抗高血壓藥的臨床應(yīng)用

1、抗高血壓藥的臨床應(yīng)用 內(nèi)容第1節(jié) 高血壓概述第2節(jié) 高血壓的治療第3節(jié) 高血壓藥物治療原則第4節(jié) 主要的降壓藥物第1節(jié) 高血壓概述一、高血壓的現(xiàn)狀與流行趨勢(shì)二、高血壓的定義與診斷三、高血壓心血管危險(xiǎn)性分層四、抗高血壓藥物的分類及治療目標(biāo)一、高血壓的現(xiàn)狀與流行趨勢(shì)國(guó)外高血壓病的流行趨勢(shì) 歐美成人（3564歲）高血壓患病率在20以上，美國(guó)男性高血壓患病率為，芬蘭高達(dá)，日本人高血壓患病率約為25，其腦卒中發(fā)病率及死亡率也較高。 近年加強(qiáng)高血壓等危險(xiǎn)因素防治，使腦卒中、冠心病事件病死率明顯下降。我國(guó)高血壓現(xiàn)狀患病率高約2.6億增長(zhǎng)趨勢(shì)高危害性高知曉率低治療率低控制率低三高三低二、高血壓的定義與診斷高血

2、壓：以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，在未服用抗高血壓藥的情況下，成人SBP140mmHg和（或）DBP 90mmHg即診斷為高血壓?？煞譃樵l(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性高血壓：高血壓病因不明，占高血壓患者的90以上，長(zhǎng)期高血壓可影響重要臟器（心、腦、腎）功能，是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素。繼發(fā)性高血壓：部分患者（510），血壓升高是某些疾病的臨床表現(xiàn)，本身有明確而獨(dú)立的病因。 血壓水平的定義和分類類 別收縮壓(mmHg)/舒張壓(mmHg)正常血壓120和80正常高值120139和(或)8089高血壓140和(或)901級(jí)高血壓(輕度)140159和(或)90992級(jí)高血壓(中度)160179

3、和(或)1001093級(jí)高血壓(重度)180和(或)110單純收縮期高血壓140和90注：若患者的收縮壓與舒張壓分屬不同級(jí)別時(shí)，則以較高的級(jí)別為準(zhǔn)；單純收縮期高血壓也可按照收縮壓水平分為1、2、3級(jí)。三、高血壓心血管危險(xiǎn)性分層分層依據(jù)心血管疾病的危險(xiǎn)因素靶器官損害并存的臨床疾患測(cè)量血壓:(1-3級(jí)）肥胖：BMI 28kg/m2或腹型肥胖(腹圍：男85cm，女80cm) 年齡：男性55歲, 女性65歲吸煙血脂異常：早發(fā)心血管病家族史(一級(jí)親戚，男55歲、女65歲以前發(fā)?。┬难懿〉奈ｋU(xiǎn)因素 左心室肥厚 :左心室擴(kuò)大或肥厚 (ECG、UCG、X-ray)動(dòng)脈粥樣斑塊 :頸、髂、股、主動(dòng)脈（超聲、X

4、線）血肌酐輕度升高 靶器官損害腦血管病(腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作)病史；心臟病(冠心病、心絞痛、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈重建、心力衰竭)病史；腎臟病病史(血肌酐：男115umol/L;女 107umol/L;尿蛋白300mg/24h;尿量微蛋白30-300mg/24h，或白蛋白/肌酐比 男22mg/g，女31mg/kg；周圍血管病病史；視網(wǎng)膜病變；糖尿病(空腹血糖7mmol/L) 并存的臨床疾患按危險(xiǎn)分層 定量估計(jì)預(yù)后其它危險(xiǎn)因素和病史 血壓(mmHg) 1級(jí) SBP 140-159或 DBP 90-99 2級(jí) SBP 160-179或 DBP 100-1093級(jí)SBP 180或 DBP110無(wú)其它

5、危險(xiǎn)因素低危中危高危1-2個(gè)危險(xiǎn)因素中危中危很高危3個(gè)危險(xiǎn)因素或 靶器官損害高危高危很高危有并發(fā)癥或合并糖尿病很高危很高危很高危10年中腦卒中和心梗危險(xiǎn)：低危：30；高血壓患者臨床評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)血壓水平排除或診斷繼發(fā)性病因評(píng)價(jià)靶器官損害及其嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)其它心血管危險(xiǎn)因素和影響預(yù)后與治療的臨床病癥四、抗高血壓藥分類1.利尿藥氫氯噻嗪2.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利 血管緊張素受體阻斷藥-氯沙坦 腎素抑制藥：雷米克林等3.鈣通道阻滯藥硝苯地平、氨氯地平4.腎上腺素受體阻斷藥： 普萘洛爾、哌唑嗪、拉貝洛爾5.交感神經(jīng)抑制藥 中樞性降壓藥可樂(lè)定 神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明 影響交感神經(jīng)

6、遞質(zhì)藥利血平、胍乙啶6.血管擴(kuò)張藥 肼屈嗪、硝普納、吡那地爾第2節(jié) 高血壓的治療一、高血壓治療的意義二、治療目標(biāo)三、治療策略四、治療方法高血壓對(duì)靶器官的損害RR DBP75 75- 80- 85- 90- 95- 100- 105- 110- 人數(shù)(%) 21 20 21 11 13 5 4 2 3中國(guó)35-64歲隊(duì)列人群31728人（1992-2002）基線血壓(mmHg)與10年總心血管事件發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)（RR）收縮壓與舒張壓水平均與心腦血管事件密切相關(guān)Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4Health Technology Assessment 2003;

7、Vol. 7: No. 315年危險(xiǎn) (%) 收縮壓與心腦血管事件的關(guān)系舒張壓與心腦血管事件的關(guān)系卒中事件缺血性心臟事件Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4Health Technology Assessment 2003; Vol. 7: No. 31二、治療目標(biāo)大力降低所有高血壓病人的收縮壓及舒張壓 最大限度地降低遠(yuǎn)期心血管死亡率及罹患率的總危險(xiǎn)。 治療所有可逆的危險(xiǎn)因子，包括吸煙、脂質(zhì)異常或糖尿?。煌咨浦委熗瑫r(shí)存在的臨床情況。無(wú)合并癥的高血壓患者：140/90mmHg（如耐受，應(yīng)降到更低）；老年高血壓患者： 140/90mmHg （如耐受，應(yīng)降到更低）；糖

8、尿病高血壓患者： 130/80mmHg，血壓正常高值時(shí)應(yīng)開始藥物治療。腎功能不全患者： 1g/d，則應(yīng)更低。卒中后高血壓患者（包括正常高值血壓）： 130/80mmHg冠心病高血壓患者： 140/90mmHg，血壓降至130/80mmHg或更低具臨床益處。心梗后高血壓患者： 130/80mmHg。Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913. 薈萃分析：SBP降低2 mmHg，心腦血管風(fēng)險(xiǎn)降低10%。61個(gè)前瞻性觀察研究，1 000 000名成人，12 700 000患者-年。微小的血壓差異帶來(lái)較大的心血管獲益降低缺血性心臟病死亡率7%降低卒中死亡

9、率10%SBP平均降低2 mmHg 降壓治療的益處Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34 -60 SBP每降低1012mmHg或DBP每降低5-6mmHg的收益。數(shù)據(jù)來(lái)自19651985年期間，17個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，47000多例高血壓患者，經(jīng)過(guò)35年治療。-50-40-30-20-100-52-38-21-16致死/非致死性卒中心衰CVD死亡致死/非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低（）指南明確指出：降壓是治療獲益的根本降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身?？刂蒲獕汉徒档臀ｋU(xiǎn)

10、同樣重要。2007年ESC/ESH高血壓防治指南降壓治療的收益主要來(lái)自降壓本身。2005年中國(guó)高血壓防治指南三、治療策略 高?；蚝芨呶２∪耍毫⒓撮_始藥物治療； 中危病人：隨訪監(jiān)測(cè)1個(gè)月，如血壓仍高開始藥物治療； 低危病人：隨訪監(jiān)測(cè)3個(gè)月，如血壓仍高，考慮藥物治療； 所有患者都應(yīng)采用非藥物治療措施。四、治療方法改變生活方式未達(dá)到目標(biāo)血壓（140/90mmHg，糖尿病或腎病160mmHgDBP 100mmHg初始藥物治療無(wú)強(qiáng)適應(yīng)證有強(qiáng)適應(yīng)證多數(shù)需2種藥物聯(lián)用：CCB+ACEI/ARBCCB+阻滯劑CCB+利尿劑利尿劑+ACEI/ARB根據(jù)強(qiáng)適應(yīng)證選擇合適的降壓藥強(qiáng)適應(yīng)證時(shí)降壓藥選擇（JNC 7）利

11、尿劑受體阻滯劑ACEIARBCCB醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病預(yù)防再中風(fēng)二、聯(lián)合用藥(高血壓治療的一個(gè)重要原則)高血壓的病因復(fù)雜，近年強(qiáng)調(diào)不同作用機(jī)制的抗高血壓藥物聯(lián)合用藥的重要性和價(jià)值。 1.增強(qiáng)療效單一用藥，有效率(DBP90mmHg)僅為40%-60%。為了增強(qiáng)療效，聯(lián)合用藥比單純?cè)龃髥蝹€(gè)藥的劑量更合適。因不同類別藥產(chǎn)生不同的藥理作用，它們降壓作用相加（或協(xié)同），可減少體內(nèi)平衡代償對(duì)血壓下降的限制。另長(zhǎng)期單用一種藥，有效率往往降低，故也需聯(lián)合用藥。單藥達(dá)標(biāo)率一般不超過(guò)50% ASCOT研究：僅有15%和9%的高血壓患者在接受單一CCB或受體阻滯劑后達(dá)標(biāo)。ALLH

12、AT研究起始為單藥治療，1年隨訪時(shí)各組血壓達(dá)標(biāo)率僅為42%60%，4年隨訪時(shí)單藥治療者僅為36%，2種藥物者為35.2%，3種藥物者為27.3%，其血壓達(dá)標(biāo)率提高至5469%。 HOT研究：目標(biāo)血壓大多數(shù)能夠逐步達(dá)到，但多數(shù)需要聯(lián)合用藥10的法則（Rule of TENS）每加用一種藥物可使SBP降低10mmHgmmHg單藥治療的血壓水平- 10- 20Lot1X m gLot2Y mgLot3Zmg加用1種藥物加用2種藥物L(fēng)ot1X m gLot2Y mgLot1X m g2.降低不良反應(yīng)聯(lián)合治療時(shí)，各藥劑量減少，因此也減少了各藥的副作用。例如利尿劑和ACEI合用，利尿劑、- 受體阻斷劑及血

13、管擴(kuò)張劑合用等。3.提高效益費(fèi)用比聯(lián)合治療的原則小劑量開始聯(lián)合治療應(yīng)較單藥治療提高療效選擇藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)可以互補(bǔ)的藥物長(zhǎng)效和長(zhǎng)效藥物聯(lián)合應(yīng)用保護(hù)靶器官，避免不良反應(yīng)簡(jiǎn)化治療方法，盡可能降低費(fèi)用同類或降壓原理相近的藥物，一般不宜合用血管內(nèi)容量減少和排Na+血管舒張RAAS阻滯劑RAAS阻滯劑利尿劑CCB激活RAAS反射RAAS阻滯劑發(fā)揮作用RAAS阻滯劑與利尿劑/CCB聯(lián)合用藥的基本原理聯(lián)合用藥的基本原理機(jī)制上協(xié)調(diào)Stanton T,et al. J Hum Hypertens. 2002,Jamerson K,et al. Am J Hypretens. 2004 HOT（Hypertensi

14、on Optimal Treatment）研究的五步治療方案 第一步 5mg非洛地平第二步 5mg非洛地平+小劑量-阻滯劑或ACEI 第三步 10mg非洛地平+小劑量-阻滯劑或ACEI 第四步 10mg非洛地平+大劑量-阻滯劑或ACEI 第五步 10mg非洛地平+大劑量-阻滯劑或ACEI+小劑量利尿劑或其他藥物L(fēng)IFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study）的四步方案 第一步 氯沙坦50mg或阿替洛爾50mg第二步 氯沙坦或阿替洛爾50mg+氫氯噻嗪第三步 氯沙坦或阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪第四步

15、 氯沙坦或阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪 12.525mg+其他降壓藥INSIGHT（International Nifedipine once-daily Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment）試驗(yàn)的五步方案 第一步 硝苯地平控釋片（拜新同）30mg第二步 拜新同60mg第三步 拜新同60mg+阿替洛爾25mg或依那普利5mg第四步 拜新同60mg+阿替洛爾50mg或依那普利10mg第五步 拜新同60mg+阿替洛爾50mg或依那普利10mg+其他降壓藥Journal of Hypertension 2003; 21:101

16、1-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.ESH-ESC Guidelines 2003阻滯劑ACEI利尿劑鈣通道阻滯劑阻滯劑ARBESH-ESC Guidelines 2007阻滯劑阻滯劑ACEI利尿劑鈣通道阻滯劑ARB2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南：合理聯(lián)用選擇變少，組合更加優(yōu)化三、平穩(wěn)降壓、持之以恒(抗高血壓的一個(gè)重要目標(biāo))高血壓的產(chǎn)生受諸多因素影響，目前對(duì)其的治療均為對(duì)癥治療。故一般需終身服藥。流行病學(xué)資料顯示：當(dāng)舒張壓水平在70110mmHg間波動(dòng)時(shí)，與血壓相關(guān)的冠心病的發(fā)病率和死亡率將會(huì)明顯升高。血壓波動(dòng)愈大，其

17、靶器官損害愈嚴(yán)重(心肌肥厚、血管重構(gòu)、腎損傷等)。60801001201401601808am1012141618202224246810am動(dòng)態(tài)血壓 （mmHg）NOYES四、保護(hù)靶器官 預(yù)防腦卒中CCB預(yù)防腦卒中最突出（ASCOT/FEVER）ARB亦具有降壓外血管保護(hù)作用（LIFE/MOSES） 逆轉(zhuǎn)左室肥厚ACEI與ARB逆轉(zhuǎn)左室肥厚作用顯著（ LIFE ）延緩或減輕腎臟病變與糖尿病腎病ACE與ARB：降低蛋白尿，減少EARD或死亡，尤其適合糖尿病伴微量蛋白尿（MARVAL、RENAAL）冠心病ACE與ARB：顯著降低心血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)（HOPE、EUROPA、VALIANT、OPT

18、IMAAL）五、綜合治療，控制危險(xiǎn)因素需對(duì)多種心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面干預(yù)，綜合控制各種危險(xiǎn)因素，減少高血壓相關(guān)的心血管不良事件。適度運(yùn)動(dòng)第4節(jié)主要的降壓藥物一、利尿劑（Diuretics）二、受體阻滯劑（-Blocker）三、鈣離子拮抗劑(CCB)四、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）五、血管緊張素拮抗劑（ARB）利尿劑常用于原發(fā)性高血壓，噻嗪類作為基礎(chǔ)降壓藥應(yīng)用最廣。利尿作用強(qiáng)的利尿劑，并不表明其降壓作用更強(qiáng)，例如利尿酸鈉利尿作用強(qiáng)于噻嗪類，但降壓作用并不更顯著，因其降壓作用并非單純利尿的結(jié)果。一、利尿劑(Diuretics)氫氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)【機(jī)制】

19、 1.早期：通過(guò)利尿排鈉而導(dǎo)致血漿容量及心排血量減少。 2.長(zhǎng)期：血容量及心排血量恢復(fù)正常而仍有降壓作用，可能是通過(guò)減少血管壁的水、鈉含量,導(dǎo)致血管擴(kuò)張，減少外周血管阻力?！九R床應(yīng)用與評(píng)價(jià)】 1.小劑量氫氯噻嗪（12.5 mg/d）即可取得滿意的降壓作用，為大多數(shù)老年患者的初始劑量，獲平穩(wěn)降壓作用。2.盡量不用大劑量，如降壓不夠理想，加用其他抗高血壓藥，可增強(qiáng)療效或降低不良反應(yīng)。長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用，應(yīng)與保鉀劑合用。3.與利尿劑聯(lián)用有效的藥物利尿劑 CCB；利尿劑ACEI或ARB【優(yōu)點(diǎn)】作用溫和、確切和持久，能減輕其他降壓藥的水鈉潴留，不易產(chǎn)生耐受性，價(jià)廉，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低心血管發(fā)病率和死亡率?！静涣挤?/p>

20、應(yīng)】 1. 可產(chǎn)生代謝性不良反應(yīng)電解質(zhì)：如低血氯性堿中毒、低血鉀、低血鎂、低血鈉及高血鈣、高尿酸血癥；糖耐量：急劇降低；血脂：TC、TG增高及HDL25mg/d，對(duì)糖耐量與血脂代謝影響較小。2. 肝病和正在接受洋地黃治療的患者慎用，以免發(fā)生低血鉀血；3.糖尿病、痛風(fēng)、腎功能低下患者禁用；4.嚴(yán)重腎功衰(腎小球?yàn)V過(guò)率60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反應(yīng)或不利于高血壓的治療（增加死亡率）。一般長(zhǎng)效或改良劑型的鈣拮抗藥，治療高血壓仍是有效和安全的藥物。CCB應(yīng)用于高血壓治療的重要臨床試驗(yàn)試驗(yàn)n藥物方案病人組結(jié)果STONE1,632硝苯地平對(duì)照安慰劑高血壓臨床事件60%SYST-EUR4,

21、695尼群地平對(duì)照安慰劑單純收縮期高血壓腦卒中42%SYST-CHINA4,394尼群地平對(duì)照安慰劑高血壓顯著腦卒中+心血管事件的死亡率STOP-26,628ACEI/CCB對(duì)照-Blocker和利尿劑高血壓兩治療組具有相似的心血管事件發(fā)生率 含巰基的ACEI 卡托普利 (Captopril) 不含巰基的ACEI 依那普利 (Enalapril)于體內(nèi)水解為依那普利拉而發(fā)揮抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用，比卡托普利強(qiáng)10倍,且更持久。另有培哚普利、西拉普利、雷米普利等。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI)RAAS系統(tǒng)和藥物作用機(jī)制血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 IIACE緩激肽無(wú)活性的激肽AT

22、1AT2 血管收縮 醛固酮分泌 兒茶酚胺釋放 增殖 肥厚血管擴(kuò)張抑制細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞分化損傷反應(yīng)凋亡 BK (?) BPARB腎素胰蛋白酶，組織蛋白酶 G, 糜蛋白酶ACEI【臨床應(yīng)用】 對(duì)絕大多數(shù)輕、中度高血壓有效，特別對(duì)正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。【優(yōu)點(diǎn)】 1.降壓譜較廣，除低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對(duì)其他類型或病因的高血壓都有效；2.能逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚和抑制血管平滑肌的“構(gòu)形重構(gòu)”，在各類抗高血壓藥物中其作用明顯；3.能推遲或防止糖尿病性腎病的進(jìn)展，減少尿蛋白或改善腎功能，改善胰島素耐受者對(duì)胰島素的敏感性； 4.無(wú)中樞不良反應(yīng)，無(wú)水鈉潴留作用，不干擾交感神經(jīng)反射功能，不

23、致直立性低血壓，連續(xù)長(zhǎng)期用藥（如1-2年）不產(chǎn)生耐受性，停藥無(wú)反跳現(xiàn)象。【不良反應(yīng)】 1.出現(xiàn)頻繁的干咳，發(fā)生率為1530，其作用機(jī)制可能與緩激肽、P物質(zhì)或前列腺素等在肺內(nèi)的積聚有關(guān)；2.皮疹呈斑丘疹樣，發(fā)生率1314%。亦見味覺異?；騿适?，停藥后即可恢復(fù)；3.禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者，因腎動(dòng)脈狹窄患者依靠Ang收縮腎出球小動(dòng)脈而保持腎小球的濾過(guò)率。卡托普利抑制Ang的產(chǎn)生，取消了這一適應(yīng)性自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，可致腎功能衰竭；4.補(bǔ)鉀或與保鉀利尿劑并用時(shí)應(yīng)注意血清鉀的升高；5.神經(jīng)源性水腫。 目前還無(wú)足夠證據(jù)表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI對(duì)高危病人效果更好；ACEI能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進(jìn)程，改