組胺受體拮抗劑以及抗過敏和抗?jié)兯幩帉W(xué)

1、第一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1 Histamine廣泛地存在于人體組織中的內(nèi)源性活性物質(zhì)，具有很強(qiáng)的生理活性。第二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 Histamine ReceptorH1 Receptor: 主要分布于支氣管和胃腸道平滑肌以及其它廣泛組織或器官中。H2 Receptor: 主要分布在胃、十二指腸壁細(xì)胞膜。第三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月引起胃腸道、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細(xì)血管舒張，血管壁滲透性增加，導(dǎo)致血漿滲出，產(chǎn)生水腫和癢感。H1 Receptor興奮時(shí)第四張，PPT共七十二頁，

2、創(chuàng)作于2022年6月引起胃酸和胃蛋白酶的分泌增加，而胃酸分泌過多與消化性潰瘍的形成有密切關(guān)系。H2 Receptor興奮時(shí)第五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents組胺H1受體拮抗劑和抗過敏藥物 第一節(jié)第六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Classical H1-Receptor Antagonists乙二胺類 氨烷基醚類 丙胺類 三環(huán)類 第七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、乙二胺類 Ethylenediamines 結(jié)構(gòu)通式第八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)

3、作于2022年6月 曲吡那敏Tripelennamine 曲吡那敏的作用強(qiáng)而持久，且副作用較小。 第九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月西替利嗪 Cetirizine 為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑（兩性化合物，不易穿過血腦屏障）；作用強(qiáng)而持久；口服吸收很快，起效快。 用于治療呼吸道、皮膚和眼睛的過敏性疾病。 左旋體的活性比右旋體更強(qiáng)。第十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 2、氨烷基醚類 Aminoalkyl ether analogs結(jié)構(gòu)通式 第十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride1943年用于臨床

4、；為臨床最常用的抗過敏藥物之一。第十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月具有較強(qiáng)的H1受體拮抗活性； 除用于抗過敏外，還可預(yù)防暈動(dòng)病，治療妊娠嘔吐。 有嗜睡和中樞抑制副作用。 鹽酸苯海拉明的特點(diǎn)第十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月茶苯海明 Dimenhydrinate 又名暈海寧、乘暈寧，為常用抗暈動(dòng)病藥；與8-氯茶堿成鹽，可克服嗜睡和中樞抑制副作用。第十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 3、丙胺類 Monoaminopropyl analogs 結(jié)構(gòu)通式第十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 馬來酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleat

5、e 又名撲爾敏，為常用抗過敏藥物；用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜的過敏和藥物或食物引起的過敏性疾病。第十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月?lián)錉柮舻奶攸c(diǎn) 對中樞抑制作用較輕，嗜睡副作用比苯海拉明小，適于日間服用 。 缺點(diǎn)是易致中樞興奮，可誘發(fā)癲癇，因此癲癇病人禁用。 其S（）對映體的活性比外消旋體約強(qiáng)2倍，而R（）對映體的活性僅為外消旋體的1/90，臨床以外消旋體供藥。第十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 活性與氯苯那敏相當(dāng)； 反式（E）體比順式（Z）體強(qiáng)1000倍。曲普利啶 Triprolidine 第十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)

6、作于2022年6月4、三環(huán)類 Tricyclines 將乙二胺類、氨烷基醚類和丙胺類H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳環(huán)通過不同基團(tuán)Y在鄰位相連，則構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。第二十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月異丙嗪 Promethazine 為吩噻嗪類H1受體拮抗劑； 作用比苯海拉明強(qiáng)而持久；結(jié)構(gòu)類似于氯丙嗪，鎮(zhèn)靜副作用較明顯。 第二十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗組胺活性較強(qiáng)，為苯海拉明的18倍，比馬來酸氯苯那敏和異丙嗪強(qiáng)。 還具有抗5-羥色胺及抗膽堿作用，但幾乎不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？捎糜谥委熎^痛。（二苯并環(huán)庚烯類） 賽庚啶Cyproheptadine 第二十二張，PPT

7、共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月既是H1受體拮抗劑，又是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，對內(nèi)源性及外源性哮喘有防治作用。有較強(qiáng)的中樞抑制和嗜睡副作用。 酮替芬 Ketotifen 第二十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 強(qiáng)效、長效；為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑（選擇性地對抗外周H1受體）。 治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。 氯雷他啶Loratadine 第二十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月強(qiáng)效、對H1受體的選擇性更好，現(xiàn)已開發(fā)成新的抗組胺藥地洛他啶。 氯雷他啶的體內(nèi)代謝 第二十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 提高藥物對H1受體的選擇性以及限制藥物進(jìn)入中樞是

8、設(shè)計(jì)和尋找Nonsedative H1-Receptor Antagonists的的有效途徑。Nonsedative H1-Receptor Antagonists西替利嗪、阿伐斯汀、氯雷他定哌啶類H1受體拮抗劑是目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。第二十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 特非那定 Terfenadine 用于治療常年性或季節(jié)性鼻炎及過敏性皮膚病?？菇M胺作用強(qiáng)，選擇性拮抗外周H1受體，幾乎沒有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中樞中樞神經(jīng)抑制作用。與某些抗生素及抗真菌藥合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病。第二十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月特非那定的體內(nèi)代謝有活性無

9、活性第二十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月為非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑，且無特非那定可能出現(xiàn)的罕見的心血管毒性。第三代H1受體拮抗劑 。非索那定 Fexofenadine第二十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月阿司咪唑 Astemizole 適用于過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其它過敏癥狀。為強(qiáng)效、長效的H1受體拮抗劑，作用比撲爾敏和特非那定強(qiáng)。不易穿過血腦屏障，不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不良反應(yīng)少。第三十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月阿司咪唑的體內(nèi)代謝 去甲阿司咪唑諾阿司咪唑第三十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月對H1受體選擇性更高，作用強(qiáng)度相當(dāng)于阿

10、司咪唑的40倍；已開發(fā)成新藥上市。諾阿司咪唑第三十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Structure-Activity Relationships of Histamine H1 Receptor Antagonists Ar1為苯環(huán)、雜環(huán)或取代雜環(huán)，Ar2為另一個(gè)芳環(huán)或芳甲基；Ar1和Ar2可橋連成三環(huán)類化合物 X是sp2或sp3雜化的碳原子、氮原子或連氧的sp3碳原子； n一般為23，使芳環(huán)中心和叔氮原子之間距離保持在56。 NR1R2一般是二甲氨基或含氮的小雜環(huán)。第三十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月芳環(huán)Ar1和Ar2不處于同一平面時(shí)具有最大的抗組胺活性幾何異構(gòu)體

11、有立體選擇性。一般反式體(E)的活性高于順式體(Z)。光學(xué)異構(gòu)體也有立體選擇性。這些顯示出具有立體選擇性活性的藥物，手性中心必須是位于鄰近芳環(huán)的部位；若手性中心位于鄰近二甲氨基的部位，其異構(gòu)體之間的活性和毒性均無很大差異。 第三十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月過敏介質(zhì)與抗過敏藥第二節(jié)Allergic Mediators and Antiallergic Agents第三十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月曲尼司特 Tranilast 通過抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi) cAMP水平升高，抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性，從而抑制顆粒膜與漿膜的融合，阻止過敏介質(zhì)的釋放。

12、可用于治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎和季節(jié)性枯草熱等。 第三十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) Histamine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer Agents 組胺H2受體拮抗劑和抗?jié)兯幬锏谌邚?，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗?jié)兯幬锏姆诸惪顾崴帲?0年代開始）抑制胃酸分泌藥（70年代開始）抗微生物藥物（90年代以后）粘膜保護(hù)藥第三十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月組胺 Histamine在20世紀(jì)40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)、胃分泌等生理調(diào)節(jié)。第三十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6

13、月由于要尋找的拮抗劑是與組胺競爭同一受體，且與組胺受體的結(jié)合力應(yīng)大于組胺，但又不能激活受體使其產(chǎn)生生理作用。這類拮抗劑必須具有組胺的某些特征，即應(yīng)保留組胺分子中的部分結(jié)構(gòu)特征，有利于被組胺受體所識別，包括可能有助于鍵合的化學(xué)基團(tuán)。但在結(jié)構(gòu)上不完全與組胺相似。 第四十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月保留部分改變部分組胺的結(jié)構(gòu)改造第四十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑第四十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月為組胺激動(dòng)劑，大劑量使用時(shí)具有微弱的拮抗胃酸分泌的作用。證實(shí)了原設(shè)想。先導(dǎo)化合物N-脒基組胺第四十三張

14、，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月化合物 SKF91486 拮抗活性增加68倍，但仍有部分激動(dòng)作用。將連接咪唑環(huán)和胍基的碳鏈延長為3個(gè)碳原子。第四十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第一個(gè)無激動(dòng)作用、僅有微弱的拮抗作用的化合物。 硫脲化合物 SK&F91851用極性較大但不帶電荷的非堿性基團(tuán)取代強(qiáng)堿性胍基。第四十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月硫脲化合物 SK&F91863為化合物 SK&F91851的同系物，碳鏈延長為4個(gè)碳原子。沒有激動(dòng)作用的純競爭性拮抗劑，拮抗活性顯著增加。 第四十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月碳鏈為4個(gè)碳原子，鏈端為堿性較弱的甲

15、基硫脲。拮抗作用較N-脒基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好，第一個(gè)具有特色的H2受體拮抗劑?？诜o效。布立馬胺（Burimamide）第四十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月將一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，咪唑環(huán)的堿性降低；在咪唑環(huán)的5位引入甲基，對H2受體的選擇性有所提高 甲硫咪脲（Metiamide）第四十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲硫米特的體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個(gè)有效的抑制劑，曾試用于治療胃潰瘍。然而，在初步臨床研究的700個(gè)病例中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，盡管藥后可以恢復(fù)，試驗(yàn)被迫終止。第四十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年

16、6月甲硫米特產(chǎn)生粒細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)，于是轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究。這些胍類化合物體外的活性比甲硫米特低約20倍，但是無激動(dòng)活性，而是純拮抗作用。 第五十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁 Cimetidine的發(fā)現(xiàn)為了減少堿性，在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性、臨床作用和副作用都符合臨床的要求。第五十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 合理藥物設(shè)計(jì) Rational Drug Design在生理病理知識基礎(chǔ)上提出相對合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。近代藥物化學(xué)研究的主要方法。第五十二張，PPT共七十二頁，

17、創(chuàng)作于2022年6月含柔性連接鏈類咪唑類呋喃類噻唑類哌啶甲苯醚類第五十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、咪唑類 西咪替丁 Cimetidine 為第一代H2受體拮抗劑，臨床用于治療胃潰瘍、十二指潰瘍、上消化道出血等。第五十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁的副作用中斷用藥復(fù)發(fā)率高，需維持治療；有抗雄激素的作用，引起男性乳房發(fā)育、婦女乳溢等；有精神紊亂等中樞副作用。第五十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、呋喃類將西咪替丁的甲基咪唑環(huán)換成二甲氨甲基呋喃環(huán)，氰基亞胺基換成硝基甲叉基 而得到雷尼替?。≧anitidine）。第五十六張，PPT共七十二頁，創(chuàng)

18、作于2022年6月雷尼替丁的特點(diǎn)較西咪替丁強(qiáng)58倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點(diǎn)。用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。副作用較西咪替丁小，無抗雄激素作用和中樞副作用，但停藥后也出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率低于西咪替丁。 第五十七張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月曼尼希反應(yīng)氯代S-烴化縮合縮合雷尼替丁的合成第五十八張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月法莫替丁 Famotidine 將西咪替丁的甲基咪唑環(huán)換成胍基噻唑環(huán)，胍基換成氨磺酰脒基 而得到。3、噻唑類第五十九張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月法莫替丁的特點(diǎn)目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的H2受體拮

19、抗劑，無西咪替丁的抗雄激素作用。為西咪替丁的20倍，雷尼替丁的7.5倍。作用時(shí)間也長，每日口服1次?？芍委熚?、十二指腸潰瘍、消化道出血等。第六十張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、哌啶甲苯醚類得到一系列強(qiáng)效長效的哌啶甲苯醚類H2受體拮抗劑。第六十一張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月羅沙替丁 Roxatidine具有強(qiáng)效抑制胃酸分泌作用，相當(dāng)于西咪替丁的46倍；生物利用度高達(dá)90%以上；耐受性極好，無抗雄激素副作用。第六十二張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié)Proton Pump Inhibitor質(zhì)子泵抑制劑第六十三張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 質(zhì)

20、子泵抑制劑Proton Pump Inhibitor又稱H+/K+-ATP酶抑制劑，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶。可以治療各種原因引起的消化性潰瘍，比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑作用強(qiáng)、治愈率更高、治愈速度更快 。第六十四張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月奧美拉唑 Omeprazole 第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。對基礎(chǔ)胃酸分泌和由His、G、Ach、食物等引起的胃酸分泌皆有強(qiáng)而持久的抑制作用。對胃和十二指腸潰瘍的治療優(yōu)于H2受體拮抗劑，治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。第六十五張，PPT共七十二頁，創(chuàng)作于2022年6月奧美拉唑的作用機(jī)制為前藥，在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定