申報前臨床試驗指導原則

1、指導原則編號：ZT 2010 冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則（征求意見稿）二0 一 0年一月 TOC o 1-5 h z 一、前言3二、適用范圍3三、臨床試驗基本原則4四、基本要求4（一）臨床試驗方案4（二）臨床試驗實施與管理 1.4（三）其他應注意的問題 1.5五、名詞解釋1.6.六、參考文獻1.7.七、起草單位 1.7.冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則一、前言隨著科學技術的不斷發(fā)展，各類新型冠狀動脈藥物洗脫 支架產(chǎn)品日益增多。為了進一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床 試驗，并指導該類產(chǎn)品申請者/制造商在申請產(chǎn)品注冊時臨床 試驗資料的準備，特制訂本指導原則。本指導原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床

2、試驗及申請者/制造商在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導 和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關管理部門對該類產(chǎn)品的 技術審評、行政審批以及申請者/制造商對該類產(chǎn)品臨床試驗 資料的準備工作。隨著冠狀動脈藥物洗脫支架技術以及介入、診治技術的 發(fā)展、提高和相關法規(guī)政策、標準制定等情況的變化，本指 導原則還會不斷地完善和修訂。二、適用范圍本指導原則適用于預期用途為降低血管再狹窄率，所含 藥物屬化學藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗 脫支架的臨床試驗。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術 成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材 料支架平臺（如聚合物、陶瓷或可降解支架）制成的支

3、架，可參考本指導原則中適用的內(nèi)容開展臨床試驗。三、臨床試驗基本原則.冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗應符合國家食品藥 品監(jiān)督管理局頒布的醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定及其他相關 法律、法規(guī)的規(guī)定。.進行上市前臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架應已經(jīng) 過相對科學的實驗室研究和動物試驗驗證，且研究結(jié)果可基 本證明產(chǎn)品安全、有效。四、基本要求（一）臨床試驗方案.臨床試驗目的冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預期的安全性和有效性。由于不同的冠狀動脈藥 物洗脫支架，其臨床治療意義可能不同，臨床試驗中選擇的 安全性和有效性評價指標也可能不同，因此申請者/制造商應在臨床試驗方案中詳細說明試驗目的，并應

4、有公認的醫(yī)學文 獻資料支持。.臨床試驗總體設計冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗分為探索性試驗 和確證性試驗。(1)探索性試驗臨床試驗方案的設計應以保證受試者的安全為目的，強 調(diào)以科學的嚴謹性為原則。冠狀動脈藥物洗脫支架屬于高風 險產(chǎn)品，因此應首先進行探索性試驗研究。探索性試驗有時 需要更為靈活可變的方法進行設計并對數(shù)據(jù)進行分析，以便 根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設計提供相應的 信息。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性 試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的 正式依據(jù)，醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性需通過確證性試 驗才能得到證實。設計探索性試驗方案時建議注意以下

5、幾點：探索性試驗不一定是一個試驗；應在單個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；受試人群的選擇應是適應證目標人群中臨床癥狀簡 單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一 般不應少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和有效性；探索性試驗應以安全性評價為主要目的，建議特別 關注30天主要心臟不良事件(Major Adverse Cardiac Event , MACE)和四個月的晚期管腔丟失( Late Loss );探索性試驗中如由現(xiàn)不良事件及嚴重副作用后應當 如實、及時報告；同時，臨床試驗人員應當及時做由臨床判 斷，采取措施，保護受試者利益；必要時，倫理委員會有權(quán)

6、立即中止臨床試驗。探索性試驗結(jié)束后，制造商應對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后進 一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展探索性試 驗）。2）確證性試驗經(jīng)過探索性試驗研究后，安全性和有效性得到初步證實 的產(chǎn)品可繼續(xù)進行確證性試驗。對于已有同類產(chǎn)品批準上市，其主要功能原理已經(jīng)過醫(yī) 學證實，安全性和有效性基本可以預見的產(chǎn)品或以擴大適應 證（如果是全新的適應證，應進行探索性試驗）、減少禁忌癥為目的的產(chǎn)品可直接進行確證性試驗研究。確證性試驗是一種事先提由假設并對其進行檢驗的隨 機對照試驗，應采用前瞻性的多中心試驗。確證性試驗方案 設計應以科學的安全有效為基本原則，試驗方案設計時建議 注意以下幾點： 以申請首次注冊

7、上市為目的的確證性試驗應是前瞻 性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照組應選擇中國已經(jīng)批準上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品 一致。該試驗應以具有臨床意義的臨床有效性指標（主要研 究終點事件）計算統(tǒng)計樣本量，該指標的選擇應該與對照組 權(quán)威數(shù)據(jù)資料一致；以擴大適應證（如果是全新的適應證，應進行探索 性試驗）、減少禁忌癥或增加規(guī)格型號為目的的確證性試驗 應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗，對照組應選擇中 國已經(jīng)批準上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與 受試產(chǎn)品一致。該試驗應以具有臨床意義的臨床有效性指標（主要研究終點事件）計算統(tǒng)計樣本量。如沒有相同適應證 或禁忌癥、相同規(guī)格型號

8、的產(chǎn)品作為對照組，對照組可以采 用最接近受試產(chǎn)品的治療方法 ；對于市場上已經(jīng)存在功能和原理相同或類似的產(chǎn) 品，雖然該產(chǎn)品的安全性風險和治療效果是可以預測的（例 如：有文獻資料），但是，如采用歷史對照或非平行對照試 驗，不考慮不同試驗數(shù)據(jù)獲得的環(huán)境條件對療效的影響顯然 是不科學的。因此，上市前的臨床試驗作為判斷醫(yī)療器械產(chǎn) 品安全性和有效性的一份十分重要的技術資料，建議其試驗 方案設計中不采用歷史對照或非平行對照；試驗組一般應包含申報注冊的所有規(guī)格型號產(chǎn)品。如產(chǎn)品的規(guī)格型號較多，則應選擇具有代表性的規(guī)格型號產(chǎn) 品進行臨床試驗，同時應說明選擇的原因。特殊規(guī)格型號的 產(chǎn)品可在單/多中心進行確證性試驗，

9、試驗樣本量可參考探索 性試驗。.臨床試驗評價指標及評價方法臨床試驗評價指標是指能反映臨床試驗中冠狀動脈藥物 洗脫支架安全性和有效性的觀察項目。不同的產(chǎn)品，其臨床 試驗評價指標不同，因此臨床試驗評價指標的選擇應具有醫(yī) 學文獻資料支持，并有醫(yī)學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的 評價指標一般包括手術成功指標、術后安全性指標、術后有 效性指標及同時反映術后安全性和有效性的復合指標。手術成功指標用于評價手術完成后達到滿意的即刻治 療結(jié)果。由于支架及其輸送系統(tǒng)的各種設計思想主要是保證 手術成功，因此該指標是手術期間的一個主要指標，它可以 作為一個總體目標來觀察，也可以分解成具體的觀察項目。術后安全性指標用于評

10、價現(xiàn)有醫(yī)學水平下常規(guī)的安全 性。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的安全性指標包括死 亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和主要不良心臟事件 （MACE ） 等。安全性指標是臨床試驗中的強制性觀察項目，也是冠狀 動脈藥物洗脫支架批準上市的否決項。當主要不良心臟事件 發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標，應立即報告?zhèn)惱砦瘑T 會，停止試驗，由倫理委員會決定是否中止試驗。術后有效性指標是植入物的主要觀察指標，用于評價冠 狀動脈藥物洗脫支架維持血管持續(xù)暢通的能力。冠狀動脈藥 物洗脫支架作為長期留置人體的永久性植入物，如果沒有確 實有效的臨床意義，就沒有上市的必要。影響有效性的主要 因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結(jié)構(gòu)

11、失效等。臨床 試驗中有效性指標的選擇應依據(jù)產(chǎn)品申報上市的理由，即臨 床意義而定。有效性評價指標包括靶病變血運重建( Target Lesion Revascularization , TLR)和靶血管血運重建(Target Vessel Revascularization , TVR)等，影像學評價指標中的 再狹窄、晚期管腔丟失(Late Loss)、直徑狹窄百分比以及最 小管腔直徑可作為有效性的替代評價指標。復合指標是由反映產(chǎn)品安全性和有效性的指標組合而 成的綜合性指標，包括靶血管失敗率(Target Vessel Failure , TVF)(包括死亡、靶血管心肌梗死以及靶血管血運 重建(

12、TVR)等。雖然由于復合指標中要素的重要性不同， 其可能并非理想的主要終點，但通過使用此類復合終點，可 以實施合理樣本量的試驗。目前，建議以靶血管失敗率(TVF)這一復合指標作為 上市前臨床試驗的主要研究終點。同時，不建議制造商在冠 狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的首次注冊臨床試驗中僅采用晚 期管腔丟失(Late Loss )作為主要研究終點。制造商應在臨床試驗方案中解釋主要研究終點和次要研究終點確定的理 由，并提供相關支持性資料。.臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統(tǒng) 計學要求，應以對照組現(xiàn)有的醫(yī)學文獻資料為基礎。樣本量 的確定與選擇的假設檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）

13、 及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時 還應考慮并預計排除及臨床失訪的病例數(shù)。目前，考慮國內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，暫建議冠狀動脈藥物洗脫支架確證性試驗的總樣本量應不少于1000例，其中試驗組總樣本量應不少于800例（至少200例來自與對照產(chǎn)品進行的1:1的，以晚期管腔丟失（Late Loss ） 為主要研究終點的隨機對照試驗，其余病例為采用與隨機對 照試驗相同的入選/排除標準進行的，以靶血管失敗率（TVF） 為主要研究終點的單組注冊研究）。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗中，12個月的臨床隨訪 病例數(shù)應不低于臨床試驗總病例數(shù)的95 %,隨機對照臨床試驗部分的影像學檢查病例數(shù)應

14、不低于臨床試驗總病例數(shù)的 70%。.臨床試驗隨訪時間不同產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間是不一樣的。隨訪時間的確定應該具有醫(yī)學文獻資料支持，要有醫(yī)學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗持續(xù)時間應以植入 物的主要研究終點事件達到穩(wěn)態(tài)的時間為依據(jù)。冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間一般應在五年以上，注冊申報時應至少提供9個月以上的臨床影像學觀察數(shù)據(jù)和12個月以上的臨床隨訪數(shù)據(jù)。申請者/制造商可在技術審評過程中更新提交的產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料。同時，制造商應特別關注患者停止抗栓治療后的不良事件發(fā) 生情況。制造商應在臨床試驗方案中說明申請注冊產(chǎn)品的臨 床試驗持續(xù)時間的確定依據(jù)。產(chǎn)品獲準上市后，制造商應繼續(xù)

15、完成全部臨床試驗。.臨床試驗統(tǒng)計處理方法(1)目標適應證如冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品有多個適應證，應獨立進 行臨床試驗，并獨立進行統(tǒng)計學分析。建議制造商在冠狀動 脈藥物洗脫支架首次注冊時首先選擇單一或相對簡單的適 應證。建議臨床試驗方案設計的適應證應考慮以下內(nèi)容：病變類型；目標人群；臨床使用的條件； 產(chǎn)品的應用部位、病變長度以及血管直徑的范圍；預期的臨床結(jié)果。(2)入選/排除標準臨床試驗方案設計中應有明確的入選/排除標準，并嚴格遵守臨床試驗方案的入選/排除標準。在試驗開始后連續(xù)入選 病例對于數(shù)據(jù)的科學完整性十分重要。(3)數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并 使用了受試產(chǎn)品的受

16、試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移 數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全 分析集(Full Analysis Set , FAS)、符合方案集(Per Protocol Set , PPS)和安全集(Safety Set , SS),研究方案中應明 確各分析集的定義。對于全分析集，方案中還必須寫明，對 由于脫落而未能觀測到主要研究終點的受試者，所采取的結(jié) 轉(zhuǎn)方法。建議必要時對失訪數(shù)據(jù)采用不同的結(jié)轉(zhuǎn)方法進行靈 敏性分析，用以評價失訪數(shù)據(jù)對研究結(jié)果的影響。臨床試驗中應對所有臨床病例進行隨訪，并應如實記錄 研究過程中的失訪情況。療效評價時，失訪病例應全

17、部進入 全分析集（FAS）進行統(tǒng)計分析，同時應針對病人的失訪 /退 出/剔除情況，對療效進行靈敏度分析， 以評價失訪對療效的 影響。主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方 案集上進行；對于基線組間均衡性比較和主要終點外的其他 終點指標應在全分析集的基礎上進行；安全性指標的分析應 在安全集上進行。如在臨床試驗中，每個病人的病變數(shù)在大于一個的情況 下，對主要研究終點進行分析時，需要分別提供以病例數(shù)為 基礎和以病變數(shù)為基礎的研究結(jié)果；在以病例數(shù)為基礎進行 分析時，對于病變數(shù)大于一個的受試者，需要從該受試者的 所有病變中隨機挑選一個進行分析。（4）統(tǒng)計方法及結(jié)果評價臨床試驗數(shù)據(jù)的評價方法和統(tǒng)計

18、處理方法應該是有醫(yī) 學共識、國內(nèi)外公認的評價方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng) 計檢驗的類型、原假設及備則假設、判定療效有臨床意義的 界值（非劣效界值或目標值等）和采用的統(tǒng)計處理方法等， 方案中應有詳細的評價方法和統(tǒng)計處理方法的介紹，并應提 供統(tǒng)計計算過程中涉及的各項參數(shù)的確定依據(jù)。對主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。通過將組間療效差的 95%可信區(qū)間與方 案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受 試產(chǎn)品是否滿足方案提由的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基 線變量存在組間差異，應該分析基線不

19、均很可能對結(jié)果造成 的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心 和治療組別間的交互效應對結(jié)果造成的影響。（二）臨床試驗實施與管理.副作用和不良事件的預測及應當采取的措施臨床試驗實施過程中應如實記錄受試產(chǎn)品的副作用及 不良事件，并分析原因。發(fā)生不良事件及嚴重副作用的，應 當如實、及時報告。同時，臨床試驗人員應當及時做由臨床 判斷，采取措施，保護受試者利益，必要時，倫理委員會有 權(quán)立即中止臨床試驗。無論是預期還是非預期的副作用和不良事件，都應如實 記錄和報告。副作用和不良事件應作為結(jié)果變量參加臨床試 驗的統(tǒng)計分析。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗中的副作用和不良事件建議重點關注嚴重心腦血管不

20、良事件，更傾向于安全性指 標，如死亡、非致死性心梗、美國學術研究聯(lián)合會( ARC, Academic Research Consortium )定義下的確定性和可能 的血栓。.臨床試驗的質(zhì)量控制為了全面、公正、客觀、真實地評價參與臨床試驗的每 一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗進行過程中，采 用嚴格的質(zhì)量控制措施。(1)隨機對照試驗部分：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng) /電話/ 傳真的中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用；(2)注冊研究部分：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標準的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話/傳真的計算機系統(tǒng)分配注冊號，所有注冊號不得二次使用。上述措施主要為了將所有人組病人的基本信息記錄在 中央計算機系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對其進行跟蹤、核查。(三)其他應注意的問題.建議制造商在臨床試驗前考慮以下問題：(1)所評價的治療問題是否是當前臨床上急需解決的 治療問題；(2)問題的提由有無充分的實踐基礎和科學依