藥物設(shè)計(jì)學(xué)_先導(dǎo)物醫(yī)學(xué)

1、 The principle of Drug Design 第三章先導(dǎo)物的發(fā)掘先導(dǎo)物的優(yōu)化The Unearth and optimize of Lead Compounds 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院2022/7/18精選ppt第三章、先導(dǎo)物的發(fā)掘與優(yōu)化知識(shí)本身并沒有告訴人們?cè)鯓舆\(yùn)用它，運(yùn)用的方法乃在書本之外 培根操千曲而后曉聲，觀千劍而后識(shí)器。 文心雕龍2022/7/18精選ppt新藥的研究目的之一是確定新化合物的結(jié)構(gòu)和新的作用機(jī)制，并盡快發(fā)現(xiàn)高活性、高選擇性和低毒性的化合物。由于對(duì)疾病產(chǎn)生的機(jī)制和作用靶點(diǎn)三維空間構(gòu)型了解的不夠深入，因此一般是先以具有一定生物活性的化合物作為模版，經(jīng)過結(jié)

2、構(gòu)的剖析和改造，以確定與藥理活性有關(guān)的基本骨架（藥效基團(tuán)幾何模型），然后根據(jù)不同的目的（改善藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)模型），通過電子等排原理、前藥原理等進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系或定量構(gòu)效關(guān)系的研究，最終發(fā)現(xiàn)一批具有相似結(jié)構(gòu)的優(yōu)良藥物。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是藥物研究中關(guān)鍵的第一步，也是新藥研究的必備條件。新藥研究過程中，沒有既定的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法 2022/7/18精選ppt3-1、先導(dǎo)物的發(fā)掘先導(dǎo)物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)2022/7/18精選ppt3-1 先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)一、 先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（Lead Compounds）是藥物研究最重要的一步，一旦發(fā)現(xiàn)新化學(xué)實(shí)體(NCE)有一定活性，具有可以進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值,則通過程

3、序研究，可創(chuàng)制新型結(jié)構(gòu)和特殊藥理作用的新藥，因此如何發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物是尋找新藥的主要途徑，也是R&D的關(guān)鍵。2022/7/18精選ppt1、What means lead compoundA lead compound is the starting point when designing a new drug. The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful。The level of biological activity may not be particu

4、larly high and not intended to be used as a clinical agent，the toxic and side effect have exacted. but it no matter, drug design aims to improve the desirable effects of the lead compound and to remove the undesirable effect. 2022/7/18精選ppt要發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物必須通過藥理模型篩選，不管起源于何處，必須對(duì)其進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià)，篩選是必需的也是最重要的。在眾多的化合物

5、中挑選出具有一定生物活性先導(dǎo)物的過程稱為篩選。評(píng)價(jià)化合物的生物活性的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头Q為篩選模型篩選包括隨機(jī)篩選和定向篩選兩種2、篩選-尋找先導(dǎo)化合物的關(guān)鍵2022/7/18精選ppt隨機(jī)篩選與定向篩選隨機(jī)篩選是從完全未知的化合物群中尋找某一生物活性化合物的方法，又叫普篩定向篩選 是以特異性的生物活性為指標(biāo)、針對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化研究的衍生物，以期找到生物活性更優(yōu)的先導(dǎo)物隨機(jī)篩選是定向篩選的基礎(chǔ)，沒有先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)定向篩選就沒有根據(jù)2022/7/18精選ppt建立篩選模型非常重要，篩選模型包括體外（in vitro）和體內(nèi)（in vivo）兩種體外篩選包括分子、亞細(xì)胞、細(xì)胞、立體器官等多層次，常見的包括酶、

6、受體、和DNA等，正向高敏化和專一性發(fā)展體內(nèi)篩選采用不同的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)注意：一種模型應(yīng)該用于篩選多種化合物，一種化合物要進(jìn)行多種模型篩選2022/7/18精選ppt3、化合物庫的建立人工合成和天然產(chǎn)物提取分離可獲得新的化學(xué)實(shí)體，形成新的大容量的化合物庫是篩選研究的基礎(chǔ)。以生命學(xué)科為基礎(chǔ)，根據(jù)機(jī)體內(nèi)部生命活性物質(zhì)以及與疾病相關(guān)的藥物作用靶點(diǎn)設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物則是另一條更富有的挑戰(zhàn)性的捷徑。2022/7/18精選ppt3-1、先導(dǎo)物的發(fā)掘先導(dǎo)物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)2022/7/18精選ppt先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)主要有四種方法：一、已知生物活性物質(zhì)的修飾和改良；二、利用特定的生物學(xué)評(píng)定方法對(duì)任意選定的化合物的篩選（

7、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)、藥物合成中間體、組合化學(xué)）；三、充分利用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)以及偶然發(fā)現(xiàn)的各種生物信息（內(nèi)源性活性物質(zhì)、藥物代謝產(chǎn)物、臨床副作用）；四、以與病理學(xué)異常有關(guān)的分子知識(shí)為基礎(chǔ)，對(duì)新的生理活性物質(zhì)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)。二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)2022/7/18精選ppt1、現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)模型先導(dǎo)化合物2、已知生理活性物質(zhì)的改造、現(xiàn)有生理活性物質(zhì)的修飾與改良2022/7/18精選ppt1、現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)模型先導(dǎo)化合物以老藥作為先導(dǎo)物是一種樸實(shí)而可靠的發(fā)現(xiàn)新藥的途徑，主要有兩方面的工作： 為了臨床的需要對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行改造，如改善藥物吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間，增加療效，降低給藥劑量，避免某

8、些毒副作用等。 在藥理工作、臨床治療中發(fā)現(xiàn)的新作用（老藥新用）。在臨床過程中對(duì)副作用進(jìn)行深入的研究，有可能發(fā)掘和利用，成功的例子很多，眾所周知的例子就是阿司匹林新的作用和功能不斷被發(fā)現(xiàn)。2022/7/18精選ppt模仿新藥的優(yōu)勢(shì)另外，在進(jìn)行研究和改造的過程中，有時(shí)候還會(huì)發(fā)現(xiàn)原化合物所沒有的新的作用，如果仿制藥發(fā)現(xiàn)了新的藥理活性，它就成為一個(gè)新的先導(dǎo)化合物。類型衍化法和定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究是利用現(xiàn)有藥物研究和發(fā)掘新藥的重要途徑之一。2022/7/18精選ppt例證. 1喹諾酮類抗菌藥物的亞砜類電子等排(flosequinan)，幾乎無抗菌活性，但是卻發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，因此被用

9、作強(qiáng)心藥。norfloxacin（喹諾酮類抗菌劑） Flosequinan （血管擴(kuò)張劑） 通過修飾發(fā)現(xiàn)新的藥理作用 2022/7/18精選ppt例證 2 治療關(guān)節(jié)炎的含金藥物含金藥物（如金硫葡糖，Aurothioglucose，注射用）最早(20世紀(jì)20年代)是用于治療微生物感染，意外發(fā)現(xiàn)其可減輕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀。通過機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，含金藥物可抑制巨球蛋白的集聚，抑制它們作為結(jié)締組織的免疫抗原的生化過程，減輕了關(guān)節(jié)炎的癥狀和發(fā)展。經(jīng)過多年的研究，終于在1985年上市了第一個(gè)口服的治療關(guān)節(jié)炎的含金藥物金諾芬（Auranofin）。2022/7/18精選ppt例證3 因副作用而出名的西地那非 PD

10、E抑制劑可抑制cGMP的降解，導(dǎo)致平滑肌和血管擴(kuò)張，降低血壓。PDE有多種亞型，PDE-3可擴(kuò)張血管，降低血壓，阻止血栓生成，可用來防治心絞痛。 西地那非（Sildenafil）最早是作為心血管病的候選藥物，臨床發(fā)現(xiàn)其有導(dǎo)致勃起的副作用并將其副作用上升為治療作用，以其為先導(dǎo)物，得到作用更強(qiáng)的衍生物如化合物3-1。Sildenafil3-12022/7/18精選ppt2、已知生理活性物質(zhì)的改造這是新藥研究中最常用的一種方法，fischer等將原藥的類似物分為兩種類型早期階段的類似物(early-phase analogues)藥物類似物（drug analogues）2022/7/18精選ppt

11、模仿新藥的優(yōu)勢(shì)最終得到有效藥物的可能性很高，一種化合物只有一種生理活性的情況很少，通過對(duì)它們進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可以得到活性更高的新化合物?？梢岳矛F(xiàn)有信息，藥理評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)更容易進(jìn)行，如果知道了原藥的藥理評(píng)價(jià)方法就可以馬上用于模仿新藥。從經(jīng)濟(jì)角度考慮，模仿新藥也是有利的。實(shí)際上無論是理論上還是實(shí)際應(yīng)用上都希望對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行改良。2022/7/18精選ppt 早期階段的類似物早期階段的類似物(early-phase analogues)為是在原藥上市之前發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)類似物。如血管緊張素AT1受體拮抗劑洛沙（iosartande，1994年上市，下同)，其早期結(jié)段類似物有許多如eprosartan（1

12、997）、頡沙坦（vaisartan，1998）、坎地沙坦（candesartan，1999），依布沙坦（irbesartan，1997)等。該類化合物雖然結(jié)構(gòu)類似，但都是獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的。2022/7/18精選ppt血管緊張素AT1受體拮抗劑Iosartande Irbesartan vaisartan 2022/7/18精選ppt 藥物類似物藥物類似物（drug analogues），是在原藥上市之后，對(duì)其類似物進(jìn)行研究而發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)類似物（me-too copy）或者叫模仿新藥如抗真菌藥miconazele（咪康唑、1971年上市，下同）上市后一系列的藥物隨之上市，如sulconazole（19

13、85）、ketoconazole（酮康唑）（1981）、fluconazole（氟康唑）（1988）、itraconazole（1988）、setraconazole（1992）等。 2022/7/18精選ppt又如抑制胃酸分泌藥組胺H2受體抑制劑西米替丁（cimetidine）的研制用了很長(zhǎng)時(shí)間。上市以后數(shù)年一大批me-too藥物出現(xiàn)，雷尼替丁(ranitidine)、尼扎替丁（nizatidine）、法莫替丁(famotidine)等依次上市，雖然有一定的改進(jìn)，活性大大增加，但研究經(jīng)費(fèi)卻遠(yuǎn)低于西米替丁。2022/7/18精選ppt抑制胃酸分泌藥組胺H2受體抑制劑Cimetidine ran

14、itidine nizatidine 2022/7/18精選ppt、系統(tǒng)篩選1、廣泛篩選與偶然發(fā)現(xiàn)2、徹底篩選與隨機(jī)篩選3、組合化學(xué)與高通量篩選4、藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物2022/7/18精選ppt 近20年來，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等為發(fā)現(xiàn)抗癌藥物進(jìn)行了大規(guī)模的廣泛篩選，每年對(duì)數(shù)萬個(gè)化合物進(jìn)行體內(nèi)外抗腫瘤、抗細(xì)菌、病毒試驗(yàn)，近年來高通量篩選等方法的利用，節(jié)省了大量的費(fèi)用。 成功的例子是1950年對(duì)全世界范圍土樣的廣泛篩選，發(fā)現(xiàn)許多結(jié)構(gòu)新穎和獨(dú)特作用新抗生素。1隨機(jī)篩選與偶然發(fā)現(xiàn)2022/7/18精選ppt青霉素的發(fā)現(xiàn)就是完全偶然的。第一個(gè)苯并二氮罩類藥物是偶然發(fā)現(xiàn)的，原計(jì)劃合成苯并庚氧二嗪

15、，得到的化合物沒有安定活性，于是中止了此項(xiàng)目，兩年后清理儀器時(shí)，發(fā)現(xiàn)燒瓶中的結(jié)晶，于是將其送去作藥理試驗(yàn)，意外發(fā)現(xiàn)有明顯的安定作用，再進(jìn)一步根據(jù)反應(yīng)條件推導(dǎo)其結(jié)構(gòu)。2022/7/18精選ppt-受體阻斷劑ICI公司在研制新的-受體阻斷劑時(shí)，認(rèn)為丙萘洛爾分子中萘環(huán)與羥乙胺側(cè)鏈對(duì)于活性和選擇性都是重要的，所以設(shè)計(jì)新化合物時(shí)保留這兩部分的基礎(chǔ)上，中間加入一些基團(tuán)以調(diào)整萘環(huán)與胺中間的距離，以提高對(duì)各自結(jié)合位點(diǎn)的親和力。合成原料應(yīng)為-萘酚，但是因?yàn)槲凑业?萘酚，使用了-萘酚，得到治療心絞痛的藥物丙普洛爾（propranolol），而其-異構(gòu)體活性反倒較低。2022/7/18精選ppt偶然中存在著必然。不

16、單單是機(jī)遇問題，沒有較深厚的專業(yè)知識(shí)和對(duì)事物的深邃的觀察力和執(zhí)著精神，機(jī)遇也會(huì)在你身邊溜走的。要注意：2022/7/18精選ppt2、徹底篩選與隨機(jī)篩選 徹底篩選 是對(duì)于少數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的獨(dú)特化合物進(jìn)行徹底的藥理學(xué)評(píng)價(jià)，通常是用于獨(dú)自研究或者天然物提取得到的全新化合物，通過廣泛的藥理學(xué)研究（中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺和消化系統(tǒng)抗病毒、抗菌及化學(xué)療法等）確定其是否有令人感興趣的藥理活性。一般來說，進(jìn)行徹底篩選的化合物應(yīng)該具備以下條件： 化學(xué)方面研究的較少； 容易得到； 可以進(jìn)行大量的結(jié)構(gòu)變換； 具備多個(gè)具有挑戰(zhàn)性的化學(xué)問題； 預(yù)見能夠得到活性化合物。2022/7/18精選ppt系統(tǒng)篩選有時(shí)也會(huì)得到

17、預(yù)想不到的例子，如從真菌中分離出的四環(huán)化合物BMS-192548，大家都認(rèn)為它具有抗菌作用（與四環(huán)素結(jié)構(gòu)及其相似），但該物卻是神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y）受體的配基，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用。Tetracycline BMS-192548 2022/7/18精選ppt3、組合化學(xué)與高通量篩選胰島素受體酪氨酸激酶（IRTK）活性對(duì)于胰島素的許多生物功能是必需的，激活I(lǐng)RTK有可能對(duì)胰島素抵抗性病人的治療有效，利用HTS法，從真菌培養(yǎng)液中找到相應(yīng)的激活劑，以此為先導(dǎo)物，得到結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單活性更佳的類似物Zh2022/7/18精選ppt4、藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物降轉(zhuǎn)氨酶藥物聯(lián)苯雙酯202

18、2/7/18精選ppt二氫葉酸還原酶抑制劑氨甲喋呤可用于白血病的治療，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的中間體巰嘌呤（mercaptopurine）也有藥理活性，但毒性較大，對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化得到了前藥硫唑嘌呤（azathioprine），同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其還是一個(gè)免疫抑制劑，活性高于類皮質(zhì)激素。另一個(gè)中間體別嘌呤醇（allopurinol）具有抑制黃嘌呤氧化酶活性，用于痛風(fēng)的治療 mercaptopurineazathioprineallopurinol2022/7/18精選ppt 隨機(jī)篩選 利用特定的藥理學(xué)模型評(píng)價(jià)大量的化合物的方法，該法用于去定了要篩選的藥物的治療方向，或者利用有限的模型測(cè)定大量的化合物的活性。新的抗生素的

19、發(fā)現(xiàn)就是使用的這種方法。2022/7/18精選ppt、生物信息的應(yīng)用1、在人體觀察到的現(xiàn)象2、從動(dòng)、植物中發(fā)現(xiàn)-天然產(chǎn)物中活性成分的分離 2022/7/18精選ppt1、源于從人體觀察到的現(xiàn)象 臨床觀察的藥物副作用機(jī)體組織細(xì)胞中含有多個(gè)受體、酶及其他大分子，理想的藥物應(yīng)該只對(duì)特定組織中特定的受體或酶作用，或只與病原體中某一受體作用，表現(xiàn)為藥物的特異性。但事實(shí)上臨床使用的藥物很難達(dá)到這種境地，往往具有多種生物活性，在修飾結(jié)構(gòu)優(yōu)化活性時(shí)，一般是提高所希望的活性，降低或消除其他作用（相對(duì)而言就是副作用）。有時(shí)候?yàn)榱四撤N目的，經(jīng)過改造和修飾，將所謂的“副作用”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸髯饔谩?，并最大限度的減少或消除原

20、來的藥理作用。2022/7/18精選ppt 20世紀(jì)40年代在利用磺胺異丙噻二唑治療傷寒病時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥刺激釋放胰島素，導(dǎo)致急性或持久性血糖降低，后來從磺胺類衍生物開始合成萬余化合物，終于找到對(duì)于糖尿病有效的格列吡嗪（Glipizide)、格列波脲（Glibomuride)等。例證1：磺基脲的降血糖作用2022/7/18精選ppt2022/7/18精選ppt磺胺類抗菌藥具有堿性尿和代謝性酸中毒等副作用機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，磺胺在腎臟內(nèi)可抑制碳酸酐酶的作用，并導(dǎo)致Na+和HCO3-排泄增加，可產(chǎn)生利尿作用，但作用很小。后來就驗(yàn)證了許多N1取代的酰胺衍生物，體外發(fā)現(xiàn)利尿活性增加，連續(xù)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)改造（超過20

21、00種衍生物），最終拋棄了磺胺骨架，將磺酰胺基導(dǎo)入雜環(huán)，得到系列臨床上具有利尿作用的碳酸酐酶抑制劑如乙酰唑胺（Acetozolamide，第一代）、氯噻唑（Chlorothiazide，第二代）等。例證2：抗菌藥與利尿劑 2022/7/18精選pptAcetozolamideChlorothiazide2022/7/18精選ppt 米諾地爾（minoxidil)作用于血管平滑肌，擴(kuò)展血管平滑肌，擴(kuò)張外周血管，臨床用作降血壓藥，副作用是促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，特別是面部，作用機(jī)理是開啟鉀離子通道?，F(xiàn)已將其作為局部用藥治療脫發(fā)癥。例證3：毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑米諾地爾（minoxidil2022/7/18精選ppt

22、. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物機(jī)體為自身的保護(hù)和防御，對(duì)于進(jìn)入人體的藥物視為外來異物，力圖排出體外，主要是采用相或相代謝反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為易溶于水的化合物，以利于排泄。代謝過程包括代謝失活與代謝活化。經(jīng)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生藥理作用更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物（代謝活化）可以作為先導(dǎo)物，有時(shí)可直接作為藥物。2022/7/18精選ppt 氧化反應(yīng)代謝物-以保泰松為起始物保泰松（phenylbutazone) 抗炎鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為兩種氧化產(chǎn)物，作用有差別有新藥理作用，促進(jìn)尿酸排泄，治療痛鳳Oxyphenbutazone 抗炎作用增加4-位羥基化產(chǎn)物 羥布宗（oxyphenbutazone)抗炎活性超過保泰松1 羥基化產(chǎn)物具

23、有新藥理活性，促進(jìn)尿酸排泄，治療痛風(fēng)，以其為先導(dǎo)物得到抗痛風(fēng)藥磺吡酮（Silfinpyrazone)2022/7/18精選ppt 甲基化和去甲基化反應(yīng)的代謝產(chǎn)物-抗抑郁藥的代謝活化代謝丙米嗪（imipramin）地昔帕明（Desipramine）代謝阿米替林（Amitriptyline）去甲替林（Nortriptyline）代謝后活性增加2022/7/18精選ppt、追加適應(yīng)癥-老藥新用藥名適應(yīng)癥（上市時(shí)間）新適應(yīng)癥福辛普利Valaciclovir高血壓，1990心力衰竭1994司來吉蘭Selegiline帕金森氏癥1982老年癡呆1995加蘭他敏Galanthamine重癥肌無力老年癡呆19

24、95克倫特羅Clenbuterol哮喘1977尿失禁多沙唑嗪Doxazasin高血壓1988前列腺肥大19952022/7/18精選ppt2、從動(dòng)、植物中發(fā)現(xiàn)-天然產(chǎn)物中活性成分的分離 1天然產(chǎn)物中活性成分(natural sources of Lead compounds） 自然界的演化競(jìng)爭(zhēng)過程中，自然優(yōu)化選擇而產(chǎn)生了生物活性強(qiáng)的天然產(chǎn)物，它們作為先導(dǎo)化合物，通過藥物化學(xué)家的提煉和修飾而成為特異性更強(qiáng)的治療藥物。如青霉素、新膽囊收縮素拮抗劑Asperlicin的發(fā)現(xiàn)，有時(shí)作為動(dòng)物自我保護(hù)的毒液或毒素，也有可能被作為先導(dǎo)物Flora、Animals、Microorganisms、Marine

25、Chemistry、2022/7/18精選pptNatural sources of Lead CompoundsFlora（植物群）：traditional sources such as Plants、trees and bushesAnimals：Microorganisms：Marine Chemistry：fish、Coral、sponges and so on Human biochemistry：Neurotransmitters、hormones、enzymes 2022/7/18精選ppt源于植物的生物活性物質(zhì)含有6-8-6-4環(huán)系，其中含氧四元環(huán)為必需藥效團(tuán)誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋

26、白聚合，穩(wěn)定微管蛋白，阻止其作用的抗腫瘤藥物紫杉醇（paclitaxel)2022/7/18精選ppt青蒿素青蒿素（Artemisinin）是從黃花蒿(Artemisia annula)提取出來的，用于瘧疾的治療Artemisinin Artemether 2022/7/18精選ppt長(zhǎng)春花生物堿 長(zhǎng)春花中含有60多種生物堿，其中長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿以及半合成的長(zhǎng)春瑞濱等，主要作用于細(xì)胞增殖期的有絲分裂期，破壞紡錘體，使有絲分裂停止。該類藥物在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)： 一個(gè)是未受損的微管蛋白的生長(zhǎng)末端，有較高的親和力，阻止微管蛋白雙聚體聚合為微管。 另一結(jié)合點(diǎn)是在微管壁上，此結(jié)合點(diǎn)親和力較低，誘

27、使微管在細(xì)胞內(nèi)聚集形成聚集體。長(zhǎng)春花生物堿2022/7/18精選ppt.2022/7/18精選ppt 來源于微生物的活性物質(zhì)洛伐它汀Lovastatin是自霉菌中分離出來的強(qiáng)效HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床應(yīng)用的降膽固醇藥物L(fēng)ovastatin2022/7/18精選ppt大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是從細(xì)菌中分離出來的1220元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)組成：非糖部分 由1220元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)。一般為14、16元環(huán)為主。14元環(huán)以紅霉素及其衍生物為主，16元環(huán)主要是天然產(chǎn)物如白霉素、螺旋霉素、麥迪霉素等配糖基部分 一般含有氨基糖和去氧糖，兩部分之間以苷鍵連起來。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素2022/7/18精選ppt

28、.3-1 先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與定向發(fā)掘2022/7/18精選ppt抗瘤酮A10(antineuplaston ，A10) 是從人的血液和尿液中分離出來的天然小分子抗癌活性物質(zhì),其分子大小和形狀類似于一個(gè)DNA堿基對(duì),以特種方式嵌入DNA堿基對(duì)之間,拮抗病毒或某些化學(xué)致癌物對(duì)于DNA雙螺旋的攻擊,阻止癌基因的激活. 源于動(dòng)物的先導(dǎo)化合物 抗瘤酮A10(antineuplaston A10)在苯環(huán)對(duì)位引進(jìn)羥基,改善了生物利用度,增加了與受體的結(jié)合點(diǎn),活性大大增加OH2022/7/18精選ppt部分天然化合物（來源于植物）來源先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)特征藥理作用第二代先導(dǎo)物藥理作用阿片嗎啡菲環(huán)生物堿鎮(zhèn)痛哌替啶鎮(zhèn)痛麻黃

29、麻黃堿苯乙醇胺抗哮喘沙丁胺醇抗哮喘金雞納樹皮奎寧喹啉衍生物抗瘧氯喹抗瘧青蒿青蒿素過氧橋倍半萜內(nèi)酯抗瘧蒿甲醚抗瘧紅豆衫樹皮紫杉醇紫杉烷二萜抗腫瘤長(zhǎng)春花長(zhǎng)春堿雙吲哚生物堿抗腫瘤長(zhǎng)春瑞賓抗腫瘤毒扁豆毒扁豆堿四氫吡珞并吲哚抗膽堿酯酶新斯的明抗過敏古柯葉可卡因麻醉藥普魯卡因局麻藥2022/7/18精選ppt部分天然化合物（來源于細(xì)菌）來源先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)特征藥理作用第二代先導(dǎo)物藥理作用青霉菌青霉素G-內(nèi)酰胺抗菌氨芐西林抗菌鏈霉菌四環(huán)素氫化并四苯抗菌米諾環(huán)素抗菌放線菌阿霉素蒽酮苷類抗腫瘤米托蒽醌抗腫瘤桔青霉菌洛伐他丁降血脂氟伐他丁降血脂鏈霉菌除蟲菌素抗動(dòng)物寄生蟲頭孢菌屬（真菌）頭孢菌素C-內(nèi)酰胺抗菌頭孢噻肟抗菌

30、鏈絲菌氯霉素抗菌甲砜霉素抗菌小巢狀曲菌（真菌）棘白菌素B抗念珠菌西洛芬凈抗真菌2022/7/18精選ppt部分天然化合物（來源于動(dòng)物及人）來源先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)特征藥理作用第二代先導(dǎo)物藥理作用睪丸睪丸酮雄甾烷雄性激素諾龍同化作用動(dòng)物性器官雌二醇雌甾烷雌激素己烯雌酚雌激素海洋背囊動(dòng)物膜海鞘素B大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺抗腫瘤海洋苔癬蟲苔癬抑素I大環(huán)類抗腫瘤人血液及尿液抗瘤酮A10抗腫瘤2022/7/18精選ppt 基于病理學(xué)有關(guān)的分子知識(shí)的設(shè)計(jì)1研究生理機(jī)制，從生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)掘模型先導(dǎo)化合物2、最近的分子靶點(diǎn)2022/7/18精選ppt有的放矢的進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，最理想的要闡明藥物要作用的受體靶點(diǎn)，一旦機(jī)體的一些

31、生理病理過程被弄清，隨著帶來藥物設(shè)計(jì)的一大突破。靶點(diǎn)主要包括酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、核糖核酸及儲(chǔ)存系統(tǒng)。如質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的發(fā)現(xiàn).1、研究生理機(jī)制，從生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)掘模型先導(dǎo)化合物 2022/7/18精選ppt酶的底物或受體的配基，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、維生素生物合成中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)代謝中間體與終產(chǎn)物 通過對(duì)它們的結(jié)構(gòu)變換，增強(qiáng)或阻斷、拮抗原生理生化過程，從而對(duì)異?；蚴Ш獾臋C(jī)體功能起到矯正或調(diào)節(jié)作用內(nèi)源性生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物2022/7/18精選ppt5-羥色胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，由色氨酸在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生自發(fā)現(xiàn)5-羥色胺與炎癥有關(guān)，希望能找到其受體拮抗劑，最后選擇出吲哚美辛作為解熱鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)

32、炎的治療藥物，但對(duì)胃腸道有刺激作用。 前列腺素G和H是重要的驗(yàn)證介質(zhì)，它與花生四烯酸有關(guān)，利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)方法比較花生四烯酸與吲哚美辛的構(gòu)象，發(fā)現(xiàn)二者驚人的相似性，均可競(jìng)爭(zhēng)性的與環(huán)氧化酶結(jié)合，從而反推出環(huán)氧化酶活性部位的拓?fù)淠Ｐ?，并作為非甾體抗炎藥的模版，設(shè)計(jì)合成出舒林酸例證1 吲哚美辛類非甾體抗炎藥2022/7/18精選ppt.2022/7/18精選ppt例證 2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACE催化兩個(gè)反應(yīng)，將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 I（十肽）水解為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 II（八肽）（強(qiáng)血管收縮作用），催化裂解緩激肽（九肽）為無活性的七肽（血管擴(kuò)張劑）最早應(yīng)用于臨床的ACE抑制劑是從蛇

33、毒中分離出的含九個(gè)氨基酸的小肽替普羅肽（Tepmtide），后從其和ACE的結(jié)構(gòu)得到Captoril等等，為高血壓的治療和藥物研究開辟了新的領(lǐng)域 CaptorilEnalapril 2022/7/18精選ppt例證3 內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素?zé)o所不在，研究?jī)?nèi)皮素拮抗劑是創(chuàng)制新血管藥物的重要途徑。內(nèi)皮素為21肽，含有兩個(gè)二硫鍵非肽類的拮抗劑中首先研究的是磺酰胺類，波生坦及其衍生物用于治療慢性心力衰竭波生坦 k1=95nmol/L波生坦衍生物IC50=6n mol/L2022/7/18精選ppt內(nèi)皮素受體拮抗劑苯基茚羧酸類是內(nèi)皮素的另一類拮抗劑，是由數(shù)據(jù)庫搜尋、NMR研究、分子圖形學(xué)和藥物合成相結(jié)合

34、發(fā)現(xiàn)的。如恩生坦、達(dá)生坦等均為強(qiáng)效內(nèi)皮素受體阻滯劑恩生坦達(dá)生坦2022/7/18精選ppt 與抗腫瘤藥物相關(guān)的靶點(diǎn) 有很多新型的腫瘤藥物作用靶點(diǎn)，比較常見的包括與腫瘤血管生成相關(guān)的整合素、與腫瘤多藥耐藥性有關(guān)的p-糖蛋白、法尼基轉(zhuǎn)移酶等。 與精神、神經(jīng)系統(tǒng)藥物相關(guān)的靶點(diǎn) 包括促皮質(zhì)釋放因子（CRF）受體、與神經(jīng)細(xì)胞調(diào)往有關(guān)的Caspases以及聚ADP-核糖聚合酶poly(ADP-ribose)polymerase,PARP等。 與代謝相關(guān)的藥物靶點(diǎn) 這類靶點(diǎn)與許多疾病相關(guān)聯(lián)，比較重要的包括PPARs受體、FAS以及Orexins受體等2、最近的分子靶點(diǎn)2022/7/18精選ppt法尼基轉(zhuǎn)移酶

35、（Farnesyltransferase，F(xiàn)Tase） Ras蛋白是一種三磷酸鳥苷（GTP）的結(jié)合蛋白，調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂，在細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化方面起重要作用。只有在結(jié)合到細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)后Ras蛋白才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但Ras蛋白疏水性差，需要經(jīng)過一系列的加工修飾以后，才能定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。其中在法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）的催化下，將膽固醇合成途徑中的中間體法尼基焦磷酸酯（FPP）上的一個(gè)15碳的法尼基（farnesyl）轉(zhuǎn)移到Ras蛋白的CAAX四肽結(jié)構(gòu)中的Cys殘基上的法尼基化修飾是Ras蛋白翻譯后的膜定位和生物活性必不可少的一步FTase是催化此反應(yīng)的關(guān)鍵酶，抑制其活性，阻斷Ras蛋白的法

36、尼基化修飾，可以有效地抑制Ras基因激活起主導(dǎo)作用的腫瘤的生長(zhǎng)，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)之一 與抗腫瘤藥物相關(guān)的靶點(diǎn)2022/7/18精選ppt整合素v3整合素v3介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的粘附，參與血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移，在腫瘤生長(zhǎng)中起重要作用。當(dāng)其功能受到抑制時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，甚至腫瘤消退。整合素v3受體拮抗劑作為抗新生血管抗腫瘤藥物的同時(shí)，對(duì)骨質(zhì)流失、血栓、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療也起了重要作用。2022/7/18精選ppt 與精神、神經(jīng)系統(tǒng)藥物相關(guān)的靶點(diǎn) 促皮質(zhì)釋放因子（CRF）受體調(diào)節(jié)劑，主要用于抑郁癥、各種神經(jīng)及精神功能紊亂以及免疫系統(tǒng)疾病

37、。Caspases 可以作為抗炎藥和抗細(xì)胞凋亡藥的非常有希望的靶點(diǎn)。2022/7/18精選ppt與代謝相關(guān)的藥物作用靶點(diǎn)PPARs核受體 PPARa受體與dyslipemias、動(dòng)脈粥樣硬化和肥胖有關(guān)，PPARr主要與糖尿病有關(guān)，還與dyslipemias、高血壓、驗(yàn)證和癌癥有關(guān)。I型脂肪酸合成酶（FAS）抑制劑，新型的抗結(jié)核藥。 Orexins和Orexin 受體，Orexin A和Orexin B是作用于調(diào)節(jié)飲食行為的G-蛋白偶聯(lián)受體的下丘腦神經(jīng)肽。2022/7/18精選ppt第三章、先導(dǎo)物的發(fā)掘與優(yōu)化先導(dǎo)物的發(fā)掘先導(dǎo)物的優(yōu)化2022/7/18精選ppt3-2 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化一、先導(dǎo)物優(yōu)

38、化（Lead optimization）. 為了一定的目的，在SAR的基礎(chǔ)上，運(yùn)用化學(xué)方法進(jìn)行先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)改造，從而發(fā)現(xiàn)作用更佳的化合物的方法稱之為先導(dǎo)物優(yōu)化（Lead optimization）.具體方法包括：復(fù)雜化合物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化（Simplification of structure） 副作用選擇優(yōu)化法 立體異構(gòu)化和外消旋化2022/7/18精選pptSimplification is often used when the lead compound is a complex natural product。The aim is to find a simpler structure t

39、hat is easier to synthesize，but retain the required pharmacophore。Removing functional groups that are not part of the pharmacophore，makes synthesis easier and reduce side effects。 1、Simplification of complex molecules2022/7/18精選ppt1 、結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)化(simplification of structure) 經(jīng)常用于復(fù)雜的天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物，目在于發(fā)現(xiàn)易于合成，并保

40、持所需要的藥效的簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)，具體方法是移去不屬于藥效團(tuán)的功能基團(tuán)，使合成容易同時(shí)副反應(yīng)減少將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物簡(jiǎn)化，以獲得具有生物活性，結(jié)構(gòu)有簡(jiǎn)單的化合物稱為結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化。如將嗎啡結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化為多種鎮(zhèn)痛片斷(如苯嗎喃和嗎啡喃部分)和最簡(jiǎn)結(jié)構(gòu)哌替啶(度冷丁) ,并得出鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)。二、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法2022/7/18精選ppt例證1 從嗎啡到芬太尼嗎啡哌替啶芬太尼2022/7/18精選ppt例證2 由洛伐它汀到氟伐它汀Lovastatin分子中有多個(gè)不對(duì)稱中心難以全合成 Fluvastatin可以合成，效果更好不對(duì)稱碳原子2022/7/18精選pptCCK受體拮抗劑 用于治療胃腸道分泌和蠕動(dòng)疾患的

41、地伐西匹（Devazepide）是強(qiáng)效的縮膽囊素（Cholecystokinin，CCK）受體拮抗劑，實(shí)際上是從天然產(chǎn)物發(fā)酵液中提取出來的含有七個(gè)環(huán)的Asperlicin 經(jīng)過簡(jiǎn)化得到的。 Asperlicin Devazepide 2022/7/18精選ppt由結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化所得到的部分化合物 先導(dǎo)化合物衍生物先導(dǎo)化合物衍生物可卡因cocaine普魯卡因procaine筒劍毒堿十甲季銨嗎啡嗎喃類苯基哌啶類阿的平氯喹苯蛢二氮雜罩蛇毒替普羅肽腎素卡托普利氨苯喋啶阿米洛利西咪替丁羅沙替丁2022/7/18精選pptsimplification of structure現(xiàn)代結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化已經(jīng)利用三維的藥效基團(tuán)模

42、型(Pharmacophoric model)方法，以作用機(jī)理為基礎(chǔ)，除去那些無治療作用或產(chǎn)生毒副作用的基團(tuán)或部分，保留生物活性所必需的結(jié)構(gòu)單元，大大加快了研究速度，提高了成功率，已經(jīng)成為一種分子改造的有效方法。2022/7/18精選ppt二、副作用選擇性優(yōu)化法，（SOSA法）副作用選擇優(yōu)化法（selective optimization of side activities method，SOSA） 基本原理在于所有用于治療的藥物除了主要作用外，都有一種或多種副作用，就是說，能夠與主靶體產(chǎn)生強(qiáng)的相互作用，而與其它靶體只產(chǎn)生弱的相互作用，多數(shù)靶體所起的作用與主要治療作用無關(guān)，藥物化學(xué)家的任務(wù)就

43、是要把其親和性顛倒過來，把副作用變?yōu)橹髯饔?，同時(shí)將主作用變?yōu)楦弊饔谩?022/7/18精選ppt內(nèi)皮素ETA受體選擇性配基的研究 首先發(fā)現(xiàn)抗菌藥磺胺噻唑（sulfathiazole）有活性（IC50=69m）但很弱，而硫代異噁唑（sulfisoxazole）活性較強(qiáng)（IC50=0.78m），以其為先導(dǎo)物，經(jīng)過改造，得到高活性、高選擇性的BMS-182874（IC50=0.15m），該物口服有效具有持續(xù)的降壓作用 Sulfathiazole sulfisoxazole BMS-182874 2022/7/18精選ppt從異丙煙肼中優(yōu)化對(duì)MAO的抑制活性根據(jù)先導(dǎo)物所存在的不足之處，提出一系列的問題

44、，在根據(jù)這些問題有意識(shí)的設(shè)計(jì)若干類型的相應(yīng)的衍生物，獲取相應(yīng)的理化常數(shù)與生物活性的關(guān)系，指導(dǎo)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和分子設(shè)計(jì)。以異煙肼的衍生物-異丙煙肼為例 2022/7/18精選ppt異丙煙肼（Iproniazid） 抗結(jié)核活性更強(qiáng)臨床上卻發(fā)現(xiàn)患者情緒提高（ MAO抑制劑）并具有肝毒性 該物對(duì)單胺氧化酶（MAO）有抑制作用，降低了酶所起的脫氨分解作用，而產(chǎn)生了高濃度的內(nèi)源性胺，臨床上可用于抗抑郁劑，但肝毒性使其最終被淘汰。以異丙煙肼為先導(dǎo)物進(jìn)行優(yōu)化研究，必須進(jìn)行抉擇，要么拋棄對(duì)MAO的抑制作用，要么拋棄抗結(jié)核作用，不管什么情況，肝毒性一定要除去2022/7/18精選ppt從異丙煙肼的作用機(jī)理來看：

45、1 若金屬的螯合作用在抗菌作用中起主要作用，酰肼基上氮原子上的氫被取代是否將減弱其作用？酰肼基上的的氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)被CH2或氧原子進(jìn)行生物電子等排交換，是否可增加其兩種有效活性的任一種？2 對(duì)于分子中的另一端吡啶環(huán)而言，許多藥物中芳環(huán)是需要的，是否可用其他芳環(huán)代替吡啶環(huán)（事實(shí)證明，用芳環(huán)代替吡啶環(huán)后可增加對(duì)MAO的抑制作用，減弱抗結(jié)核作用）。3 如果異丙煙肼的作用因代謝而失活，可否通過吡啶環(huán)的3、5位取代基的位阻作用來抑制？ 2022/7/18精選ppt.MAO抑制劑的發(fā)展后者是MAO(A)抑制劑2022/7/18精選ppt組胺受體有3個(gè)不同的亞型，H1受體被激活后，使毛細(xì)血管擴(kuò)張、管壁

46、通透性增加、腺體分泌增多等，其抑制劑可作為抗過敏藥物。H2受體被活化后，激活腺苷酸活化酶，是胃酸和胃蛋白酶增多，其拮抗劑與抗?jié)兯幱嘘P(guān)H3受體主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)同一種藥物可能對(duì)于H1受體和H2受體具有作用。 從H2受體拮抗劑中優(yōu)化對(duì)H1受體的拮抗作用2022/7/18精選ppt高效H2受體拮抗劑奧美替?。∣xmetidine)同時(shí)又具有H1受體拮抗活性，用H1受體拮抗劑的藥效基團(tuán)吡啶基取代其咪唑環(huán)， H1受體拮抗活性增加，經(jīng)過改進(jìn)得到依可替?。╥cotidine)，然后以其為先導(dǎo)物進(jìn)行改造，得到高選擇性的H1受體拮抗劑（如替美斯?。╰emelastine)2022/7/18精選ppt先導(dǎo)化

47、合物的優(yōu)化 三. 立體異構(gòu)化和外消旋化立體異構(gòu)藥物（stereomeric drug)藥物分子中含有確定的組成和鍵合力，只是原子在三維空間的排列不同，立體異構(gòu)體中一般含有一個(gè)以上的手性中心。 分類：對(duì)映體，幾何異構(gòu)體，非對(duì)映體產(chǎn)生藥效差異的原因主要是與受體作用的差異2022/7/18精選ppt 1、藥物對(duì)映體的生物活性分類按照藥物的立體選擇性的不同，將藥物對(duì)映體的生物活性類型分為以下幾種類型： 不同對(duì)映體的作用相同 這類藥物的活性中心不是手性中心，屬于靜態(tài)手性藥物。如多數(shù)的類抗心律失常藥物的兩個(gè)對(duì)映體作用類似，與外消旋體的臨床效果一致。 一種對(duì)映體有活性，另一種活性較弱或者無活性 這類藥物只有

48、一種對(duì)映體與受體有較強(qiáng)的親和力，呈現(xiàn)活性，另一種作用弱或無活性，一般稱其為劣映體，相當(dāng)于雜質(zhì)如(S)-氨己烯酸（vigabatrin）是GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，其對(duì)映體沒有活性。 還有很多相關(guān)的例證（表中的I類）。2022/7/18精選ppt 兩種對(duì)映體作用相反 這類藥物的對(duì)映體均對(duì)受體有親和力，但其中的一種對(duì)映體具有活性，另一種對(duì)映體具有拮抗作用。如R-(-)-異丙腎上腺素（isoprenaline）是1受體激動(dòng)劑，而其S-(+)-對(duì)映體則呈拮抗作用。其他見表中的類。 一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種對(duì)映體具有毒性 。D-青霉胺（peninicillamine）具有抗風(fēng)濕活性，且毒性很低，而L-構(gòu)型的具有較強(qiáng)的毒性以及潛在的致癌性。見表中的類。2022/7/18精選ppt 對(duì)映體作用的互補(bǔ)性 一個(gè)藥物的不同的對(duì)映體作用于不同的靶點(diǎn)，如果這些靶點(diǎn)所產(chǎn)生的生理效應(yīng)具有互補(bǔ)性，就有可能導(dǎo)致活性增加或毒副作用降低。如普萘洛爾（proprannolol）的S-(-)對(duì)映體具有-受體阻斷作用，雖然其R-(+)-對(duì)映體對(duì)-受體的抑制作用較低（1%），但對(duì)鈉離子通道具有阻斷作