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文檔簡介

1、烏司他丁與急危重患者重要臟器保護的研究進展烏司他丁(Ulinastatin,UTI)是一種從人尿中別離純化的蛋白酶抑制劑,是一種分子量為67000D的糖蛋白。由143個氨基酸殘基組成,其生物利用度為100,半衰期40in,5in達峰值。大量研究顯示當人體受到感染、發(fā)熱、腫瘤、妊娠、休克、手術(shù)、給予糖皮質(zhì)激素等刺激時,人體尿液中UTI活性升高。進一步研究發(fā)現(xiàn),在人血漿內(nèi)存在較高濃度的蛋白酶抑制劑,而在機體受到嚴重損傷時,其被消耗,濃度明顯下降,但隨機體的恢復(fù),其濃度又上升。這說明UTI可能具有抵抗外來刺激,減少外界損傷因子對機體的損傷,維持人體內(nèi)環(huán)境平衡的作用。隨后的研究充分證實了這一點,大量藥

2、理藥效學研究和臨床研究說明:UTI具有抑制多種蛋白、糖和脂類的水解酶的活性,抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放,改善微循環(huán)和組織灌注等重要的藥理作用,從而在機體受到外界損傷時起到保護作用。1UTI對重要臟器保護的可能機制UTI通過以下機制發(fā)揮其保護功能:UTI是一種典型的Kunitz型的蛋白酶抑制劑,具有兩個活性功能區(qū),各自均有很廣的抑酶譜,且不完全重疊,可以結(jié)合如胰蛋白酶、a-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶和粒細胞彈性蛋白酶PNE以及透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶、糖水解酶和脂水解酶等多種酶類,與酶結(jié)合后抑制酶的活性,并促進酶的降解1,2;UTI屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì),在穩(wěn)定溶酶體膜同時還可以抑制中性粒細胞與內(nèi)皮細

3、胞的黏附聚集及其活性物質(zhì)和彈性蛋白酶的釋放,抑制了細胞因子和炎性遞質(zhì)的釋放,減少凝血因子的損耗;保護內(nèi)皮細胞,減少內(nèi)皮下膠原暴露的時機,阻斷內(nèi)源性凝血的啟動,減輕組織細胞損傷和功能障礙;通過維持促凝和抗凝的平衡,減少血液循環(huán)中血栓的形成,改善微循環(huán);減少組織、細胞的損傷;改善循環(huán)、改善組織灌注;具有穩(wěn)定溶酶體膜,抑制溶酶體酶的釋放,抑制心肌抑制因子(DF)產(chǎn)生,去除氧自由基的作用1;UTI不僅能抑制PNE的釋放,而且能抑制由PNE誘導(dǎo)的IL-8基因表達和蛋白分泌,從而降低炎性反響對組織的損傷;UTI可降低血漿TNF-、IL-6和IL-10的含量,通過上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子,調(diào)整促炎和抗炎雙

4、方力量,促使機體恢復(fù)內(nèi)環(huán)境平衡,使機體的炎癥和抗炎癥反響處于一種低程度的平衡狀態(tài)。2UTI對各重要臟器的保護作用2.1對肺的保護作用2.1.1UTI用于體外循環(huán)后的肺保護心肺轉(zhuǎn)流(PB)后肺損傷與PB引起的非感染性的全身性炎性反響綜合征(SIRS),缺血再灌注以及肺外表活性物質(zhì)減少有關(guān),其中全身炎癥反響是造成肺損傷的重要原因。PB中血液同人工材料外表接觸、外科手術(shù)創(chuàng)傷、心肌細胞的缺血、再灌注損傷、腸源性內(nèi)毒素的釋放、手術(shù)中溫度的變化等將促發(fā)TNF-、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的釋放,導(dǎo)致SIRS3。炎性因子共同作用促使肺泡細胞、肺血管內(nèi)皮細胞缺氧發(fā)生線粒體腫脹和細胞水腫

5、,血流再灌時氧自由基、鈣超載和能量代謝障礙等導(dǎo)致嚴重的缺血再灌注損傷。研究證明4,5UTI通過抑制因PB引起的中性粒細胞的激活和炎癥因子TNF-、IL-6、IL-8的釋放,促進抗炎因子IL-10的釋放,減輕機體的炎性反響,減輕肺泡細胞和肺血管上皮細胞的損傷,促進肺泡外表活性物質(zhì)的合成與釋放,以及穩(wěn)定溶酶體膜、去除氧自由基的作用,從多個方面減輕肺的損傷。2.1.2UTI用于肝移植術(shù)肺損傷的保護作用肝移植手術(shù)過程中供肝的缺血、無肝期血流動力學的改變、腎淤血、凝血、纖溶系統(tǒng)的紊亂、胃腸道淤血所致的內(nèi)毒素血癥、復(fù)流后的再灌注損傷、高鉀、低鈣和酸中毒、受體對供肝的免疫排擠等因素均可造成肺的損傷。此過程中

6、大量激活的中性粒細胞、單核巨噬細胞一方面能釋放氧自由基、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G對組織細胞特別是血管內(nèi)皮細胞、基底膜產(chǎn)生直接損害;另一方面可釋放大量炎性細胞因子,觸發(fā)過度的炎癥反響,通過炎性介質(zhì)對肺組織細胞造成損傷6。UTI:作為廣譜蛋白酶抑制劑,能抑制嗜中性白細胞釋放的彈性蛋白酶、組織蛋白酶,減輕它們對組織的損傷;抑制中性粒細胞、單核細胞釋放腫瘤壞死因子(TNF-)、白細胞介素10(IL-10)、白細胞介素6(IL-6)等炎性細胞因子,減輕過度炎性反響對組織、細胞的損傷6;穩(wěn)定溶酶體膜,減少溶酶體膜破裂,溶酶體酶的釋放造成的組織損傷;去除氧自由基,并抑制中性粒細胞釋放氧自由基;通過抑制彈性蛋

7、白酶和血管內(nèi)皮細胞黏附分子IA-1的表達,從而抑制中性粒細胞在血管的黏附和逸出血管作用,減輕缺血再灌注損傷時中性粒細胞對血管內(nèi)皮細胞的損傷,改善微循環(huán)。2.1.3UTI用于膿毒癥肺損傷的保護作用2.1.3.1膿毒癥肺損傷的相關(guān)機制1炎癥途徑肺組織中中性粒細胞(PN)的浸潤和扣押是ALI和ARDS發(fā)病過程中的早發(fā)事件。研究證實膿毒癥期間PN于肺內(nèi)大量扣押一方面由于其對肺毛細血管床的機械阻塞作用致微循環(huán)障礙;另一方面,滯留的PN激活并釋放氧自由基、蛋白水解酶、血小板活化因子、促炎細胞因子等炎癥介質(zhì),直接損害肺組織細胞,從而介導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞廣泛損傷及通透性增加、肺水腫及微血栓的形成。

8、大量的研究證實:在發(fā)生sepsis時,血管內(nèi)皮細胞失去了抗凝及促凝的平衡,趨向促凝狀態(tài)。內(nèi)皮素的生成增加,N的生成減少,致使血管收縮。內(nèi)皮素可介導(dǎo)PN與血管內(nèi)皮細胞(VE)間的粘附過程,其中在PN-VE粘附過程中起著關(guān)鍵作用的是細胞間黏附分子-1(IA-1)和血管細胞間黏附分子-1(VA-1)7。因E的直接損傷或炎性介質(zhì)作用,使血管通透性增加,一方面使大量液體滲入組織間隙,加重組織細胞的缺氧;另一方面使炎癥細胞過多聚集于部分組織,通過釋放蛋白酶及氧自由基等,直接造成組織細胞的損傷8。單核細胞激活與組織因子表達在膿毒癥肺損傷也發(fā)揮著重要作用,凝血系統(tǒng)激活可以損傷內(nèi)皮細胞,反之又可加劇凝血異常。同

9、時由于內(nèi)毒素刺激免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮系統(tǒng)的炎癥效應(yīng)致細胞產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì),其中主要有促炎細胞因子如TNF-、IL-1、IL-6和抗炎細胞因子如IL-10等9-11。這些細胞因子互相作用形成復(fù)雜的互動關(guān)系,導(dǎo)致“炎癥瀑布效應(yīng),最終造成肺微循環(huán)障礙和功能損害。2凝血、纖溶途徑膿毒癥時多種炎性介質(zhì)激活了外源性凝血途徑,同時纖溶系統(tǒng)受到抑制,抗凝物質(zhì)組織因子途徑抑制物TFPI、蛋白P、抗凝血酶-(AT-)程度降低,使機體處于一種促凝狀態(tài),加重肺損傷。體內(nèi)凝血途徑包括內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑,隨著研究的深化認為外源性凝血途徑更為重要。組織因子(tissuefatr,TF)是外源性凝血途徑的啟動因子

10、,單核細胞及內(nèi)皮細胞等多種炎性細胞在內(nèi)毒素LPS或炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子(TNF-)、白細胞介素-1(IL-1)的誘導(dǎo)下可表達TF12。TF與活化的因子(ativatedfatr,F)組成TF/FVIIa復(fù)合物,在有a2+存在的條件下,激活FX和FIX,并同F(xiàn)Va形成凝血酶原酶復(fù)合物激活凝血酶(antithrbin,AT)FII,從而激活凝血反響,使肺處于高凝環(huán)境。纖溶系統(tǒng)一方面可溶解血栓,保證血流通暢,另一方面,纖維蛋白降解產(chǎn)物的抗凝作用可彌補機體抗凝物質(zhì)大量消耗所致的抗凝才能下降。膿毒癥病程中,細菌及內(nèi)毒素最初是合成和釋放纖溶激活物質(zhì),但過程短暫,隨即被產(chǎn)生的纖溶抑制物所取代,主要是血漿纖溶

11、酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)。造成纖溶系統(tǒng)被抑制,纖維蛋白在肺泡內(nèi)沉積,微血栓形成,加重了肺血管內(nèi)皮和肺泡上皮的損傷。研究證實LPS、TNF-a和IL-1等促炎物質(zhì)能增加E表達PAI-1。膿毒癥期間機體的生理性抗凝機制:抗凝血酶(AT)系統(tǒng)、TF途徑抑制(TFPI)系統(tǒng)和蛋白(P)系統(tǒng)受到抑制。AT活性降低,半衰期縮短,無法發(fā)揮其抑制多種絲氨酸蛋白酶,如因子a、a、a、a,阻止a同TF結(jié)合的作用。TFPI是由內(nèi)皮細胞合成并分泌的絲氨酸蛋白酶抑制劑。TFPI可直接抑制因子a,并依賴于抑制TF/FVIIa復(fù)合物形成,使凝血受抑。生理狀態(tài)下循環(huán)血中TFPI濃度很低,肝素可使儲存或結(jié)合于內(nèi)皮細胞

12、的TFPI釋放入血,其濃度升高10倍。膿毒癥時,與內(nèi)皮細胞結(jié)合的TFPI池被耗竭,血TFPI增加,但升高的TFPI缺乏以抑制凝血,TF激活的凝血與TFPI間的失衡在膿毒癥開展中非常重要。P含量下降且功能受損:內(nèi)皮細胞損傷后,血栓調(diào)節(jié)蛋白T失活被去除入血,致使凝血酶T復(fù)合物形成減少,降低活化蛋白形成,不能有效滅活Fa和Fa從而抑制凝血酶生成、減少TF表達、抑制PAI-1、凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)等促進纖溶。此外,內(nèi)皮細胞損傷,一方面使凝血酶受體上調(diào),導(dǎo)致炎癥因子和內(nèi)皮細胞黏附分子的表達;另一方面內(nèi)皮下膠原暴露,釋放血小板活化因子(PAF)激活血小板,同時使凝血因子活化啟動內(nèi)源性凝血途徑

13、。內(nèi)皮細胞還可在炎癥因子的誘導(dǎo)下表達凝血調(diào)節(jié)蛋白、vnillebrand因子(vF)和生長因子,以及E-選擇素、細胞間黏附分子-1(inter-ellularadhesinleule-1,IA1)和血管細胞黏附分子-1(vasularelladhesinleule-1,VA-1)等黏附分子,促進白細胞與內(nèi)皮細胞黏附,并激活白細胞。已證實,血小板在凝血酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、腎上腺素的誘導(dǎo)下活化,并通過膜外表的糖蛋白ba(glyprtEinba,GPba)黏附到內(nèi)皮細胞、血小板、膠原蛋白、纖維蛋白沉淀等外表,形成聚集,加重肺損傷。2.1.3.2UTI對膿毒癥肺損傷的保護機制1炎癥途徑UTI能降低

14、炎癥介質(zhì),從而抑制肺組織的炎癥反響。研究說明UTI可抑制TNF-的釋放,減輕全身炎性反響,其實TNF-最初的合成是以膜包裹的未成熟狀態(tài)存在,由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF-,TNF-主要可通過以下途徑引起肺損傷:TNF-與肺組織TNF受體結(jié)合,溶酶體受損,酶外泄引起肺損傷;TNF-刺激粒細胞粘附,呼吸爆發(fā)和繼發(fā)性脫顆粒,釋放蛋白酶、血小板激活因子(PAF)和氧自由基;刺激單核巨噬細胞產(chǎn)生和釋放IL-1、IL-2、IL-6和IL-8等前炎細胞因子,并可因“級聯(lián)放大作用引起組織損傷;TNF-直接作用于內(nèi)皮細胞,使其受損、毛細血管通透性增加和血栓形成。UTI抑制TNF-由不成熟向成熟轉(zhuǎn)變的過程,

15、減少由內(nèi)毒素刺激巨噬細胞釋放的TNF-,從而阻止了TNF-對肺組織的損傷;UTI能增強超氧化物歧化酶(SD)活性,有效去除氧自由基,同時下調(diào)IL-8濃度,阻斷IL-8與炎性反響和自由基之間的惡性循環(huán)及連鎖反響,減輕肺損傷;UTI可抑制sIA-1和D11b的表達,減少白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附,減輕肺內(nèi)炎性反響,明顯減輕肺血管內(nèi)皮細胞的損傷,改善肺的氧合指數(shù),具有良好的肺保護作用。UTI還是彈性蛋白酶的抑制物,減少彈性蛋白酶對肺泡上皮彈性蛋白及肺泡毛細血管內(nèi)皮細胞外表蛋白質(zhì)的分解,從而減少肺泡內(nèi)滲液,減輕肺毛細血管通透性的增加,使得水腫液和活性物質(zhì)不易浸透至肺間質(zhì)。此外,UTI能降低促炎因子IL

16、-1b、IL-6活性,但其詳細機制尚需進一步研究。2凝血、纖溶途徑研究發(fā)現(xiàn),UTI通過競爭性的方式以劑量依賴性抑制凝血因子Xa、X、因子,阻止了凝血酶原轉(zhuǎn)變成為凝血酶,切斷了內(nèi)、外源性凝血通路,防止了促凝系統(tǒng)的過度激活,從而使肺組織的高凝狀態(tài)得以改善;同時可以抑制血漿血管舒緩素的釋放,抑制因子釋放及活性致使PT輕度抑制,延長人血漿中APTT和TT可保護凝血因子的促凝活性。對抗凝血酶無顯著影響,對蛋白系統(tǒng)的影響目前尚無詳細報道。UTI能維護血管正常舒縮功能及維護內(nèi)皮細胞完好性,使得內(nèi)皮細胞表達的IA和D11b明顯減少,使中性粒細胞無法與其黏附、活化,因此在抗血栓治療中有重要作用。UTI對纖溶酶起

17、適當拮抗作用,進而抑制了纖容系統(tǒng)的激活以及血小板的活化,減少血小板GPIb和纖維蛋白原的降解,維持血小板形態(tài)的完好、保護其黏附、聚集等功能。改善血小板花生四稀酸代謝,可抑制血小板釋放活性物質(zhì)、維護血小板正常聚集功能、維護血管正常舒縮功能以及維護內(nèi)皮細胞完好性。2.2對肝臟組織的保護作用2.2.1膿毒癥對肝臟損害的相關(guān)機制膿毒癥期間,巨噬細胞、中性粒細胞、內(nèi)皮細胞被內(nèi)毒素激活,大量釋放TNF-a,IL-6、IL-8等促炎因子。肝臟枯否氏細胞是體內(nèi)最大的巨噬細胞池,是產(chǎn)生TNF-a的主要部位。同時肝臟內(nèi)含有大量的TNF-a受體,因此成為了TNF-a的主要靶器官。TNF-a對肝損害的機制:TNF-a

18、與其受體結(jié)合直接損傷肝細胞13;繼續(xù)活化中性粒細胞和單核巨噬細胞,并誘導(dǎo)IL-1、IL-6的基因表達,活化炎癥介質(zhì),加重炎癥反響;損傷內(nèi)皮細胞,導(dǎo)致肝血竇微循環(huán)障礙;激活補體系統(tǒng),以其細胞毒性作用加重組織損傷;誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生,促發(fā)中性粒細胞的呼吸爆發(fā)。IL-8對肝損害的機制:IL-8具有介導(dǎo)白細胞與內(nèi)皮細胞起始粘附及趨化激活中性粒細胞的作用,促進中性粒細胞溶酶體酶活性和吞噬作用,同時誘使中性粒細胞呼吸爆發(fā)釋放氧自由基,氧自由基產(chǎn)生超過機體抗氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)的范圍可造成肝組織細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化反響,引起脂質(zhì)、酶、蛋白質(zhì)等大分子的氧化損傷。IL-6對肝損害的機制:是一個重要的促炎因子,在膿毒癥期間

19、隨病情開展而逐漸升高,同時它還是組織損傷的敏感指標,可反響肝損傷的程度。詳細機制尚不明確。2.2.2UTI對膿毒癥肝損害的保護機制UTI通過抑制上述炎癥介質(zhì)的釋放,預(yù)防炎癥因子的級聯(lián)反響,抑制白細胞過度激活,阻斷了細胞因子、炎癥介質(zhì)和白細胞之間的惡性循環(huán)。同時穩(wěn)定細胞膜及細胞亞膜、穩(wěn)定溶酶體膜抑制溶酶體釋放、去除自由基、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài),抑制蛋白質(zhì)分解代謝亢進,以及多種蛋白酶活性等藥理作用,并對缺血再灌注損傷有保護作用。近年來有研究顯示,在休克、創(chuàng)傷、體外循環(huán)、器官移植等除對IL-6、IL-1、TNF-a等各種炎癥介質(zhì)的釋放有顯著的抑制,還對IL-10起上調(diào)作用,有助于減輕各種蛋白酶與炎癥介

20、質(zhì)對主要器官功能的損害。實驗證明大大鼠的離體肝臟用白細胞氧合灌注液進展再灌注時,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶明顯增高。假如在灌注液中參加UTI,那么這種增高變化可被抑制。研究者認為UTI是通過抑制肝臟內(nèi)白細胞的聚集、活化,減少細胞因子和氧自由基的釋放,保護肝臟血管內(nèi)皮和基底膜免受損傷,從而抑制肝臟的再灌注損傷。另有研究認為,在需要阻斷肝臟血流進展宏大肝癌切除的手術(shù)中使用UTI,能將增加溶酶體膜穩(wěn)定性,抑制粒細胞產(chǎn)生過氧化物,防止肝臟的脂質(zhì)過氧化,從而減輕肝臟的缺血再灌注損傷,促進術(shù)后肝功能的恢復(fù)。Haazaki等在行肝部分切除術(shù)的術(shù)中和術(shù)后四天內(nèi)使用UTI,術(shù)后病人血液中粒

21、細胞彈性蛋白酶和細胞因子濃度明顯低于未用藥組,認為肝臟切除術(shù)中病人使用UTI可以抑制彈性蛋白酶和細胞因子的釋放,起到保護肝臟和防御組織破壞的作用。2.3UTI對腎功能保護UTI(Ulinastatin,UTI)是在人類尿液中別離純化的(廣譜)蛋白酶抑制劑,可以同時抑制多種水解酶的活性。近年已發(fā)現(xiàn),其除了抑制以胰蛋白酶為主的多種酶活性之外,又是膜穩(wěn)定劑及氧自由基去除劑,可以抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放,改善微循環(huán)和組織灌注14,同時能抑制多形核粒細胞PN活化,阻止炎癥反響的開展15,具有很好的抗休克和保護重要臟器功能的作用。UTI降解產(chǎn)物對酶活性仍有明顯抑制作用,且抑制效率更高。近來一系列的臨床和實驗

22、研究說明UTI對各種原因所致的腎損害可明顯保護作用。2.3.1UTI用于圍術(shù)期的腎功能保護手術(shù)創(chuàng)傷對機體產(chǎn)生的侵襲性損害是通過激活多種相關(guān)炎癥介質(zhì)造成細胞因子的瀑布樣級聯(lián)反響,同時被過度激活的白細胞釋放大量氧自由基及溶酶體,產(chǎn)生全身炎癥反響,直接或間接損害腎功能,引起圍術(shù)期血尿素氮和血肌酐程度升高。UTI有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制多種酶活及去除氧自由基等作用,同時通過抑制單核細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶-早期生長反響因子21(Egr21)通路的激活對TNF-有抑制作用16,17,從而抑制TNF-誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的釋放,對圍術(shù)期有顯著的腎功能保護作用。2.3.1.1U

23、TI用于體外循環(huán)術(shù)后的腎功能保護有研究證實術(shù)前腎功能不全、術(shù)后高血壓、超長體外循環(huán)時間、高齡等都是體外循環(huán)PB直視下心臟手術(shù)后發(fā)生ARF的獨立危險因素,ARF是導(dǎo)致體外循環(huán)直視下心臟手術(shù)術(shù)后死亡率升高的重要原因之一。1PB下心內(nèi)直視手術(shù)與腎功能PB心內(nèi)直視手術(shù)后發(fā)生ARF的原因和機制不是很清楚,可能是由于長時間PB低灌注引起腎皮質(zhì)外層腎單位發(fā)生缺血缺氧性損害;中性粒細胞的激活和炎癥因子的釋放,從而腎小管和腎小球受損,引起腎小管的回漏增加,腎小球濾過率下降所致;腎小管細胞腫脹、管型或細胞碎片的阻塞;腎缺血時,氧自由基增加,流入腎小管內(nèi)皮的鈣離子增加,促使細胞的ATP降低,進一步加重了對腎臟的損害

24、;PB過程中可以發(fā)生不同程度的溶血,其形成的游離血紅蛋白可損害腎功能。2UTI對PB病人腎功能的保護作用主要是通過穩(wěn)定細胞溶酶體膜,去除氧自由基,抑制因PB引起的中性粒細胞的激活和炎癥因子的釋放,減少內(nèi)皮素的釋放,改善循環(huán)和能量代謝;減輕PB造成的血管內(nèi)皮損傷,保護腎功能和促乳酸排泄的作用;降低BP后尿中被認為是腎小管功能標志的N-乙酰氨基葡萄糖苷酶NAG含量18;降低儲存濃縮紅細胞總的和游離血紅蛋白濃度而抑制溶血等起到腎保護作用。對于術(shù)前腎功能不全的患者,在體外循環(huán)中應(yīng)用UTI可明顯抑制體外循環(huán)對腎功能進一步損傷及術(shù)后ARF的發(fā)生。2.3.1.2UTI用于移植腎的保護移植腎熱缺血和再灌注損傷

25、是直接影響移植腎的早期功能恢復(fù)和遠期存活的主要原因之一。UTI通過下調(diào)NF-kB,減少移植腎圍術(shù)期缺血再灌注損傷后TNF-a產(chǎn)生和釋放;促進抑炎細胞因子IL-10產(chǎn)生和釋放,穩(wěn)定機體的內(nèi)環(huán)境;抑制多種致炎細胞因子釋放,減輕移植腎熱缺血再灌注損傷,促進術(shù)后早期移植腎功能恢復(fù)19;增加SD的活性,降低靜脈血中氧自由基DA的含量,去除氧自由基,減輕腎小球、腎小管和血管內(nèi)皮細胞的損傷,從而到達保護移植腎功能的作用。絕大多數(shù)行腎移植的患者術(shù)前都有腎功能不全或腎衰,出現(xiàn)少尿、無尿,尿素氮和肌酐升高,同時長期行血液透析,術(shù)前血液中的粒細胞彈性蛋白酶已有增高,腎移植和麻醉后增高更為明顯,術(shù)后容易發(fā)生感染。UT

26、I可以抑制腎移植患者麻醉誘導(dǎo)后和腎血管吻合后粒細胞彈性蛋白酶釋放,改善移植腎血流灌注,增加移植腎術(shù)中和術(shù)后排尿量,減少術(shù)后感染發(fā)生,促進腎功能恢復(fù)。2.3.1.3UTI用于肝臟手術(shù)后腎功能的保護機體內(nèi)UTI是在肝臟內(nèi)合成的內(nèi)源性抑炎物質(zhì),肝硬化病人肝切除后內(nèi)源性UTI的合成和釋放受到抑制,可直接或間接影響腎功能。肝硬變肝切除病人因肝功能衰竭,尿UTI程度不會因為手術(shù)的應(yīng)激而增加,而低程度的尿UTI可導(dǎo)致術(shù)后時期的腎功能異常。因此有腎功能衰竭等多器官功能衰竭高發(fā)率,靜脈給予UTI可逆轉(zhuǎn)肝硬化病人肝切除病人由于應(yīng)激所致的腎功能紊亂,對腎功能有很好的保護作用。對于承受肝移植的病人,術(shù)前已有明顯肝腎綜

27、合征,或無病癥性腎功能障礙,或腎血管收縮。UTI可通過降低肝臟組織中的髓過氧化物酶P的程度,抑制中性粒細胞的聚集和氧自由基的產(chǎn)生,減輕中性粒細胞造成的損害,減少缺血損傷,促進器官功能早期恢復(fù),對原位肝移植術(shù)圍術(shù)期腎功能有保護作用20,21。2.3.1.4UTI用于其他手術(shù)后的腎功能保護1胸部外科手術(shù)在手術(shù)治療的同時對機體也是一種打擊,由此而引發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌等應(yīng)激反響。一方面可使蛋白質(zhì)分解加強致機體呈負氮平衡狀態(tài),心、肝、腎等重要器官的負擔加重,并可促發(fā)多種炎癥介質(zhì)釋放;另一方面,手術(shù)創(chuàng)傷使肝腎血流及網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能下降,這些因素均可造成肝、腎及免疫功能下降。UTI通過抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放,改

28、善微循環(huán),改善組織灌注對普胸手術(shù)患者腎功能有保護作用。2腹部大手術(shù)由于手術(shù)創(chuàng)傷的侵襲、腎循環(huán)的有效血流量下降、凝血與纖溶系統(tǒng)功能紊亂、粒細胞彈性蛋白酶釋放等因素,均可導(dǎo)致腎功能的損害,UTI通過有效地防止腎血流量的減少,改善術(shù)后腎小管的功能,對腹部術(shù)后的腎功能恢復(fù)有促進作用。3老年病人老年病人器官功能相對不全,手術(shù)侵襲容易起腎血流量減少以及腎小管功能障礙,術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險性較高,術(shù)后給予UTI能保護腎小管及腎臟功能,減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。4小兒手術(shù)有研究顯示小兒手術(shù)后應(yīng)用UTI對小兒腎有保護作用,促進腎功能的恢復(fù),使小兒平穩(wěn)度過圍手術(shù)期。近年來腹腔鏡手術(shù)開展日益普及,腹腔鏡手術(shù)對機體是微創(chuàng)

29、而不是無創(chuàng),使用UTI后可抑制手術(shù)引起的促炎癥細胞因子釋放,減輕全身炎癥反響,進步機體抵抗手術(shù)侵襲的才能。2.3.2UTI對內(nèi)毒素致腎功能損害的保護作用膿毒癥是一種由感染引起的全身炎性反響綜合征(SIRS),伴發(fā)器官功能衰竭時,即稱為嚴重膿毒癥。中性粒細胞的凋亡延遲,造成組織中中性粒細胞聚集的數(shù)目增多,是導(dǎo)致組織損傷,發(fā)生嚴重膿毒癥的重要原因。而氧自由基損傷是引起內(nèi)毒素導(dǎo)致的多器官功能衰竭F重要炎性介質(zhì),參與了F的發(fā)生開展過程。UTI可抑制LPS刺激下的單核細胞NF-B的激活,降低TNF-的表達調(diào)節(jié)血液中各細胞因子的程度;調(diào)節(jié)中性粒細胞的凋亡延遲和抑制中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的粘附聚集;抗脂質(zhì)過氧

30、化作用,顯著減少F血清及腎組織中TNF-、IL-6、IL-1、iNS的含量,減輕炎性細胞因子介導(dǎo)的腎臟損傷,保護腎臟功能,改善膿毒血癥的預(yù)后從而起到對腎組織的保護作用。在實驗研究中應(yīng)用UTI干預(yù)內(nèi)毒素血癥大鼠肺損傷過程中進展了腎功能的檢測,發(fā)現(xiàn)大鼠腹腔內(nèi)注射UTI后,血漿r、乳酸、血漿內(nèi)皮素1(ET-1)、尿NAG程度均降低,血氣分析提示酸中毒情況減輕,缺氧狀態(tài)改善,腎臟組織病理學損害減輕,也證實其對腎臟功能具有明顯的保護作用22。2.3.3UTI用于創(chuàng)傷休克后的腎功能保護1失血性休克與腎功能失血性休克過程中循環(huán)血量的顯著性減少導(dǎo)致部分缺血,溶酶體和酶原顆粒的破裂,溶酶體酶的大量釋放,而溶酶體

31、功能和ATP代謝之間存在著親密關(guān)系,導(dǎo)致ATP的極端消耗、乳酸蓄積及組織pH的降低,發(fā)生細胞的損傷,導(dǎo)致嚴重的組織損害。同時在缺氧和低血流狀態(tài)下釋放的溶酶體酶類可以導(dǎo)致線粒體內(nèi)氧化磷酸化的解偶聯(lián),使線粒體內(nèi)氧化磷酸化降低,破壞線粒體膜構(gòu)造,從而影響線粒體的功能,進一步加劇了細胞和組織的損傷。在急性循環(huán)障礙中,由于組織缺氧而釋放的溶酶體酶和胰蛋白酶與胰腺中的蛋白質(zhì)作用,產(chǎn)生抑制心臟輸出功能的心肌抑制因子。2UTI用于創(chuàng)傷休克后的腎功能保護通過以下機制起作用:減輕失血性休克導(dǎo)致的線粒體損害,維持腎臟的能量代謝;抑制在休克中、后期細胞內(nèi)pHintraellularpH,pHi的下降,使仍保存的ATP

32、把細胞內(nèi)H+通過膜通道轉(zhuǎn)運出細胞,從而使Hi不致嚴重降低;抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生,明顯改善循環(huán)障礙與代謝異常,增強內(nèi)源性抗休克因子;具有皮質(zhì)激素樣作用,不僅能增加細胞膜及細胞器的穩(wěn)定性,還可以通過抑制粒細胞彈性蛋白酶和細胞因子的作用,改善腎臟微循環(huán),從而減輕腎功能損害。UTI雖能抑制中性粒細胞產(chǎn)生炎性細胞因子對缺血再灌注的損傷作用,但不能完全阻止炎癥反響所致的中性粒細胞增加,所以其作用有限。2.3.4UTI用于腫瘤化療后的腎功能保護順鉑是一種非常重要的化療藥物,有很強的抗腫瘤作用,但有很多副作用,尤其是腎功能障礙是限制其使用劑量的一個最重要的因素,因此臨床上只能通過小劑量屢次給藥用于抗腫瘤治療

33、。在UTI對順鉑腎毒性的、期臨床試驗中,與對照組比擬,UTI組血漿r、r和FENa有顯著性差異,認為UTI是一個平安有效的藥物,可有效地預(yù)防順鉑治療導(dǎo)致的腎毒性作用。臨床中順鉑化療結(jié)合應(yīng)用UTI治療可明顯抑制尿-GTP、NAG和2-小球蛋白的排泄,鈉分次排泄率FENa的升高,也證實UTI對順鉑導(dǎo)致的腎毒性有明顯的預(yù)防作用。2.3.5UTI用于應(yīng)用腎毒性藥物后的腎功能保護腎毒性藥物如慶在霉素對腎的損害呈劑量依賴性,主要是損害為近端小管上皮細胞脫落和壞死、玻璃樣透明管型的形成,造成血尿等生化改變,使腎功能受到損害。實驗研究顯示UTI可抑制慶大霉素誘導(dǎo)的生化學變化(血BUN、r,尿NAG等)及組織的

34、改變(小管上皮細胞脫落壞死、透明管型形成等),并具有明顯的劑量依賴性,UTI3.0105Ukg-1d-1與1.0105Ukg-1d-1治療五天后比擬,大劑量UTI對慶大霉素導(dǎo)致的腎功能改變明顯減弱45%80%,其近端小管的損害和透明管型的形成也明顯減少,并表現(xiàn)出的濃度依賴性作用。2.3.6UTI用于蝮蛇咬傷患者的腎功能保護腎臟是蛇毒排泄的一條重要途徑,有研究證明,經(jīng)腎臟排泄的蛇毒大約占總毒素量的1/3,因此保護腎功能非常重要。早期重視腎功能的監(jiān)測與保護,以保證體內(nèi)解毒途徑通暢。蛇毒毒液中的細胞毒素可引起腎小管細胞的變性和溶解;同時,蛇傷后腎處于缺血、缺氧狀態(tài),可導(dǎo)致大量促炎細胞激活和促炎細胞因

35、子如黏附因子、趨化因子等和促炎介質(zhì)如磷脂酶A2的合成和釋放,以及具有細胞直接損害作用的氧自由基大量產(chǎn)生,都可直接或間接引起腎小管功能障礙。UTI對各種絲氨酸蛋白酶均有抑制作用,能抑制溶酶體酶及炎性介質(zhì)的釋放、過氧超化物的生成及去除產(chǎn)生的超氧化物自由基等作用,從而減少這些物質(zhì)對組織器官損傷,到達保護組織器官的目的。研究證實UTI通過以上途徑對蛇傷后腎功能損害具有積極的保護作用。2.3.7UTI對細菌性腎盂腎炎后腎臟瘢痕形成的預(yù)防作用腎臟疤痕是泌尿系統(tǒng)感染的主要并發(fā)癥之一,被認為是返流性腎病變的特征性改變。大鼠模型實驗證實了中性粒細胞在細菌性腎盂腎炎后腎臟疤痕形成中的作用,抗氧化劑和抗炎藥物可以抑制腎臟疤痕的形成,UTI可能在預(yù)防疤痕性腎炎中起著重要作用。但用UTI預(yù)防大鼠細菌性腎盂腎炎模型臟痕形成與劑量有關(guān),其機制仍不清楚。2.4UTI對腦的保護腦對缺氧最敏感,腦缺血再灌注損傷時,最明顯的組織變化是腦水腫和腦細胞壞死。在大鼠一過性局灶性腦缺血再灌注模型中,在阻斷右大腦中動脈前靜脈給預(yù)UTI能減少腦梗死量,改善神經(jīng)學的結(jié)果,明顯降低缺血半球的中性粒細胞黏附和亞硝化酪氨酸過氧化亞硝酸鹽的生化標志在缺血半球的沉積,減輕腦組織的缺血再灌注損傷23。在狗左大腦中動脈阻塞后的局灶性腦缺血

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