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文檔簡介

1、滅菌工藝與滅菌柜風(fēng)險評估2013年3月28日目錄 滅菌工藝 滅菌柜滅菌柜驗證案例324目錄1滅菌柜改造前后風(fēng)險評估案例8/3/202228/3/2022滅菌工藝3目錄目 錄滅菌工藝滅菌柜滅菌柜改造前后風(fēng)險評估案例滅菌柜驗證案例8/3/20223滅菌工藝4濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌工藝滅菌工藝概念、問題的理解常見方法過熱水滅菌8/3/202248/3/2022滅菌工藝5 幾個基本概念和問題的通俗理解滅菌工藝明確幾個基本概念和問題,以消除對滅菌知識的理解障礙,增強對滅菌知識的理解力和親和力。幾個基本概念和問題的通俗理解 變量:溫度、時間、微生物抗性 術(shù)語:F值、D值、Z值 便于直觀判斷和評價

2、。8/3/202258/3/20228/3/2022滅菌工藝6 幾個基本概念和問題的通俗理解滅菌工藝 D值和Z值D值:以時間(min)為單位,使微生物降低90%或一個對數(shù)值所需要的時間。制藥環(huán)境發(fā)現(xiàn)的微生物絕大多數(shù)是不耐熱的,D值121度時小于0.5min(很少發(fā)現(xiàn)0.5min ),通常取1min。Z值:使D值變化10倍所需的溫度,濕熱時一般為10度,干熱時一般為20度。8/3/202268/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝7 幾個基本概念和問題的通俗理解滅菌工藝 F值和F0值,F(xiàn)08,F(xiàn)012 F值:以時間為(min)為單位,在一定溫度下,作用于容器或產(chǎn)品單元的與之等量的

3、時間。對濕熱滅菌,以T=121.1度,Z=10度作參比,即F0 F0:指蒸汽滅菌時,與在121.1度滅菌效果等效的時間(對于干熱,以FH計,與 170度等效)。 為何選121度:經(jīng)濟、易得、省時。 為何選121度15分鐘:產(chǎn)品銷往國際市場的條件(如歐盟最終滅菌制劑法規(guī)中,將過度殺滅定義為濕熱121度15分鐘)。8/3/202278/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝8 幾個基本概念和問題的通俗理解滅菌工藝 F08 無菌保值(SAL):10-6106個滅菌產(chǎn)品中存在活菌的產(chǎn)品不超過1個(每一批) 產(chǎn)品中一百萬活的微生物中有少于一個微生物存活的機會(每一個)。 按GMP生產(chǎn),實際

4、微生物初始數(shù)量為每個容器1-100個菌(見附表) (1)要達到無菌保證值,必須:F0=D121(lgN0-lgNF)=1.0(lg106-lg100)=6(min)(2)要將容器中100個菌殺滅,必須:F0=D121(lg102-0)=2(min)(3)將100cfu/容器的污染達到無菌保證值必須:F0=F0+F0=6+2=8(min)8/3/202288/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝9 幾個基本概念和問題的通俗理解滅菌工藝 F012 F0=12被認(rèn)為是最小過度殺死周期;習(xí)慣被大多數(shù)企業(yè)作為進一步的無菌保證,即 滅菌工藝擴大一倍: 綜上所述:F0=6,無菌保證值; F0

5、=8,確保在GMP生產(chǎn)環(huán)境的產(chǎn)品無菌。 F0=12,最小過度殺滅周期,負(fù)荷和耐熱性遠高于實際(6+6,D=1); 滅菌工藝擴大一倍。 F0=15,國際市場條件8/3/202298/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝10 幾個基本概念和問題的通俗理解滅菌工藝 芽孢:微生物在惡劣環(huán)境下非正常分裂的產(chǎn)物,有較強的抗熱性。 生物有示劑:一種微生物制品(通常為孢子),對滅菌工藝有明確和穩(wěn)定的抗性。 為何要進行微生物前負(fù)荷檢測? F0=D121(lgN0-lgNF)=D121(lg102- lg10-6)=8,耐熱的設(shè)定值稍高, 故污染水平增加或耐熱性增加都會造成滅菌程序目標(biāo)的失敗。類型

6、有:孢子懸液的載體;孢子懸浮液;自含式生物指示劑。電離輻射短小芽胞桿菌環(huán)氧乙烷萎縮芽胞桿菌干熱滅菌萎縮芽胞桿菌低于121.1濕熱枯草芽胞桿菌低溫蒸汽和甲醛消毒嗜熱脂肪芽胞桿菌8/3/2022108/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝11 滅菌工藝 滅菌常見方法簡介 滅菌常見方法簡介 8/3/2022118/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝12 過熱水滅菌滅菌工藝 過熱水滅菌:效率高;升、降溫可控性強;介質(zhì)污染小。最常見,濕熱滅菌程序決策樹:過熱水滅菌8/3/2022128/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝13 濕熱滅菌工

7、藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌工藝 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素 GMP描述:第六十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進行最終滅菌,最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率(即無菌保證水平,SAL)不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的,通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品,可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。第六十二條 .每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍,滅菌工藝必須與注冊批準(zhǔn)的要求相一致,且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前,必須采用物理檢測手段和生物指示劑,驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。 8/3/202

8、213第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證(每年至少一次)。設(shè)備重大變更后,須進行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理,以獲得良好的滅菌效果,滅菌工藝的設(shè)計應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌,應(yīng)當(dāng)符合以下要求:(一)在驗證和生產(chǎn)過程中,用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置,設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的,應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠

9、記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障,并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。(二)可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝,但不得替代物理測試。(三)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間,且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。(四)應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn) 過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品,任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)(液體或氣體)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:(一)濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。 腔室底部裝有排水口的滅菌柜,必要時應(yīng)

10、當(dāng)測定并記錄該點在滅菌 全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的,應(yīng)當(dāng)定期 對腔室作檢漏測試。(二)除已密封的產(chǎn)品外,被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎,所 用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防 止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi),被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌 介質(zhì)充分接觸。產(chǎn)品:滅菌前生物負(fù)荷,產(chǎn)品穩(wěn)定性 包裝/容器:密封系統(tǒng)完整性 工藝:工藝設(shè)計、設(shè)備設(shè)計 理解產(chǎn)品滅菌前的生物負(fù)荷、數(shù)量、種類(D值限度)它是滅菌周期開發(fā)的基礎(chǔ)依據(jù)。常見微生物數(shù)100cfu/ml;D值0.5min8/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝1

11、8 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌工藝微生物來源:原輔料和賦形劑(通常不應(yīng)超過100CFU/g) 生產(chǎn)環(huán)境(按A、B、C、D控制,會較低) 生產(chǎn)設(shè)備、管道(包括壓縮空氣、惰性氣體等) 人員(直接、間接) 滅菌前微生物越少,所需滅菌時間就越短;如果污染的各種來源沒有被控制,滅菌 周期也可能是不適合的。 低污染水平:10CFU/100ml 微生物污染風(fēng)險控制措施有效:95%的樣品為低污染水平產(chǎn)品穩(wěn)定性 產(chǎn)品效價、降解產(chǎn)物、PH、顏色、儲藏期穩(wěn)定性、不溶性微粒等。 如:克林霉素磷酸酯、甘油果糖、鹽酸氨溴索、氨基酸等。8/3/2022188/3/20228/3/20228/3/20228/3/202

12、28/3/2022滅菌工藝19 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌工藝 容器密封系統(tǒng)可靠性、完整性1、滅菌時的污染和貨架(貯存期)污染:防破壞密封系統(tǒng)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致滅菌介質(zhì)污染及貯存污染2、滅菌過程中,橡膠和塑料密封受到熱應(yīng)力作用;3、現(xiàn)有密封型式(密封屏障)主要為:熱融,膠塞和鋁蓋卷邊;4、當(dāng)容器內(nèi)壓大于腔室2巴時:產(chǎn)品變形,損壞密封;5、暴露在最大滅菌條件下染料滲入試驗,微生物挑戰(zhàn)試驗或物理完整性測試。8/3/2022198/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝20 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌工藝 工藝設(shè)計、設(shè)備設(shè)計1、滅菌工藝設(shè)計選擇應(yīng)基于產(chǎn)

13、品特定處方和包裝材料考慮;2、溶液劑型產(chǎn)品滅菌選擇決策樹產(chǎn)品是否可以121度滅菌15分鐘?121度15分鐘滅菌;產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌F08,達到(SAL) 10-6? 濕熱滅菌F08分鐘;是否可以過濾除菌? 過濾除菌加無菌工藝;無菌配制和灌封。8/3/2022203、滅菌設(shè)備適用性是指滅菌設(shè)備執(zhí)行滅菌工藝的能力,即滅菌設(shè)備對滅菌工藝各參數(shù)的控制準(zhǔn)確度和精確度能否使任意位置的產(chǎn)品的實際F0值符合滅菌工藝規(guī)定的F0值范圍,滅菌工藝允許的F0范圍越窄,對滅菌設(shè)備的控制精確度、熱分布均勻的要求越高。8/3/2022滅菌工藝22生物挑戰(zhàn)實驗必要性和重要性 滅菌柜滅菌柜關(guān)于水浴滅菌柜水浴滅菌柜滅菌時存在的

14、風(fēng)險溫度對F0值的影響8/3/2022228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝23 關(guān)于水浴滅菌柜滅菌柜關(guān)于水浴滅菌柜 構(gòu)成要素: 符合法規(guī)的容器(超50%的要求壓力值) 安全門及其控制 過程控制系統(tǒng)和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) 輔助及管路系統(tǒng)(泵、管道、換熱器、水位閥、噴頭等) 貨架/內(nèi)車 安全泄壓閥8/3/2022238/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝24 關(guān)于水浴滅菌柜滅菌柜 流程8/3/2022248/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝25 水浴

15、滅菌柜滅菌時存在的風(fēng)險滅菌柜水浴滅菌柜滅菌時存在的風(fēng)險 冷點和溫度均一性: 探頭精度:固定溫度探頭(3個)與活動穿刺溫度探頭(4個以上)精度一致; 溫度探頭選用PT100鉑電阻(雙芯8線,一組用于控制,另一組用于 記錄),精度:A級(0.15),零漂移量(0.005/年)。 溫度傳感器、探頭數(shù)量及布點:FAT和SAT計劃應(yīng)注明溫度傳感器的數(shù)量和位置 ,并陳述理由,進行統(tǒng)計分析,評價效果。 20m3以上內(nèi)置探頭不少于6組;60m3以上不少于8組;進水總管、排水口各一, 滅菌柜頂部12個熱點溫度控制和監(jiān)測8/3/2022258/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2

16、022滅菌工藝26 水浴滅菌柜滅菌時存在的風(fēng)險滅菌柜 運行要求:所有溫度探頭數(shù)據(jù)達到滅菌溫度時開始計時。保溫段,腔室內(nèi)溫度波動范圍應(yīng)在設(shè)置值1.0間波動(需精確控溫的滅菌 柜應(yīng)達0.5),最冷點和最熱點間溫差2。滅菌周期中,噴淋水量的變化幅度、流速。噴淋 循環(huán)使用時,應(yīng)有水溫和水壓監(jiān)測以及報警裝置 主循環(huán)管路上應(yīng)帶有噴淋水流量檢測裝置。噴淋方式。噴淋無死角。補充或排出空氣的量的可接受標(biāo)準(zhǔn)。能源(蒸汽、冷卻水)波動、裝載方式。8/3/2022268/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝27 水浴滅菌柜滅菌時存在的風(fēng)險滅菌柜 壓力波動:對溫度的影響;

17、對包裝容器的影響;保壓實驗。 噴淋水質(zhì)。 關(guān)鍵點報警:蒸汽壓力;噴淋水泵頻率;壓縮空氣壓力;噴淋水電導(dǎo) 率;對滅菌柜外部公用系統(tǒng)進行實時監(jiān)測,過高和過低都進行報警,并 且有記錄。如蒸汽、冷卻水、壓縮空氣、純化水等。8/3/2022278/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝28 水浴滅菌柜滅菌時存在的風(fēng)險滅菌柜 控制系統(tǒng) PLC。 人機交互界面。 滅菌柜自帶的本地操作面板。 批報告附件內(nèi)容涵蓋的信息:參數(shù)、時間、圖表、報警記錄等。 打印數(shù)據(jù)程序:每10秒實時打印。 獨立的數(shù)據(jù)記錄儀; 安全裝置如門的控制。 警告和報警:可在人機交互界面面板上顯示,

18、由PLC產(chǎn)生; 報警記錄與打印,自動決定滅菌周期繼續(xù)與被終止。8/3/2022288/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝29 水浴滅菌柜滅菌時存在的風(fēng)險滅菌柜 安全門:墊圈介質(zhì)及性能有利于泄漏控制,以保證滅菌階段溫度穩(wěn)定; 門的聲光報警。 安裝及外觀。 其它:升溫、降溫時間差異;柜內(nèi)與袋內(nèi)偏差;噴嘴流速及壓力;滅菌車定位; 驗證物與待滅物的差異;意外事件;物品大小、裝載的類型及數(shù)量。8/3/2022298/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝30 水浴滅菌柜滅菌時存在的風(fēng)險滅菌柜

19、驗證需求: FAT(工廠現(xiàn)場測試):柜內(nèi)溫度分布研究,每立方米不少于1個探頭,找出代表 性的溫度點:如最快達到滅菌溫度、最慢到達滅菌溫度 和降溫時最慢到達90的點,確定控制探頭的位置和數(shù)量。 FAT由滅菌柜供應(yīng)商獨立完成;應(yīng)包括空載熱分布研究,給出滿載和熱穿透驗證 時探頭位置。 滅菌柜的確認(rèn)和驗證應(yīng)考察裝載數(shù)量、裝載方式、滿載熱分布和熱穿透情況及重 現(xiàn)性。 11個探頭+每個滅菌車上至少放置1個探頭。 安裝需求:2個壓力傳感器。8/3/202230溫度對F0值的影響(溫度均一性的重要性)8/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝31

20、溫度對F0值的影響(溫度均一性的重要性)滅菌柜 F0=t10(T-121.1)/Z 對一個121.1、15滅菌周期來說 F0=1510 若某個溫度降為120.1,則沸點: F0=1510 8/3/2022318/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝32 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌柜8/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/202232滅菌工藝32 溫度對F0值的影響(溫度均一性的重要性)滅菌柜溫度時間(min)F0值F0差異121.115150120.11511.

21、85-3.15119.1159.45-5.15122.11518.9+3.9同理,可算出某個溫度119.1或122.1的F0值,列表如下:8/3/2022328/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝33 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌柜8/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/202233滅菌工藝33 溫度對F0值的影響(溫度均一性的重要性)滅菌柜即在121.1附近,溫度每增減1,F(xiàn)0值變化約3個單位,其對滅菌藥效的影 響很大。 另外,不難看出,若溫度

22、為121.1,則時間每減少或增加1min,F(xiàn)0值變 化1個單位。 對于溫度和時間的變化,(1)溫度對F0值影響大;(2)溫度均一性和 受影響因變復(fù)雜得多,故溫度均一性驗證及溫度均一性保證條件尤為重要。8/3/202233生物挑戰(zhàn)實驗必要性和重要性8/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝34 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌柜8/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/202234滅菌工藝34 生物挑戰(zhàn)實驗必要性和重要性滅菌柜 任何滅菌工藝在投入使用前,必須

23、采用物理檢測手段和生物指示劑,驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。 濕熱滅菌影響因素:種類、數(shù)量;PH(6-8不宜);滅菌物性質(zhì);蒸汽飽和度。 穿透研究僅僅能確認(rèn)溫度,而不能確認(rèn)有效的溫?zé)釡缇枰钠渌麠l件,因此需要使用生物挑戰(zhàn)試驗來證明已經(jīng)將所需要的致死力傳遞到負(fù)荷所有部分的額外保證,作內(nèi)補充從熱電 獲得物理溫度測量數(shù)據(jù)。 F0=D121(lgN0-lgNF)=D121(lg102- lg10-6)=8,耐熱的設(shè)定值稍高,故污染水平增加或耐熱性增加都會造成滅菌程序目標(biāo)的失敗。8/3/202234滅菌柜改造前后風(fēng)險評估案例滅菌柜驗證案例8/3/20228/3/20228/3/

24、20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/2022滅菌工藝35 濕熱滅菌工藝設(shè)計應(yīng)考慮的因素滅菌柜8/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/20228/3/202235滅菌工藝35 8/3/202235謝 謝!Thanks361、想要體面生活,又覺得打拼辛苦;想要健康身體,又無法堅持運動。人最失敗的,莫過于對自己不負(fù)責(zé)任,連答應(yīng)自己的事都辦不到,又何必抱怨這個世界都和你作對?人生的道理很簡單,你想要什么,就去付出足夠的努力。2、時間是最公平的,活一天就擁有24小時,差別只是珍惜。你若不相信努力和時光,時光一定第

25、一個辜負(fù)你。有夢想就立刻行動,因為現(xiàn)在過的每一天,都是余生中最年輕的一天。3、無論正在經(jīng)歷什么,都請不要輕言放棄,因為從來沒有一種堅持會被辜負(fù)。誰的人生不是荊棘前行,生活從來不會一蹴而就,也不會永遠安穩(wěn),只要努力,就能做獨一無二平凡可貴的自己。4、努力本就是年輕人應(yīng)有的狀態(tài),是件充實且美好的事,可一旦有了表演的成分,就會顯得廉價,努力,不該是為了朋友圈多獲得幾個贊,不該是每次長篇贅述后的自我感動,它是一件平凡而自然而然的事,最佳的努力不過是:但行好事,莫問前程。愿努力,成就更好的你!5、付出努力卻沒能實現(xiàn)的夢想,愛了很久卻沒能在一起的人,活得用力卻平淡寂寞的青春,遺憾是每一次小的挫折,它磨去最

26、初柔軟的心智、讓我們懂得累積時間的力量;那些孤獨沉寂的時光,讓我們學(xué)會守候內(nèi)心的平和與堅定。那些脆弱的不完美,都會在努力和堅持下,改變模樣。6、人生中總會有一段艱難的路,需要自己獨自走完,沒人幫助,沒人陪伴,不必畏懼,昂頭走過去就是了,經(jīng)歷所有的挫折與磨難,你會發(fā)現(xiàn),自己遠比想象中要強大得多。多走彎路,才會找到捷徑,經(jīng)歷也是人生,修煉一顆強大的內(nèi)心,做更好的自己!7、“一定要成功”這種內(nèi)在的推動力是我們生命中最神奇最有趣的東西。一個人要做成大事,絕不能缺少這種力量,因為這種力量能夠驅(qū)動人不停地提高自己的能力。一個人只有先在心里肯定自己,相信自己,才能成就自己!8、人生的旅途中,最清晰的腳印,往往印在最泥濘的路上,所以,別畏懼暫時的困頓,即使無人鼓掌,也要全情投入,優(yōu)雅堅持。真正改變命運

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