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1、第10章 細(xì)胞增殖分化異常與疾病病理生理學(xué)教研室Disorders of Cell Proliferation and Differentitation2概述細(xì)胞增殖的調(diào)控異常與疾病細(xì)胞分化的調(diào)控異常與疾病細(xì)胞增殖分化異常與疾病3細(xì)胞增殖(cell proliferation) 細(xì)胞分裂和再生的過程,細(xì)胞將遺傳信息傳給子代,從而保持物種的延續(xù)性和細(xì)胞的數(shù)量,是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本特征之一。概述生命延續(xù)的保證生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)參與創(chuàng)傷的修復(fù)生物學(xué)意義:4概述細(xì)胞分化(cell differentiation) 在細(xì)胞增殖、個(gè)體發(fā)育中,子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生穩(wěn)定性差異的過程,其
2、本質(zhì)是細(xì)胞發(fā)生基因差別表達(dá)。5概述細(xì)胞增殖的調(diào)控異常與疾病細(xì)胞分化的調(diào)控異常與疾病細(xì)胞增殖分化異常與疾病6第一節(jié) 細(xì)胞增殖的調(diào)控異常與疾病一、細(xì)胞周期與調(diào)控細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期來實(shí)現(xiàn)7細(xì)胞周期的特點(diǎn):單向性階段性檢查點(diǎn)細(xì)胞微環(huán)境影響機(jī)體活細(xì)胞分類:連續(xù)分裂細(xì)胞 (周期性細(xì)胞)表皮 骨髓休眠細(xì)胞 (G0期細(xì)胞) 肝 腎不分裂細(xì)胞 (終端分化細(xì)胞) 心肌 神經(jīng)增殖細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束,所經(jīng)歷的時(shí)間-順序性變化過程大約占細(xì)胞周期的90%95%。細(xì)胞周期: 分為四個(gè)連續(xù)階段:G1期(DNA合成前期)-S期(DNA合成期)-G2期(DNA合成后期)-M期(有絲分裂期)DNA倍增和染色體
3、復(fù)制細(xì)胞周期(cell cycle)82001年10月8日美國(guó)人LelandHartwell、英國(guó)人Paul Nurse、TimothyHunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)利蘭.哈特韋爾 提莫西.亨特 保羅.納斯 9(二)細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控10細(xì)胞周期自身調(diào)控CDK cyclinCDKI檢查機(jī)制驅(qū)動(dòng)機(jī)制周期素依賴性激酶(cyclin dependent kinase)“引擎”“油門”“剎車”細(xì)胞周期檢查點(diǎn)周期素依賴性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibition ) 增殖細(xì)胞核抗原(prolifera
4、ting cell nuclear antigen,PCNA )11周期素依賴性激酶抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor, CDKI)Ink4 Kip結(jié)構(gòu)特點(diǎn)組成成員作用特點(diǎn)含一個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域ankyrinP16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特異性地與CDK4/6結(jié)合,抑制激酶活性N端含一個(gè)保守的80個(gè)氨基酸序列P21waflP27kip1P57kip2與cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合而抑制CDK12泛素依賴的蛋白溶解系統(tǒng):抑癌基因產(chǎn)物p53和Rb蛋白:均作用于G1期,阻止G1S期轉(zhuǎn)化。1.CDC34途徑(水解
5、CDKI促進(jìn)細(xì)胞從G1期轉(zhuǎn)到S期)2.后期促進(jìn)復(fù)合體途徑(水解后期抑制因子和cyclin)13 紡錘體組裝DNA復(fù)制DNA損傷DNA損傷 細(xì)胞周期檢查點(diǎn) G1/SS/G2G2/MM/G0保證DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量141.增殖信號(hào),如多數(shù)肽類生長(zhǎng)因子(GFs)等, 可促Go期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期; 2.抑制信號(hào), 如TGF-能抑制正常和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),并將細(xì)胞阻滯于G1期。胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控 胞外環(huán)境,包括細(xì)胞因子、激素、基質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)條件等均影響細(xì)胞周期進(jìn)程。15(三)細(xì)胞周期的調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常細(xì)胞增殖過度惡性腫瘤、家族性紅細(xì)胞增多癥、前列腺肥大等再生障礙性貧血、遺傳性B細(xì)胞免疫
6、缺陷病及白癜風(fēng)等細(xì)胞增殖不足16驅(qū)動(dòng)機(jī)制檢查機(jī)制CDKI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin -CDK+細(xì)胞增殖驅(qū)動(dòng)力增強(qiáng)檢查機(jī)制失靈主要是cyclinD、E過量表達(dá)主要見于CDK4 和 CDK6過度表達(dá)Ink4失活:P16 Ink4a失活等Kip減少:P21cip減少等Li-Fraumeni癌癥綜合征(p53基因突變)細(xì)胞周期的調(diào)控與疾病治療1合理利用增殖相關(guān)信號(hào) 2抑制cyclin或/和CDK表達(dá)和活性 3提高CDKI表達(dá)和活性 4修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn) 17概述細(xì)胞增殖的調(diào)控異常與
7、疾病細(xì)胞分化的調(diào)控異常與疾病細(xì)胞增殖分化異常與疾病18第二節(jié) 細(xì)胞分化的調(diào)控異常與疾病各種不同類型細(xì)胞(分化細(xì)胞)特定的生理功能特定的生化特征特定的形態(tài)結(jié)構(gòu)同一來源的細(xì)胞1.細(xì)胞分化的概述19新分化細(xì)胞的產(chǎn)生方式:已分化細(xì)胞簡(jiǎn)單倍增未分化的干細(xì)胞增殖分化細(xì)胞分化特點(diǎn):穩(wěn)定性全能性選擇性條件可逆性20去分化(dedifferentiation) 具有增殖能力的組織中已分化的細(xì)胞在一定條件下可逆轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)干細(xì)胞全能干細(xì)胞多能干細(xì)胞單能(定向)干細(xì)胞干細(xì)胞(stem cell)是指增殖緩慢、但能自我更新的細(xì)胞,具有定向分化的潛能,存在于各種組織的特定部位上。212.細(xì)胞分化的機(jī)制細(xì)胞內(nèi)基因差別表達(dá)
8、所致(1)細(xì)胞“決定”先于分化細(xì)胞“決定”(cell determination):某些基因永久地關(guān)閉,而另一些基因順序地表達(dá),具備向某一特定方向分化的能力。(2)細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別 中的作用細(xì)胞核遺傳物質(zhì)平均分配細(xì)胞質(zhì)不均質(zhì)分配細(xì)胞質(zhì)決定子動(dòng)物體細(xì)胞核移植克隆技術(shù)乳腺細(xì)胞核移植去核 卵細(xì)胞ABCD(3)細(xì)胞間相互作用位置效應(yīng)細(xì)胞外物質(zhì)的誘導(dǎo)作用223.細(xì)胞分化的調(diào)控基因水平調(diào)控(本質(zhì))轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控翻譯與翻譯后水平調(diào)控細(xì)胞微環(huán)境的影響(關(guān)鍵)23管家基因(house keeping gene)組織專一基因又稱奢侈基因 (luxury gene)分化基因管家基因特點(diǎn): 所有細(xì)胞共有細(xì)胞
9、周期任何時(shí)期都表達(dá)細(xì)胞生存所必須的 對(duì)細(xì)胞分化只起協(xié)助作用 組織專一基因特點(diǎn):在特定的分化細(xì)胞中表達(dá)只在特定的時(shí)間內(nèi)表達(dá)對(duì)細(xì)胞的生存無直接影響對(duì)細(xì)胞的分化起決定性作用基因水平調(diào)控(本質(zhì))3.細(xì)胞分化的調(diào)控24轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控翻譯與翻譯后水平調(diào)控細(xì)胞外因素調(diào)控(關(guān)鍵)轉(zhuǎn)錄水平:1.順式作用元件 啟動(dòng)子 增強(qiáng)子(特異性)2.反式作用因子 即轉(zhuǎn)錄因子 (通用性及特異性)轉(zhuǎn)錄后水平: mRNA選擇性加工剪接及降解等mRNA選擇性翻譯翻譯產(chǎn)物的不同加工等基因水平調(diào)控(本質(zhì))3.細(xì)胞分化的調(diào)控涉及眾多的細(xì)胞外信號(hào)物質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)因素等,本質(zhì)是影響核轉(zhuǎn)錄因子活性的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 25細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病惡性腫瘤畸胎瘤遺傳性血紅蛋白病銀屑病等26瘤細(xì)胞異常分化特點(diǎn):1.低分化2.去分化或反分化3.趨異性分化(divergent differentiation) 指腫瘤組織中不同瘤細(xì)胞分化程度和分化方向存在差異性,可呈多向分化,甚至出現(xiàn)與起源組織無關(guān)的組織成分。細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病惡性腫瘤27瘤細(xì)胞異常分化的機(jī)制1.細(xì)胞的增殖和分化脫耦聯(lián)2.基因表達(dá)時(shí)空上失調(diào)基因的活化轉(zhuǎn)錄翻譯過程出現(xiàn)異常特異性基因表達(dá)
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