兒科學(xué)教學(xué)課件：第八章 遺傳代謝性疾病

1、第八章 遺傳代謝性疾病教學(xué)目的和要求基本要求：了解苯丙酮尿癥和肝豆?fàn)詈俗冃耘R床表現(xiàn) 及診斷，知道新生兒篩查重點(diǎn)：21-三體綜合征和苯丙酮尿癥的臨床表現(xiàn)及診斷 難點(diǎn)： 21-三體綜合征與先天性甲低的鑒別診斷 苯丙酮尿癥的新生兒篩查遺傳性疾病(遺傳病)是人體由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的改變所導(dǎo)致的疾病，在兒科臨床工作中比較常見，涉及范圍廣泛，雖然每種遺傳病的發(fā)病率都較低，但是由于其種類繁多，因此，總的罹患率不低。據(jù)統(tǒng)計(jì)約20-25%的人患有遺傳病或與遺傳相關(guān)的疾病，且遺傳病和先天畸形已成為兒童死亡的主要原因之一。遺傳性疾病可以分為三類:1.基因病 單基因遺傳病 多基因遺傳病 分子病 線粒體遺傳病2.染

2、色體病3.體細(xì)胞遺傳病單基因遺傳病（由一對等位基因控制的遺傳?。╋@性致病基因引起 并指 軟骨發(fā)育不良 抗維生素D佝僂病 隱性致病基因引起 白化病 苯丙酮尿癥 血友病 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良 多基因遺傳病（由多對等位基因控制的遺傳?。┐搅褵o腦兒原發(fā)性高血壓神經(jīng)管缺陷兔唇染色體異常遺傳病常染色體異常病 21-三體綜合征 貓叫綜合征 13-三體綜合征性染色體異常病 Turner綜合征21-三體綜合征 (21 trisomy syndrome) 21-三體綜合征又稱先天愚型或Down綜合征，屬常染色體畸變；是最早被描述的，最常見的染色體疾病。1846年：Seguin首先描述 1866年：英國醫(yī)生Down再次

3、報(bào)道，稱 為 Downs syndrome；1959年：法國Lejeune等證實(shí)此綜合征， 病人染色體異常，為21-三體；發(fā)生率活嬰中為1/600800；實(shí)際上發(fā)生率還高，因約有一半以上病例在胎兒早期即自行流產(chǎn)。概述病因臨床特征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)防病因 21號染色體三體是生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中，由于某些因素的影響發(fā)生不分離所致。 發(fā)生率與母親關(guān)系明顯，可能與卵細(xì)胞衰老有關(guān)，易發(fā)生21號染色體不分離。母親妊娠時的年齡影響隨孕母的年齡增大而發(fā)生率增高遺傳因素、化學(xué)藥物病毒感染、放射線照射自身免疫性疾病等因素有關(guān)概述病因臨床特征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)

4、后主要臨床特征智能低下體格發(fā)育遲緩特殊面容其它畸形智能落后 所有患兒均有不同程度的智力低下；體格發(fā)育遲緩 身材矮小、身高、體重低于正常； 骨齡落后于年齡，出牙延遲，出牙順序不正常； 運(yùn)動機(jī)能發(fā)育落后，坐、立、走均較正常小兒晚；特殊面容 頭短小，面圓而扁平，眼距寬； 眼裂小，眼外眥上斜，眼睫毛稀疏而短； 鼻根低平（由于鼻粱骨發(fā)育不良），鼻短、 鼻孔上翹； 嘴小唇厚，舌厚、舌伸，流涎；腭弓高，有的有唇裂、腭裂；耳小而圓，耳輪上緣折疊，耳垂小；肌張力低下 四肢關(guān)節(jié)柔軟，可任意攀翻；腹膨 隆，可有臍疝；四肢異常 四肢短，手指粗而短；小指中節(jié)和末節(jié) 指骨發(fā)育不良，小指尤短且向內(nèi)彎曲； 其它畸形皮膚紋理異

5、常手掌褶紋正常型：遠(yuǎn)側(cè)與近側(cè)橫褶紋互不相連， 正常人占85%88%；手掌紋的幾種類型猿線（simianline通貫手）：遠(yuǎn)側(cè)與近側(cè)橫褶紋連成一線，貫通全掌，正常人中約占5%8%。50%Down綜合征兒童有單側(cè)或雙側(cè)的通貫手（猿線）其它型：過渡（transtional type.橋貫手）過渡（transtional type.叉貫手）悉尼型（sidney line.中貫手）手掌t點(diǎn)（即軸三射）移向掌心正常人t點(diǎn)靠近腕部，正常人atd角41Down綜合征兒童t點(diǎn)移向掌心atd角增大，58伴發(fā)畸形 50% Down綜合征兒童中可有先天性心臟病，依出現(xiàn)多少順序?yàn)椋?房室聯(lián)全通道 室間隔缺損 房間隔缺損

6、 動脈導(dǎo)管未閉 法洛四聯(lián)癥等 消化道畸形：食管氣管瘺、膈疝、幽門狹窄、環(huán)狀胰腺、十二指腸狹窄、巨結(jié)腸、肛門閉鎖、直腸脫垂 生殖系統(tǒng)畸形：Down綜合征男性外生殖器發(fā)育異常，可有隱睪、小陰莖，無生育能力；Down綜合征女性性成熟較晚，少數(shù)有生育力。其他 免疫功能低下，易患各種感染； 白血病的發(fā)生率比正常人群增高1030倍； 癲癇發(fā)作； 先天性甲狀腺功能減低的發(fā)生率為6%。（高于正常人群）概述病因臨床特征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢?nèi)旧w核型分析可分為三型，其遺傳方式亦有不同：標(biāo)準(zhǔn)型易位型嵌合型 標(biāo)準(zhǔn)型：47，XX（或XY）+21染色體總數(shù)為47個，一個額

7、外的21號染色體；因親代，多數(shù)為母親的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時染色體不分離所致；47，XX（或XY）+21染色體核型為90%-95%；一卵性雙胎中如一胎是21-三體綜合征，另一胎100%也是21-三體綜合征；二卵性雙胎時，二胎都是21-三體綜合征的機(jī)會只有30%；雙親的染色體并無異常，也無家庭史，再發(fā)風(fēng)險為1%。易位型46，XX（或XY）-14，+t（14q，21q)易位型約占Down綜合癥2.5%5%；常有二種類型，即D/G易位和G/G易位；其中D/G易位發(fā)生率較高，多為羅伯遜易位，亦稱著絲粒融合。D/G易位D 組的染色體，多為14號（少數(shù)為13號或15號）與G組的21號發(fā)生易位t(Dq21q)

8、;即14號與21號染色體的短臂斷裂丟失，21號染色體的長臂易位到14號染色體的長臂。此型患兒染色體總數(shù)正常，但缺少一條正常的14號染色體，代之以14號和21號長臂形成的易位染色體,其21號染色體，仍具三體性；此種D/G易位型半數(shù)為散發(fā)性,半數(shù)為遺傳性；遺傳性的易位染色體來自親代攜帶者,多為母親,攜帶者的核型為45,XX,-14,-21,+t(14q，21q)；其染色體總數(shù)雖少一條,但丟的是14號和21號的短臂；因基因物質(zhì)基本上無增減,稱平衡易位,母表型正常；多有自然流產(chǎn)史,子代發(fā)病率理論上是1/3,實(shí)際為410%左右。G/G易位有二種形式21與22號染色體易位 核型為46,XX(或XY)-22

9、,+t(21q,22q) G組中的21號或22號染色體發(fā)生易位兩個21號染色體著絲粒融合形成等臂染色體 核型為46,XX(或XY),-21,+i21q G/G易位，僅5%為遺傳性，絕大多數(shù)為散發(fā)性，雙親之一若為21/22易位攜帶者，子代發(fā)病情況與D/G易位相似。14 21 14/212114 2114 2114 14/21 21 14 21 14/2114 21 14/2114 14 2114/2114 21 2114 21 14 2114 21 14/2114 21 1421 14/2121減數(shù)分裂后配子攜帶者正常人死亡死亡死亡正常攜帶者21-三體D/G易位風(fēng)險率 若母親為21/21易位攜帶

10、者，子代發(fā)生先天愚型的頻率為100%，因其配子為21/21，或del21,與正常配子結(jié)合只有兩種情況，即21三體或者21單體，前者為患者，后者為死亡。21/21易位攜帶者遺傳方式嵌合體型染色體組核型為47，XX(或XY)+21/46， XX(或XY)約占2%4%，體內(nèi)有兩種或兩種以上的細(xì)胞株，一株正常，一株為21-三體細(xì)胞，是因受精卵在早期分裂過程中染色體不分離所引起。臨床表現(xiàn)輕重隨正常細(xì)胞所占百分比而定。FISH診斷21三體綜合征 典型病例概述病因臨床特征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后診斷與鑒別診斷對典型病例，根據(jù)其特殊面容，皮膚紋理形態(tài)，智力低下可臨床初步診斷；對嵌合體型、

11、新生兒或癥狀不典型的智力低下患兒進(jìn)行染色體核型分析鑒別；所有的21-三體綜合征都需要進(jìn)行染色體核型分析確定診斷。先天性甲狀腺功能減低癥鑒別重點(diǎn)： 先天性甲狀腺功能減低癥生后有嗜睡，哭聲嘶啞、喂養(yǎng)困難、腹脹、便秘、舌大而厚，但無21-三體綜合征的特殊面容，可檢測血清TSH、T4和核型分析進(jìn)行鑒別。鑒別診斷產(chǎn)前診斷三聯(lián)篩查：孕中期（1521周）血清標(biāo)記物 甲胎蛋白（AFP） 游離雌三醇（FE3） 絨毛膜促性腺激素（HCG）異常結(jié)果：AFP、FE3 、HCG檢出率48%83%，假陽性率5%； 計(jì)算危險度：結(jié)合孕母年齡； 高危孕母：羊水細(xì)胞、絨毛膜細(xì)胞、臍血細(xì)胞 染色體檢查確診 無創(chuàng)性 基因芯片 高通量 99%概述病因臨床特征細(xì)胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后治療尚無有效治療方法；以教育訓(xùn)練為主，注意預(yù)防感染；校正畸