及小及中等動脈。壞死性腎小球腎炎很多見，肺的毛細血管炎也常發(fā)生。 4. 過敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura) 累及小血管（毛細血管、微小靜脈、微小動脈）的、伴有IgA免疫物沉積為主的血管炎，典型的累及皮膚、腸道及腎小球，伴有關節(jié)痛或關節(jié)炎 5.

4、原發(fā)性冷球蛋白血癥血管炎 累及小血管（毛細血管、微小靜脈、微小動脈）的、伴有冷球蛋白免疫物沉積和冷球蛋白血癥的血管炎。皮膚及腎小球常被累及。 6. 皮膚白細胞破碎性血管炎 局限性皮膚白細胞破碎性血管炎，無系統(tǒng)性血管炎或腎小球腎炎*：和ANCA密切相關Chapel Hill 會議關于系統(tǒng)性血管炎的命名及其定義2021/7/19 星期一疾 病 分 布 流行病學調查的主要資料都是來源于歐洲，亞洲、非洲等的相關資料較少 各地總的年發(fā)病率為39141.54/百萬成年人口 歐美資料顯示最常見的原發(fā)性血管炎為GCA、WG、MPA和CSS 2021/7/19 星期一 歐洲血管炎疾病的相對構成比 巨細胞動脈炎占

5、21.4%結節(jié)性多動脈炎（包括經典型PAN和MPA）占11.8%過敏性紫癜占9.3%韋格納肉芽腫和白細胞碎裂性血管炎各占8.5%多發(fā)性大動脈炎占6.3%川崎病占5.2%變應性肉芽腫性血管炎占2.0%其他（包括其他類型血管炎和未分類的血管炎）占27.0%2021/7/19 星期一內 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療2021/7/19 星期一抗中性粒細胞胞漿抗體 Antineutrophil cytoplasmic antibody ANCA1982年，Davies，節(jié)段性壞死性腎小球腎炎1985年，van der Wouder，韋格納肉芽腫1

6、988年，Falk，系統(tǒng)性血管炎和壞死性新月體腎小球腎炎1989年，Targen，炎性腸病2005年，12th International ANCA Workshop2021/7/19 星期一ANCA的抗體譜以對中性粒細胞和單核細胞胞漿成分為靶抗原中性粒細胞為主、單核細胞比重很少實質是胞質中的顆粒蛋白酶中性粒細胞胞漿的嗜天青顆粒(azurophil granules)單核細胞胞漿中的溶菌酶(lysozyme)少部分 中性粒細胞特異性顆粒、胞漿和核質2021/7/19 星期一ANCA靶抗原在中性粒細胞胞漿中的分布嗜天青顆粒特異性顆粒胞漿蛋白酶3(PR3)乳鐵蛋白(LF)a-烯醇酶髓過氧化物酶(M

7、PO)溶菌酶(LYS)催化酶(Catalase)殺菌/通透性增高蛋白(BPI)肌動蛋白(actin)人白細胞彈性蛋白酶(HLE)組織蛋白酶G(CG)溶菌酶(LYS)天青殺素(AZU)防御素(DEF)b-葡萄糖醛酸酶(b-glucuronidase)人溶酶體相關膜蛋白2(H-LAMP2)2021/7/19 星期一應用乙醇固定的白細胞制備的抗原底物片，IIF主要表現兩種陽性熒光模型： C-ANCAP-ANCA2021/7/19 星期一C-ANCAC-ANCA胞漿彌漫性分布均勻的顆粒樣染色，并在核葉之間有重染者稱之為胞漿型，其靶抗原主要是PR3(85-90%)注：箭頭處為淋巴細胞2021/7/19

8、星期一 C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（PR3）殺菌/通透性增高蛋白（BPI） 彈性蛋白酶（HLE） 組織蛋白酶G（CG）天青殺素（Azu）2021/7/19 星期一P-ANCAP-ANCA中性粒細胞呈環(huán)繞細胞核周圍的胞質亮染，表現為粒細胞核周的陽性熒光染色者稱為P-ANCA，其靶抗原主要是MPO。2021/7/19 星期一 P-ANCA靶抗原髓過氧化物酶（MPO） 溶酶體(Lys)組織蛋白酶G (CG)乳鐵蛋白（LF） 天青殺素（Azu）2021/7/19 星期一血清抗體熒光素標記的抗免疫球蛋白細胞核細胞漿載片間接免疫熒光檢測的原理2021/7/19 星期一強陽離子蛋白，如MPO弱陽離子或中

9、性蛋白，如PR3甲醛固定C-ANCA酒精固定P-ANCAC-ANCA兩種熒光模型的成因2021/7/19 星期一應用乙醇固定的白細胞制備的抗原底物片，主要表現兩種陽性熒光染色型： cANCA pANCA 2021/7/19 星期一間接免疫熒光檢測的判定-1pANCA僅識別N和M，而ANA還同時識別L。如pANCA和ANA同時陽性，只有借助ELISA鑒定。以E天然熒光為基礎，可以確定ANCA亮度的分級。E可判定制片是否成功，細胞形態(tài)是否滿意。NMLE2021/7/19 星期一ANCA相關熒光模型的鑒別乙醇固定片 C P P P或 H P 和 H P和 H甲醛固定片 CC CHEp-2片 結果判定

10、 cANCApANCA aANCA ANApANCA ANAaANCA ANA2021/7/19 星期一ANCA檢測注意事項僅用IIF法檢測ANCA而無抗原檢測，降低了ANCA對疾病診斷的特異性僅檢測PR3和MPO，降低了ANCA的應用范圍用IIF法檢測ANCA時，未能嚴格排除ANA的干擾，出現假陽性結果需IIF（篩選）和ELISA（確定）聯合檢測2021/7/19 星期一與ANCA相關的疾病系統(tǒng)性血管炎：WG、MPA、CSS結締組織病：SLE、RA、SSc 、SS 自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSC腎炎：新月體腎炎、原發(fā)性局灶型壞死性腎小球腎炎炎性腸?。簼冃越Y腸炎、克羅恩病感染、阿米巴

11、肝膿腫 2021/7/19 星期一C-ANCA/PR3-ANCA在系統(tǒng)性血管炎中的分布2021/7/19 星期一P-ANCA/MPO-ANCA在系統(tǒng)性血管炎中的分布2021/7/19 星期一不典型ANCA在相關疾病中的分布aANCA抗原包括：BPI、LYS等2021/7/19 星期一ANCA與原發(fā)性小血管炎對AAV診斷的特異(72.5%)和敏感(98.4%)的工具多數情況下，PR3-ANCA/MPO- ANCA滴度和病情正相關即使IIF和ELISA聯合檢測，仍有相當數量的AAV的ANCA陰性，此類患者仍需依靠臨床、其它實驗室檢查和組織病理學檢查腎、肺、上呼吸道和支氣管活檢對診斷很有幫助2021

12、/7/19 星期一和ANCA陽性血管炎相關的藥物別嘌醇頭孢噻肟肼苯噠嗪INF-a甲巰咪唑美滿霉素青霉胺苯妥英丙硫氧嘧啶類視黃醇柳氮磺吡啶噻嗪可卡因2021/7/19 星期一內 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療2021/7/19 星期一AAV的概述少見病主要是老年人發(fā)病20人/百萬/年氣道和腎臟最常受累可致死亡或者器官 的慢性功能不全2021/7/19 星期一AAV的靶器官腎 (最常見) 75%90%肺 (50%)皮膚+腎 33%CNS 25%2021/7/19 星期一血管炎的病理I2021/7/19 星期一2021/7/19 星期一血管炎的

13、病理 II2021/7/19 星期一內 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療2021/7/19 星期一病例簡介I患者男性， 58歲。主因咳嗽、咳痰2個月，右胸及多關節(jié)痛1個月入院。患者2個月前受涼后出現咳嗽、咳少量黃痰，自服感冒藥等療效欠佳。1個月前無明顯誘因出現右側胸背部疼痛，伴肩、肘、腕、踝等關節(jié)疼痛，院外行肺CT檢查發(fā)現兩肺多發(fā)性團塊、結節(jié)，考慮炎性假瘤可能，予抗感染及對癥支持治療半個月，病情無明顯好轉，為求進一步診治來本院就診，收入呼吸科住院。近2個月來體重下降約5 kg。自訴3年前曾發(fā)現有肺下部結節(jié)史，行胸膜活檢顯示胸膜間皮輕度增生，

14、后自行消失;有抽煙史40年， 20支/天；有青霉素過敏史。 2021/7/19 星期一病例簡介II入院查體: T37. 6 ， R 21次/分， P 109次/分，Bp 96 /66mm Hg。慢性病容，輕度貧血貌，淺表淋巴結無腫大，耳鼻未見異常，鼻竇無壓痛，胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕羅音， HR 109次/分，律齊，未聞及病理性雜音;腹平軟，無壓痛反跳痛，肝脾不大，脊柱四肢關節(jié)無畸形，無明顯腫脹壓痛等。實驗室檢查:血常規(guī)：WBC 11. 2 109 /L，N 78. 4% ， Hb 94 g/L， PLT 443 109 /L， ESR 140 mm /h，CRP 179mg

15、/L，尿常規(guī): BLD 50個/l，腎功、肝功轉氨酶正常范圍，但血白蛋白24 g/L; AFP、CEA 不高; RF 131IU /L ，ANA、ENA皆陰性，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補體C3、C4均正常范圍；B超示肝膽脾腎未見異常聲像;胸片示雙下肺野見巨大團塊影，左膈不清，左心緣顯示不清；肺CT顯示:左肺舌葉和雙下肺腫塊伴有中央大片壞死，其中右下肺病灶最大，約8. 5 cm，左下肺病灶較小約5 cm。入院初步診斷:肺部腫塊查因：肺結核? 2021/7/19 星期一病例簡介III予一般抗感染及對癥處理等，療效不明顯，遂初次行CT引導下右肺病灶穿刺活檢術，病理結果示：送檢(肺組織)見大

16、量壞死，有上皮樣細胞形成和多核巨細胞浸潤，考慮為結核病。予三聯抗癆治療1周余，無明顯療效，同時多次復查尿常規(guī)示Pro 0. 250. 75 g/ l，BLD + + + + ，尿蛋白定量0. 941. 86 g/24小時，兩次查c-ANCA ( + ) ，而多次痰涂片找抗酸菌和痰培養(yǎng)( - ) ，并且再次行左舌葉病灶穿刺活檢術，病理示送檢組織可見凝固性壞死及單核巨噬細胞、上皮樣細胞、多核巨細胞、淋巴細胞、纖維母細胞組成的肉芽腫2021/7/19 星期一WG歷史背景1931年柏林大學的醫(yī)學生Heinz Klinger首次報道兩例因血管壁的炎癥累及全身導致敗血癥而死亡的患者。1936年和1939年

17、 Friederich Wegener醫(yī)生分別描述了三例以累及上下呼吸道的壞死性肉芽腫為突出癥狀癥候群的患者。此病也因Friederich Wegener醫(yī)生而得名。1954年Godman 和 Churg醫(yī)生又報道了七例類似患者并詳細報道了這種疾病的臨床及病理。1973年，美國國立衛(wèi)生院 (NIH) 的Fauci 和 Wolff報道了18例韋格納肉芽腫患者用激素加環(huán)磷酰胺治療后得到緩解，標志著人們對韋格納肉芽腫的治療進入新時期。1990年ACR 制定了韋格納肉芽腫的診斷標準。 2021/7/19 星期一WG流行病學該病男性略多于女性，可見于從兒童到老年人的任何年齡段，但通常以中年人多發(fā)，85%

18、的患者大于15歲，40 50歲是本病的發(fā)病高峰，患者的平均年齡是41歲。WG的發(fā)病率為每30 000 - 50 000人中有一人發(fā)病，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。韋格納肉芽腫在我國的發(fā)病情況目前尚無統(tǒng)計資料2021/7/19 星期一WG基本特性韋格納肉芽腫是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及小動脈、靜脈及毛細血管，偶爾累及大動脈典型的韋格納肉芽腫三聯征是指累及上呼吸道、肺及腎的病變，無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫。病理以血管壁的炎癥為特征，通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。2021/7/19 星期一WG的

19、病因具體病因不明，可能無獨立的致病因素遺傳易感性家族聚集MHC： HLA-B50和B55，以及DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7表達增加；相反，部分MHC基因表達可以減少，包括HLA-DR3、DR6、DR13以及DRB1*13 非MHC基因 ：抗胰蛋白酶 (a1-AT) 基因的表達、FcgR基因的多型性、TAP基因表達異常、相關細胞因子基因的多型性。 環(huán)境因素感染因素病毒：EBV、細小病毒B19 (parvoviral B19) 、CMV等 細菌 ：金葡菌，60% - 70%的WG患者鼻腔慢性攜帶金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌陽性的WG患者的復發(fā)率是陰性患者的8倍，抗金黃色葡萄球菌

20、治療可明顯減少WG的復發(fā) 吸入或接觸有害的化學物質：硅吸入2021/7/19 星期一WG的發(fā)病機制IPR3-ANCA的作用主要見于WG，具有特異性滴度與病情的活動有關？部分患者始終陰性，而且病情緩解滴度無下降，反之亦然？具有器官特異性2021/7/19 星期一2021/7/19 星期一WG的發(fā)病機制II內皮細胞(EC)和AECAAECA滴度的消長與疾病的活動性相關，并可籍此將疾病本身的活動（AECA滴度升高）與并發(fā)的感染、腎功能不全、或藥物的副作用（AECA滴度不升高）等情況相區(qū)別。AECA的病理機制可能主要是通過免疫介導機制導致血管炎癥，而不是直接針對內皮細胞的毒性作用 2021/7/19

21、星期一WG的發(fā)病機制IIIT細胞T細胞表型及生物學功能的特異性 ：表達CD25、CD28、CD45RO和HLA-DR分子明顯增加 Th1/Th2型細胞因子的轉換 :早期 Th1/IFN-g，肉芽腫形成，隨后Th2/IL-4為主，體液免疫，廣泛損傷Th3和Tr1細胞的免疫調節(jié)異常 ：抗炎和免疫抑制功能，數量降低CK: IL-2、IL-6、TNF-a等升高2021/7/19 星期一WG病理壞死性肉芽腫和血管炎病變部位小動脈、小靜脈動脈壁或動脈周圍或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細胞浸潤 肉芽種，最常侵犯的部位是副鼻竇、鼻咽腔、氣管粘膜、肺間質和腎小球 肺泡毛細血管炎 腎臟病變的：局灶性壞死和不伴

22、免疫球蛋白和以及補體沉積的新月體形成 2021/7/19 星期一WG肉芽腫形成2021/7/19 星期一WG臨床表現癥狀起病時總計耳、鼻、喉75%95%肺臟5085腎臟2075關節(jié)3070發(fā)熱2550咳嗽2050眼睛1550皮膚1545體重下降1035心包炎010周圍神經015中樞神經系統(tǒng)0102021/7/19 星期一一般情況在就醫(yī)前數周/數月有明顯不適感發(fā)熱、乏力、厭食、體重下降鼻竇炎、鼻衄和聲嘶肌痛、關節(jié)痛氣短、咯血腹痛、腹瀉神經病變腎衰2021/7/19 星期一WG皮膚表現下肢高出皮面的紫癜多形紅斑斑疹、瘀點（斑）丘疹、皮下結節(jié)壞死性潰瘍形成淺表皮膚糜爛 2021/7/19 星期一WG

23、上呼吸道病變2021/7/19 星期一WG上呼吸道病變：聲門下狹窄2021/7/19 星期一下呼吸道癥狀基本特征之一50%起病時出現，總計85%病程中出現咳嗽、咯血、胸膜炎、氣短，肺內陰影，可伴有空洞：變化快、遷徙性彌漫型肺泡內出血(DAH)少見：彌漫毛玻璃樣透亮度減低合并肺部感染時病死率高2021/7/19 星期一肺部受累肺泡內出血肺部血管炎2021/7/19 星期一WG腎臟損害據此分為全身型和限局型20%發(fā)病時腎損害，總計80%受累蛋白尿、紅細胞、白細胞和管型尿進展可迅速，高血壓、腎病綜合征，ESRD，主要死亡原因之一2021/7/19 星期一WG腎臟受累2021/7/19 星期一WG眼部

24、受累15%首發(fā)，總計50%以上可以累及眼的任何區(qū)域眼球突出、眼肌受累、結膜炎、虹膜炎等眼球突出提示受損預后不佳，其中50%患者可以出現失明2021/7/19 星期一WG眼部病變2021/7/19 星期一WG神經系統(tǒng)很少以神經系統(tǒng)為首發(fā)總計1/3患者出現神經系統(tǒng)受累多發(fā)性單神經炎，表現為末梢神經病變10%腦血管炎導致CNS受累個案報道垂體受累，出現垂體功能減退2021/7/19 星期一WG診斷1鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物2胸片異常胸片示結節(jié)、固定浸潤病灶或空洞3尿沉渣異常鏡下血尿（RBC5/高倍視野）或出現紅細胞管型4病理為肉芽腫性炎動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微

25、動脈）外區(qū)有中性粒細胞浸潤1990年美國風濕病學會 (ACR)韋格納肉芽腫分類標準 符合2條或2條以上時可診斷為WG，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0% 2021/7/19 星期一WG鑒別診斷MPA：壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎少累及上呼吸道，P-ANCA/MPO-ANCA陽性CSS呼吸道受累CSS有Asthma、EOS升高肺-腎出血綜合征肺出血和RPGNGBM抗體陽性復發(fā)性多軟骨炎軟骨受累，鞍鼻、氣管狹窄耳廓塌陷，ANCA陰性淋巴瘤樣肉芽腫多形細胞浸潤性血管炎和血管中心壞死性肉芽腫病上呼吸道少受累2021/7/19 星期一WG治療早期診斷早期治療誘導緩解GCCTX：91%顯著

26、改善，75%CR，約12mo目前資料：CD20單抗優(yōu)于TNF拮抗維持緩解GCDMARDs：MTX？MMF？控制復發(fā)小劑量GCDMARDsTMP.Co6%WG在接受免疫移植治療中出現PCP2021/7/19 星期一美羅華(Rituximab) 和 WG IPathogenesis of WGB lymphocytes may play a central pathogenic role ANCA are produced mostly by Short-lived plasma cellsDepletion of their CD20+ will stop ANCA production2021

27、/7/19 星期一美羅華(Rituximab) 和 WG IIKeogh KA, et. Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):1-511 patients with active refractory AAV, reactive to anti-proteinase 3Mean disease duration was 57.8 monthsreceived maximal tolerated doses of CTX or CTX-contraindicatedRituximab infusion and glucocorticoids2021/7/19 星期一美

28、羅華(Rituximab) 和 WG III4 weekly doses of Rituximab of 375mg/m2prednisone up to 1mg/kg/day3 patients with renal disease also received plasma exchangeRemissions was maintained in every patients as long as B lymphocytes were undetectable.Remissions is defined as a BVAS/WG score of 02021/7/19 星期一WG預后未經治療

29、：平均生存期5mo，90%2年1992年：Hoffman 8年死亡率13%1996年，Matteson 5/10年 28/36%因素：難以控制的感染、不可逆的腎損害伯明翰評分 BVAS/WG，評估病情和預后2021/7/19 星期一內 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的肺腎受累AAV的治療2021/7/19 星期一病例摘要I患者，女，46 歲，因“四肢麻木、力弱伴關節(jié)疼痛38 d”入院。發(fā)病前無明顯誘因，起病突然，首發(fā)癥狀為雙側足背麻木。癥狀逐漸加重，4 d 后范圍從雙手無名指、中指向手背、手掌擴展。漸至雙側膝、肘關節(jié)遠端，雙側交替進展，遠端重于

30、近端，尺側重于橈側，并逐漸出現肢體力弱。病程中伴有四肢大小關節(jié)游走性疼痛，疼痛性質多樣，有持續(xù)性隱痛、陣發(fā)性刀割樣痛、針刺樣疼痛，每次持續(xù)47 h ，口服止痛劑有效。發(fā)作無一定規(guī)律，自覺每次疼痛后相應部位無力癥狀加重。既往有發(fā)作性鼻塞及哮喘史3 年、間斷腹痛史1 年。 2021/7/19 星期一病例摘要II查體: 體溫3711 ， 血壓185/ 100 mm Hg(1 mm Hg = 01133 kPa) 。右小腿內側散在出血點。右上肢遠端肌力+ 級，近端級;左上肢遠端肌力級，近端級;右下肢遠端肌力- 級，近端級;左下肢遠端肌力級，近端- 級。雙上肢遠端深淺感覺減退，尺側重于橈側;雙下肢膝以下

31、深淺感覺減退，右側下肢感覺障礙平面略高于左下肢。左側肱二頭肌腱反射減退，右側肱二頭肌、雙側肱三頭肌、膝跟腱反射消失。雙側病理反射未引出。頸軟，腦膜刺激征陰性。2021/7/19 星期一病例摘要III輔助檢查: 血常規(guī):白細胞10. 128. 5 109 /L，中性粒細胞13. 5 109 /L，血紅蛋白64101 g/L，血小板493 109 /L，嗜酸粒細胞( EOS)占0. 160. 44，嗜酸粒細胞計數1. 612. 6109 /L、血清IgE、免疫球蛋白輕鏈、12球蛋白、22球蛋白、2球蛋白均明顯增高，血22微球蛋白降低，白蛋白減少。血清肌酶譜輕度增高?？怪行粤＜毎酥芸贵w(p2ANC

32、A) 、抗核抗體及抗DNA 抗體陰性。血沉50 mm/ 1 h。皮膚活檢提示真皮淺層及小動靜脈壁內少量淋巴細胞及嗜酸粒細胞浸潤。肌電圖檢查提示神經源性損害，感覺和運動神經均受累，軸索損害嚴重，雙側不對稱;髓鞘功能相對正常。病理檢查結果:光鏡下顯示腓腸神經中有髓、無髓神經纖維數量均相對較少，各個神經束的病變程度不同，神經束膜下水腫;中小血管壁各層均未見明顯炎性細胞浸潤。 2021/7/19 星期一病例摘要IV入院診斷：Churg-Strauss綜合征治療與轉歸:患者入院后給予潑尼松40 mg/ d 口服，加用環(huán)磷酰胺50 mg/d 維持治療同時輔助應用神經營養(yǎng)藥及止喘劑，自覺麻木及疼痛癥狀好轉，

33、外周血化驗各指標明顯好轉或恢復正常病情明顯改善。2021/7/19 星期一CSS歷史背景1939年Rackemann被確診為PAN 的患者主要表現為哮喘、嗜酸性粒細胞增高和發(fā)現肺內浸潤灶，認為是結節(jié)性動脈炎的一種特殊類型 1943年Harkavy強調上呼吸受累的癥狀對這組疾病具有重要的診斷意義，首次提出這組疾病在病理上具有血管外肉芽腫的特點 1951年Churg和Strauss報道了13例具有哮喘、EOS增高、肉芽腫性炎、壞死性系統(tǒng)性血管炎和壞死性腎小球腎炎病例，并提出這是有別于典型的PAN的另一類型的血管炎 1994年Chapel Hill會議將CSS定義為伴有哮喘和EOS增多癥累及呼吸道、

34、有大量EOS浸潤和血管外肉芽腫形成的影響小到中等血管的壞死性血管炎 2021/7/19 星期一CSS病因：濃厚的免疫色彩發(fā)病率：約為2.5/100 000成人每年 ，1570ys高g球蛋白血癥高血清IgE水平RF和ANCA陽性和過敏密切相關：但未發(fā)現特異性抗原具體機制尚不清楚2021/7/19 星期一CSS病理組織及血管壁大量的嗜酸性粒細胞浸潤 血管周圍的肉芽腫形成 節(jié)段性纖維素樣壞死性血管炎 典型的血管周圍肉芽腫相對具有特異性，對CSS有較大的診斷意義嗜酸性粒細胞浸潤以及壞死性血管炎缺乏特異性，亦可見于其他疾病，如WG和PAN 2021/7/19 星期一CSS嗜酸性粒細胞肉芽腫2021/7/

35、19 星期一CSS臨床表現1st：過敏性鼻炎和哮喘 2nd：主要為嗜酸性粒細胞浸潤性疾病，如嗜酸性粒細胞性肺炎和嗜酸性粒細胞性胃腸炎 3rd：小到中等血管的系統(tǒng)性血管炎，伴有肉芽腫性炎 并非所有的患者都將經歷上述3個階段。哮喘的發(fā)作到系統(tǒng)性血管炎期一般需3 - 7 年時間，也有少數可經歷數十年。CSS最突出的癥狀和體征是肺、心、皮膚、腎以及外周神經系統(tǒng)中一者或多者受累，多發(fā)性單神經根炎是主要的臨床發(fā)現 2021/7/19 星期一CSS的臨床表現比較 (n=96)全身表現不適、乏力、流感樣癥狀 (70%)、體重下降(57%)、肌痛(52%)哮喘97%副鼻竇炎61%過敏性鼻炎70%肺部表現包括咳嗽

36、和咯血，37%皮膚表現紫癜、皮膚結節(jié)、風疹、壞死性皰疹、肢端缺血，49%心臟表現與心衰、心肌炎和心肌梗死相關的癥狀胃腸表現與胃腸血管炎和出血有關，31%周圍神經病變多發(fā)性單神經根炎，77%中風、眼科癥狀較少見2021/7/19 星期一CSS呼吸系統(tǒng)過敏性或變應性鼻炎常是CSS的初始癥狀，約見于70%的患者 鼻粘膜活檢常見血管外肉芽腫形成伴組織的嗜酸性粒細胞浸潤 哮喘主要表現之一，約80% - 100%的患者在病程中都將出現哮喘 出現血管炎時有些變應性鼻炎和哮喘反可突然減輕，但也有患者哮喘隨血管炎的出現而加重，最終發(fā)展為難治性哮喘 肺內浸潤性病變CSS的呼吸系統(tǒng)的主要表現之一 ，10%3.單發(fā)或

37、多發(fā)神經病變由于系統(tǒng)性血管炎所致單神經病變，多發(fā)單神經病變或多神經病變（手套/襪套樣分布）4.非固定性肺浸潤由于系統(tǒng)性血管炎所致胸片上遷移性或一過性肺浸潤(不包括固定浸潤影)5.副鼻竇炎急性或慢性副鼻竇疼痛或壓痛史，或影像檢查示副鼻竇模糊6.血管外嗜酸性粒細胞浸潤病理示動脈、微動脈、靜脈外周有嗜酸性粒細胞浸潤符合上述4條或4條以上者可診斷為CCS，其敏感性和特異性分別為85%和99.7% EOS絕對計數一般在1.5109/L以上，占外周血的10% - 50% 2021/7/19 星期一CSS診斷不能單純強調病理結果的診斷意義，而因注意病史的采擷，對于出現上述臨床特點的患者，應考慮CSS的可能，

38、并進一步作相應的血液學、X-線以及組織病理學檢查以明確診斷 ACR簡化的標準：外周血嗜酸性粒細胞增多，超過白細胞分類的10%；哮喘；既往有過敏性疾病的病史但不包括哮喘及藥物過敏史。凡具備第一條并加上后二條中的任何一條者，可考慮診斷為CSS，這一分類標準的敏感性和特異性分別為95%和99.2% 2021/7/19 星期一CSS鑒別診斷其它血管炎：見后高嗜酸性粒細胞綜合征 (Hypereosinophilic syndrome， HES) 外周血嗜酸性粒細胞增高以及出現大量嗜酸性粒細的胞組織浸潤 HES常有彌漫性中樞神經系統(tǒng)損害、肝脾及全身淋巴結腫大 外周血嗜酸性粒細胞計數要比CSS高，可1001

39、09/L 極少形成血管炎和肉芽腫，對糖皮質激素反應差 慢性嗜酸性粒細胞肺炎 (Chronic eosinophilic pneumonia, CEP) 外周血嗜酸性粒細胞增多，伴有肺內的持續(xù)性浸潤灶 不出現哮喘 反復發(fā)作，組織病理表現為廣泛的嗜酸性粒細胞浸潤以及小血管炎，甚至活檢可發(fā)現血管外肉芽腫形成，則應考慮CSS 2021/7/19 星期一CSS治療GC+DMARDs大劑量GC：首選藥物，外周血EOS計數很快即下降至正常，哮喘、皮疹、變應性鼻炎以及肺內浸潤等通常于一周內緩解 病情進展快、伴有重要器官受累者 : MP 1gx3d一般糖皮質激素療程不宜超過一年 20%患者需要加用免疫抑制劑多選

40、用環(huán)磷酰胺其次有硫唑嘌呤以及霉酚酸酯 2021/7/19 星期一CSS預后最常見的死因：心肌炎和心肌梗死，繼發(fā)于冠狀動脈血管炎經治療的CSS1年存活率為90%，5年存活率為62%，未接受治療的5年生存率為25% 危險因素 ：危險因素越多，則預后越差 氮質血癥（肌酐1.5 mg/dl）蛋白尿(1 g/d)胃腸道受累心肌病中樞神經系統(tǒng)受累2021/7/19 星期一內 容血管炎的定義和分類ANCA的檢測和意義AAV的概述 WG CSS MPAAAV的治療2021/7/19 星期一病例摘要I患者 男， 73 歲， 1個月前出現雙下肢遠端、背部及頸部散在的紅色皰疹， 瘙癢明顯， 可自行消退， 但有新發(fā)皰

41、疹再出； 2周前出現咯血， 無發(fā)熱， 以咯血原因待查于2004 年9月20日入院。查體： 雙下肢遠端可見散在的小皰疹，心、肺、腹未見異常。實驗室檢查： 血常規(guī)正常， 血沉 80 耗， 尿常規(guī)蛋白 1.5g/L， 白細胞 25/HP 紅細胞 250/HP， 抗腎小球基底膜抗體陰性， 抗核抗體陰性，補體C3、C4正常， 髓過氧化物酶（MPO）200RU/ml（正常20RU/ml），IIF 法： 抗中性粒細胞胞漿抗體ANCA（），P-ANCA1:1280（正常1:10 。胸部CT示兩肺散在毛玻璃樣改變。 2021/7/19 星期一病例摘要II診斷為顯微鏡下多血管炎（MPA）。治療： 甲潑尼龍500

42、mg/d 連續(xù)沖擊3d， 丙種球蛋白 10g/d， 3d后患者咯血停止， 皮疹明顯消退。繼之予甲潑尼龍80mg/d，環(huán)磷酰胺（CTX）0.2g， 隔日靜推1次，3d 后予潑尼松60mg/d口服， 丙種球蛋白用至 5d停用，CTX 不變。復查上述實驗室指標均恢復正常， 胸部 未見異常。2021/7/19 星期一MPA歷史背景1948年Davson 等首次提出在結節(jié)性多動脈炎中存在一種以節(jié)段性壞死性腎小球腎炎為特征的亞型，稱之為顯微鏡下多動脈炎 ,因為其主要累及包括靜脈在內的小血管，故現多稱為顯微鏡下多血管炎 1990年的ACR血管炎的分類標準并未將MPA單獨列出，因此既往MPA大多歸屬于PAN)

43、，極少數歸屬于WG)1993年Chapel Hill 會議將顯微鏡下多血管炎定義為一種主要累及小血管（如毛細血管、小靜脈或小動脈）無免疫復合物沉積的壞死性血管炎 2021/7/19 星期一MPA病因具體病因仍不清楚 細胞因子介導的黏附分子的表達和功能異常 白細胞和血管內皮細胞的異常激活ANCA可能在MPA的發(fā)病中起一定作用 2021/7/19 星期一MPA病理病理特征為小血管的節(jié)段性纖維素樣壞死，無壞死性肉芽腫性炎，在小動脈、微動脈、毛細血管和靜脈壁上，有多核白細胞和單核細胞的浸潤，可有血栓形成 毛細血管后微靜脈可見白細胞破碎性血管炎 病變累及腎臟、皮膚、肺和胃腸道，腎臟病理示局灶性、節(jié)段性腎

44、小球腎炎，并有新月體的形成，免疫組織學檢查顯示很少有免疫球蛋白和補體的沉積 肺的病理改變是壞死性毛細血管炎和纖維素樣壞死 2021/7/19 星期一MPA臨床表現發(fā)病率為1-3/100 000， 4050歲最常見，男性發(fā)病率略高于女性 可呈急性起病表現為急進性腎小球腎炎、肺出血和咯血 可非常隱匿起病數年，以間斷紫癜、輕度腎臟損害、間歇的咯血等為表現 典型病例多具有皮膚-肺-腎的臨床表現 2021/7/19 星期一MPA臨床特征臨床表現 百分比國外文獻北京協(xié)和醫(yī)院病例發(fā)熱50-7293.8腎疾病100100關節(jié)痛28-6556.2紫癜40-4438.5肺受累(出血, 浸潤, 滲出 )5087.5

45、神經受累（中樞、外周）2830.8耳鼻喉3038.52021/7/19 星期一MPA腎臟損害MPA最常見的臨床表現，病變表現差異很大，極少數患者可無腎臟病變 蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓 部分患者出現腎功能不全，可進行性惡化致腎功能衰竭 25% - 45%的患者最終需血液透析治療 腎臟病理為壞死性腎小球腎炎，其特征為節(jié)段性壞死伴新月體形成，很少或無毛細血管內皮細胞增殖 腎小球組織學很少或無免疫復合物沉積 ，和WG有時不易鑒別2021/7/19 星期一腎臟受累局灶性節(jié)段性腎小球腎炎新月體腎小球腎炎2021/7/19 星期一MPA肺部受累50%肺部損害發(fā)生肺泡毛細血管炎 12% - 2

46、9%的患者有彌漫性肺泡出血 大量的肺出血可導致呼吸困難、甚至死亡 部分患者可在彌漫性肺泡出血的基礎上出現肺間質纖維化 2021/7/19 星期一肺部受累肺泡毛細血管炎DAH鏡下表現2021/7/19 星期一MPA其它受累系統(tǒng)皮膚：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多見 ，病理多為白細胞破碎性血管炎 神經系統(tǒng)：2030%多發(fā)性單神經炎或多神經病變，另約11%患者可有中樞神經系統(tǒng)受累，常表現為癲癇發(fā)作 消化系統(tǒng)：消化道出血、胰腺炎以及由腸道缺血引起的腹痛 心血管：胸痛和心衰癥狀，臨床可見高血壓、心肌梗死以及心包炎 2021/7/19 星期一MPA的診斷臨床疑似：如出現系統(tǒng)性損害并有肺部受累、腎臟受累及出

47、現高出皮面的紫癜沒有絕對的診斷標準實驗室檢查ANCACRPESRWBCBUN/Cr腎活檢及皮膚或其它內臟活檢有利于MPA的診斷2021/7/19 星期一MPA的診斷思路MPA 的診斷應綜合分析臨床表現和實驗室檢查（ANCA，組織病理）。主要依據如下：1.中老年（平均50 歲）男性多見，多數起病急，進展快。2.有上呼吸道感染或藥物過敏樣前驅癥狀不規(guī)則發(fā)熱、疲乏、皮疹、關節(jié)痛、肌痛、腹痛、神經炎和體重下降等非特異性表現。3.臨床上有多系統(tǒng)損害的表現 尤其是腎損害：蛋白尿，血尿和（或）急進性腎功能不全；肺部受累：肺出血，肺泡毛細血管炎；皮膚紫癜（真皮微靜脈炎）。突出表現是肺-腎綜合征。還可有關節(jié)、耳

48、、眼、心臟、胃腸道等器官受累。4.ANCA（80%以上）陽性 其中絕大多數（6085）為MPO-ANCA（p-ANCA），少數為c-ANCA。HBsAg陰性。5.組織病理檢查 皮膚、肺臟、腎臟活檢有助于診斷：肺毛細血管炎、壞死性、新月體性、非肉芽腫性寡免疫型腎小球腎炎和皮膚白細胞破碎性血管炎對診斷的確立有重要價值。2021/7/19 星期一MPA鑒別診斷肺出血-腎炎綜合征 (Goodpasture syndrome)Goodpasture 綜合征也稱為抗腎小球基底膜抗體腎炎伴肺出血 (Anti-GBM disease with pulmonary hemorrhage)，是由于肺泡和腎小球基底

49、膜受損而致病包括反復彌漫性肺出血、腎小球腎炎以及循環(huán)抗腎小球基底膜抗體 (anti-GBM) 三聯征臨床表現為反復彌漫性肺出血、貧血以及腎出血（血尿）。肺及腎活檢經免疫熒光鏡檢查可見抗基底膜抗體的IgG及C3沿肺泡壁以及腎小球的毛細血管壁呈連續(xù)均勻線狀沉積。檢出抗基底膜(GBM)抗體是診斷本病的重要依據 2021/7/19 星期一AAV鑒別診斷MPAPANCSSWG上呼吸道少見少見一般常見肺內浸潤較常見偶有常見 (90%)哮喘 (80%)常見(80%) 多發(fā)結節(jié)性陰影到薄壁空洞肺泡出血常見無常見常見腎受累很常見常見 70-80%)不多見且輕常見 (80%)血 象無明顯改變中性粒細胞增多嗜酸性粒細胞增多無明顯改變神經系統(tǒng)一般一般常見一般皮膚病變很常見無常見一般病 理 小血管的壞死性系統(tǒng)性血管炎，與肉芽腫形成無關中、小動脈壞死性血管炎各類血管（動、靜脈）血管炎及血管外肉芽腫病變伴嗜酸性粒細胞浸小動、靜脈的肉芽腫巨細胞性血管炎2021/7/19 星期一MPA治療MPA的治療可以分為3個階段 第1階段為誘導緩解: GC+CTX第2階段為