15口服降糖藥最新進(jìn)展

1、口服降糖藥物的應(yīng)用及新進(jìn)展1高血糖的藥物治療多基于2型糖尿病的兩個(gè)主要異常病理生理改變：胰島素抵抗胰島素分泌受損2口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病-飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者3糖 尿 病 口 服 降 糖 藥 物胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類DPP-抑制劑4降糖藥物的作用機(jī)制肌肉及脂肪組織-葡萄糖苷酶抑制劑+(-)(+)(-)(+)(+)碳水化和物的吸收肝糖產(chǎn)生胰島素分泌葡萄糖攝取血糖胃腸道胰腺

2、肝臟雙胍類降糖藥噻唑烷二酮磺脲類降糖藥苯甲酸類衍生物5主要刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 與細(xì)胞膜上的Su受體特異性結(jié)合，使K+ 通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca+通道開啟，胞 內(nèi)Ca+升高，使胰島素分泌 胰外效應(yīng) 肝臟胰島素抵抗減輕 外周組織胰島素抵抗減輕磺脲類（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機(jī)理6適應(yīng)癥DM2，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥 DM2伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向嚴(yán)重感染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí)嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功不全妊娠時(shí)，或?qū)Ρ舅庍^敏者 1型糖尿病 7 磺脲類藥物治療適應(yīng)癥胰腺細(xì)胞仍舊有功能胰腺仍能分泌足夠的胰島素在18歲以后被診斷為2型糖尿病的患者新診斷的非肥胖的2型糖尿病患者

3、能夠規(guī)律進(jìn)食不會(huì)忘記進(jìn)餐的2型糖尿病患者，并且對(duì)飲食治療掌握較好的患者不需要胰島素治療的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑效果不滿意或不能耐受8磺脲類降糖治療效果多數(shù)2型糖尿?。―M2）開始治療時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低 HbAlc可下降1-2%是目前許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥9不同磺脲類藥物藥效及劑量 藥效時(shí)間 半衰期 劑型 每日劑量 分次/日 （h） （h）（mg/片） (mg）甲磺丁脲 6-12 4-8 500 500-1500 2-3（已淘汰）格列苯脲 16-24 10-16 2.5 2.5-15 1-

4、2格列齊特 12-24 12 80 80-320 1-3格列吡嗪 8-24 2-4 5 2.5-30 2-3格列喹酮 6-82-4 30 180 2-3格列美脲 24 6 1 2-8 1 10排泄途徑（%）代謝產(chǎn)物腎臟糞便格列苯脲 5050有降糖作用格列齊特 60-7020抑制PC聚集、降脂格列吡嗪9010 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 595無(wú)降糖作用格列美脲6040無(wú)降糖作用磺脲類藥物代謝特點(diǎn)11 不良反應(yīng)通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2% 低血糖,最常見，最嚴(yán)重 1-3%消化道不適 1.4mg/dl急性、慢性酸中毒心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向妊娠在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)

5、停用二甲雙胍28二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險(xiǎn)因素UKPDS 34:二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1僅二甲雙胍能降LDL-C達(dá)10mg/dl 4二甲雙胍不影響體重4全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et a

6、l. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. 輕微降低舒張壓32930口服降糖藥對(duì)動(dòng)脈粥樣性血管疾病的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物的影響實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)磺脲類二甲雙胍TZD格列奈類-糖苷酶抑制劑PAI-1 TPA 血小板聚集/ / 內(nèi)皮反應(yīng)性 (FMD) 氧化應(yīng)激 hs-CRP 纖維蛋白原內(nèi)膜中層厚度 /血管細(xì)胞黏附-高胰島素血癥Uwaifo GI, et al. Am J Cardiol. 2007;99(4A):51B-67B. 30噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（羅格列酮，吡格列酮）降血糖作用機(jī)理：減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝中糖原異生作用激活PPA

7、Rr（過氧化物酶體增生激活受體1） PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代 謝基因的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)外周組織由胰島素刺激Glut4介導(dǎo)的葡萄糖攝 取作用31脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)32噻唑烷二酮的適應(yīng)癥及效果治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、雙 胍類、胰島素合用降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖單獨(dú)應(yīng)用可降低HbAlc約1-1.5%，與其他血糖 藥合用，HbAlc下降更多33噻唑烷二酮用藥方法餐前，或進(jìn)餐時(shí)服用羅格列酮：開始劑量2-4mg/日，最大12mg/日吡格

8、列酮：開始劑量15mg/日，最大45mg/日合用其他降糖藥時(shí)應(yīng)減少劑量34噻唑烷二酮不良反應(yīng)及禁忌癥體重增加和水腫是噻唑烷二酮類藥物的常見副作用；與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯由于存在體液潴留的不良反應(yīng)，已經(jīng)有潛在心衰危險(xiǎn)的患者應(yīng)用該藥物可以導(dǎo)致心衰加重單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)在使用噻唑烷二酮類藥物之前應(yīng)檢查肝功能并在使用過程中注意肝功能的監(jiān)測(cè)有關(guān)評(píng)價(jià)噻唑烷二酮類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)影響的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；近期研究提示此類藥物可能增加女性患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南35不同機(jī)構(gòu)對(duì)羅格列酮事件的聲明EMA（歐洲藥品管理局）

9、1、建議暫停文迪雅及含文迪雅的復(fù)方制劑的上市許可2、使用該藥物的患者應(yīng)與醫(yī)生討論其他適宜的治療方案，在沒有咨詢醫(yī)生前不要停止治療3、醫(yī)生應(yīng)停止開具含該藥的處方4、暫停至該藥能夠提供對(duì)某些人群效益大于風(fēng)險(xiǎn)的有力證據(jù)36不同機(jī)構(gòu)對(duì)羅格列酮事件的聲明FDA（美國(guó)食品與藥物管理局）1、嚴(yán)格限制文迪雅的使用，僅用于哪些其他藥品無(wú)法控制病情的T2DM2、目前正在使用并從中獲益的患者可在自愿情況下繼續(xù)使用3、醫(yī)生必須證實(shí)并書面寫明患者符合使用條件，患者必須了解該藥心血管安全性的描述37不同機(jī)構(gòu)對(duì)羅格列酮事件的聲明SFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）1、要求藥品不良反應(yīng)中心立即分析該藥在我國(guó)的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)

10、情況并組織專家進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，根據(jù)結(jié)果將采取相應(yīng)的監(jiān)管措施2、提醒醫(yī)生和患者關(guān)注該藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)，在選擇用藥時(shí)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)/效益分析3、建議有缺血性心臟病、心衰或有心衰史的患者及時(shí)咨詢醫(yī)生，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及時(shí)報(bào)告藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)38-糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋）米格列醇伏格列波糖（倍欣）39-葡萄糖苷酶（-glucosidase）抑制劑阿卡波糖（Acaebose）作用機(jī)理抑制糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為 單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖減輕餐后高血糖對(duì)細(xì)胞的刺激作用增加胰島素敏感性40阿卡波糖適應(yīng)癥 DM2，也適用于兒童及青春期DM2，阿卡波糖可

11、防止或延緩IGT進(jìn)展為2型糖尿病可單獨(dú)應(yīng)用也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果（UKPDS證明）對(duì)用胰島素治療的DM1血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生41阿卡波糖禁忌癥對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等腎功能減退，血清肌酐2.0mg/dl肝硬化糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、 酮癥酸中毒合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱糖 苷酶抑制的效果妊娠、哺乳42阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有輕度降低HbAlc降低約0.5-0.8%，與磺脲類合用HbAlc可降低約2%作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低4

12、3阿卡波糖治療效果不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增加體重，少數(shù)病人體重可下降單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無(wú)效44阿卡波糖用藥方法原則：開始量小，緩慢增加在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過早或過遲， 服藥降低效果開始時(shí)每日2-3次，每次25mg以后逐步、緩慢 加量，最多增至每日100mg Tid老年人用量酌減45阿卡波糖不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段-糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消

13、化道反應(yīng)即減輕、消失46使用口服降糖藥應(yīng)考慮首選什么藥物及劑量劑量以什么樣速度增加希望達(dá)到血糖水平是什么何時(shí)開始聯(lián)合治療 2-3種藥物怎樣聯(lián)合聯(lián)合用藥安全性如何474849治療方案選擇 HbA1c有效性從基值的下降程度達(dá)到的目標(biāo)作用機(jī)制的協(xié)同性低血糖的頻度和嚴(yán)重程度依從性方便價(jià)格50聯(lián)合用藥原則 當(dāng)單獨(dú)使用某一藥物不能達(dá)到目標(biāo)時(shí) 磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類和-糖苷酶 抑制劑等口服降糖藥可聯(lián)合使用 各類口服藥還可與胰島素合用 小劑量各種藥物聯(lián)合使用，可減少單一藥物毒 副作用5152老年糖尿病治療中口服降糖藥的注意事項(xiàng)老年人隨年齡增長(zhǎng)多器官功能減退，伴腎、心、肝功能不良者，忌用二甲雙胍有心功能

14、不全者避免使用噻唑烷二酮類藥物避免首選作用強(qiáng)且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的磺脲類降糖藥如格列本脲等，以避免低血糖可選擇-糖苷酶抑制劑，或小劑量作用溫和或半衰期短的胰島素促分泌劑，根據(jù)血糖變化逐漸加量因老年人對(duì)低血糖耐受差，后果嚴(yán)重，因此在治療中重點(diǎn)是避免低血糖發(fā)生，而非強(qiáng)化治療控制血糖53磺脲類:餐前半小時(shí)服第3代磺脲類：格列美脲，早餐前服用，qd諾和龍：進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥雙胍類：在餐前、餐中、餐后服用都可以， 在餐中服對(duì)胃腸道刺激小，不影響藥物吸收噻唑烷二酮類 ：空腹服用，qd口服降糖藥服用時(shí)間54中國(guó)2型糖尿病的控制目標(biāo)指 標(biāo)目標(biāo)值血糖（mmol/L） 空腹4.46.1 非空腹4.48.0HbA（

15、%）6.5血壓（mmHg）130/80TC（mmol/L）4.5 HDL-C（mmol/L）1.0TG（mmol/L）1.5LDL-C（mmol/L）2.5尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 男 女2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率20g/min（30mg/天）主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）150552型糖尿病口服藥物的新進(jìn)展56治療糖尿病的新手段-腸促胰島素 胰高糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)具有葡萄糖濃度依賴性降糖：只在血糖升高時(shí)促進(jìn)胰島素釋放，抑制胰高糖素分泌上調(diào)胰島素基因表達(dá)，促進(jìn)胰島素合成、細(xì)胞增殖半衰期短，數(shù)分鐘內(nèi)會(huì)被二肽基肽酶（D

16、PP-4）降解57人體的GLP-1具有多重生理作用大腦 胰島素分泌 (葡萄糖依賴)胰高血糖素分泌胰島素合成細(xì)胞量（動(dòng)物試驗(yàn)）胰腺 肝臟 肝糖輸出 能量攝取（中樞介導(dǎo)延緩胃排空，減少進(jìn)食）胃腸道減少動(dòng)力 58治療糖尿病的新手段-腸促胰島素 由腸道L細(xì)胞、K細(xì)胞分泌改善細(xì)胞功能 ,延緩糖尿病進(jìn)展葡萄糖濃度依賴性降糖，避免低血糖改善1相及最大胰島素分泌恢復(fù)細(xì)胞的敏感性作用下丘腦和胃，減輕體重改善左心室功能和內(nèi)皮細(xì)胞功能2型糖尿病GLP-1 GIP分泌水平和活性顯著下降 腸促胰素效應(yīng)顯著降低59治療糖尿病的新手段-腸促胰島素 -DDP-4抑制劑抑制DDP-4，生理性增加GLP-1和GIP促進(jìn)胰島素分泌

17、，抑制胰高糖素分泌增加胰島細(xì)胞量、抑制胃排空、減輕體重口服吸收快，2-4小時(shí)達(dá)峰降低空腹及餐后血糖、HBA1C低血糖少，大劑量時(shí)偶有血小板、淋巴細(xì)胞數(shù)減少，停藥后恢復(fù)60西格列汀（捷諾維）：100mg,QD沙格列汀: 5mg,QD可降低空腹及餐后血糖HbA1c下降0.5-0.8%目前上市的DPP-4抑制劑61腎臟葡萄糖重吸收在腎小管，需要兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子在腎小管上皮發(fā)揮作用,即鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLTAs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(glutamate transporters ，GLUTs)SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此

18、抑制SGLT2活性，從而特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收劑量從2.5-20mgQDHbA1c下降0.5-0.9%很快開始3期臨床 腎小管葡萄糖重吸收抑制劑-達(dá)格列凈62作用于分子水平的藥物進(jìn)展 NOSI、葡萄糖激酶活化劑PSN-GK1作為一種轉(zhuǎn)移酶,它在糖的代謝與維持血糖平衡中起著重要作用,是糖酵解過程中第一個(gè)關(guān)鍵酶。GK的活性異常會(huì)導(dǎo)致糖代謝紊亂,臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病個(gè)體中GK的活性普遍下降,肝臟GK活性降低引起胰島素受體活性減低,產(chǎn)生胰島素抵抗,導(dǎo)致血糖升高；GK還具有促進(jìn)胰島素分泌、增強(qiáng)胰島受體活性和減少肝糖的產(chǎn)生、增強(qiáng)肝糖代謝及外周組織對(duì)糖的攝取與利用的雙重作用 63蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶-IB抑制劑 在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的平衡中PTP-IB起著重要作用,可以使胰島素受體底物等