糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范

1、糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診療標(biāo)準(zhǔn)1?糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診療標(biāo)準(zhǔn)?由中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會組織撰寫2專家組名單起草專家胡仁明 樊東升專家委員會成員按姓氏拼音排列崔麗英 樊東升 高鑫 郭曉慧 洪天配 紀(jì)立農(nóng) 母義明 寧光王毅 肖海鵬 邢小平 鄒大進(jìn) 周智廣3內(nèi) 容Content定義、流行病學(xué)及分型病因、發(fā)病機制及病理學(xué)診斷處理4定 義Definition of DPN糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的病癥和(或)體征。 Andrew J.M. Boulton, M

2、D, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005最多見為：慢性遠(yuǎn)端對稱性感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病變也即“狹義DPN5中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會在1991年1月2000年12月對24,496例DM患者的分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM診斷10年內(nèi)常有明顯的臨床糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，其患病與病程相關(guān)。神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn) 60%-90% 的患者有不同程度的神經(jīng)病變，其中

3、 30%-40%的患者無病癥。 在吸煙、年齡超過 40 歲以及血糖控制差的患者中神經(jīng)病變的患病率更高。流行病學(xué)Epidemiology of DPN中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組; 1991-2000 年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回憶性分析; 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報 第24卷第5期6糖尿病周圍神經(jīng)病變的分型Classification of Diabetic Peripheral Neuropathy遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變是糖尿病周圍神經(jīng)病變最常見類型局灶性單神經(jīng)病變或稱為單神經(jīng)病變，可累及單顱神經(jīng)和脊神經(jīng)非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變同時累及多個單神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶

4、性單神經(jīng)病變(或非對稱性多神經(jīng)病變)多發(fā)神經(jīng)根病變最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變主要為L2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變引起的一系列病癥自主神經(jīng)病變 糖尿病自主神經(jīng)病變(DAN)是糖尿病常見的并發(fā)癥可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)。 7糖尿病周圍神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機制Pathogen and pathogenesis of Diabetic Peripheral NeuropathyDPN的發(fā)病原因和發(fā)病機制尚未完全說明主要為代謝紊亂所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、血管性缺血缺氧、神經(jīng)生長因子NGF缺乏等自身免疫因素、維生素缺乏、遺傳和環(huán)境因素等也可能有關(guān)8糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理改變Patholo

5、gy of Diabetic Peripheral Neuropathy 節(jié)段性脫髓鞘軸突變性常見的病理改變是節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性有髓鞘神經(jīng)纖維無髓鞘神經(jīng)纖維9糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy病史糖尿病類型及病程糖尿病家族史吸煙史飲酒史既往病史等等10糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy病癥及體征遠(yuǎn)端對稱性多神經(jīng)病變：病情多隱匿，進(jìn)展緩慢主要病癥為四肢末端麻木，刺痛，感覺異常，通常呈手套或襪套樣分布，多從下肢開始，對稱發(fā)生，呈長度依賴性。病癥

6、夜間加劇。體格檢查示足部皮膚色澤黯淡，汗毛稀少，皮溫較低；痛溫覺、振動覺減退或缺失，踝反射正?；騼H輕度減弱，運動功能根本完好。局灶性單神經(jīng)病變：主要累及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)以及第、和顱神經(jīng)，面癱在糖尿病患者中的發(fā)生率也高于非糖尿病患者。大多數(shù)在數(shù)月后自愈。11糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy病癥及體征非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變：起病急，以運動障礙為主，出現(xiàn)肌肉無力、萎縮，踝反射減弱，大多數(shù)會在數(shù)月后自愈。多發(fā)神經(jīng)根病變：腰段多發(fā)神經(jīng)根變性發(fā)病多較急，主要見于下肢近端肌群受累，患者通常表現(xiàn)為單一患肢近端肌肉疼痛、

7、無力，疼痛為深度的持續(xù)性鈍痛，晚上為重，2-3周內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮，呈進(jìn)行性進(jìn)展，并在6個月后到達(dá)平臺期。 12糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy病癥及體征自主神經(jīng)病變：心血管自主神經(jīng)病癥：直立性低血壓，暈厥，冠脈舒縮功能異常，無痛性心肌梗死，心臟驟?；蜮?。消化系統(tǒng)自主神經(jīng)病癥：便秘、腹瀉、上腹飽漲、胃部不適、吞咽困難、呃逆等。泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)病癥：排尿障礙、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲減退、陽痿、月經(jīng)紊亂等。其他自主神經(jīng)病癥：如體溫調(diào)節(jié)和出汗異常，表現(xiàn)為出汗減少或不出汗，從而導(dǎo)致手足枯燥開裂，容易繼發(fā)感染。另外，

8、由于毛細(xì)血管缺乏自身張力，致靜脈擴(kuò)張，易在局部形成“微血管瘤而繼發(fā)感染。對低血糖反響不能正常感知等。 13糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法痛覺：測定足部對針刺所引起的疼痛的不同反響溫度覺：根據(jù)不同溫度的變化來測定足部對溫度變化感覺的敏感性。壓力覺：常用Semmes-Weinstein單絲(5.07/10 g單絲)進(jìn)行檢測。以雙足拇趾及第、第跖骨頭的掌面為檢查部位(避開胼胝及潰瘍的部位)，將單絲置于檢察部位壓彎，持續(xù)1-2秒，在病人閉眼的狀況下，答復(fù)是否感覺到單絲的刺激，于每個部位各測試3次，3次中

9、2次以上答復(fù)錯誤那么判為壓力覺缺失，3次中2次以上答復(fù)正確那么判為壓力覺存在。10g單絲壓力覺 溫度覺14糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法振動覺：常用128Hz音叉進(jìn)行檢查。將振動的128Hz音叉末端置于雙足拇趾反面的骨隆突處各測試3次，在病人閉眼的狀況下，詢問能否感覺到音叉的振動，3次中2次以上答復(fù)錯誤判為振動覺缺失，3次中2次以上答復(fù)正確那么判為振動覺存在。踝反射：根據(jù)踝反射情況分為亢進(jìn)、減弱及正常，反映下肢深感覺的功能情況。 128Hz音叉振動覺15糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis

10、 of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查神經(jīng)電生理及形態(tài)學(xué)檢查神經(jīng)電生理檢查神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查(NCV)適用于經(jīng)上述檢查后高度疑心DPN但尚未確診的患者，可評估周圍有髓鞘的粗纖維神經(jīng)傳導(dǎo)電信號的能力，假設(shè)神經(jīng)髓鞘、朗飛氏結(jié)、軸索病變，那么檢查結(jié)果異常。通常檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓腸神經(jīng)等。形態(tài)學(xué)檢查皮膚活檢：為創(chuàng)傷性檢查，多在臨床研究中采用。神經(jīng)活檢：為創(chuàng)傷性檢查，多在臨床研究中采用。NCV16糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評估方法QST

11、定量感覺檢查 QST檢查儀器具有多種感覺測量模式，其中輕觸覺及振動覺可評估有髓的粗神經(jīng)纖維功能，痛溫覺可評估薄髓或無髓的小細(xì)神經(jīng)纖維功能 VPT振動覺閾值測定簡便、無創(chuàng)、重復(fù)性好、患者順應(yīng)性好，臨床上常以VPT 25伏特作為評判足潰瘍風(fēng)險的重要指標(biāo)17糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評估方法神經(jīng)功能評分：較詳細(xì)全面，如密歇根評分法包括一份由患者完成的15個問題組成的病癥問卷和一份簡單的由醫(yī)生完成的足部體檢量表，多用于DPN的流行病學(xué)調(diào)查。脊神經(jīng)根的冠位MRI：疑為多發(fā)神經(jīng)根病變者，可進(jìn)行脊神經(jīng)根

12、的冠位MRI的T1加權(quán)像薄層23mm掃描檢查，有助于鑒別診斷與確診。18糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn) Criteria for the diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床病癥和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常那么診斷為DPN： 溫度覺異常；尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失； 振動覺異常； 踝反射消失； 神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)有2項或2項以上減慢排除其它病變?nèi)珙i腰椎病變、腦梗、格林巴利綜合征等19糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷 Diagnosis of Diabet

13、ic Autonomic Neuropathy糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)檢查工程包括心率變異性、Valsalva試驗(最長R-R間期與最短之比)、握拳試驗(持續(xù)握拳3min測血壓)、體位性血壓變化測定、24h動態(tài)血壓監(jiān)測、頻譜分析等。其他糖尿病自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)相應(yīng)臨床病癥和特點及功能檢查進(jìn)行臨床診斷，多為排他性診斷。20糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防 Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。加強足部護(hù)理定期進(jìn)行篩查及病情評價全部患者應(yīng)該在診斷為糖尿病后至少每年篩查一次DP

14、N對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3-6個月進(jìn)行復(fù)查21糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy對因治療：積極控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神經(jīng)修復(fù)：如甲鈷胺抗氧化應(yīng)激：如-硫辛酸改善微循環(huán)：如前列腺素E2改善代謝紊亂：如醛糖復(fù)原酶抑制劑其他：如神經(jīng)營養(yǎng)對癥治療：主要是針對疼痛的治療治療順序：甲鈷胺和-硫辛酸傳統(tǒng)抗驚厥藥新一代抗驚厥藥度洛西汀三環(huán)類抗抑郁藥物阿片類止痛藥等22糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Peripheral Neu

15、ropathy控制血糖2型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及可能的神經(jīng)病變通過降低血糖水平而有所改善，微血管并發(fā)癥的總發(fā)生率降低2 5 % ，感覺神經(jīng)功能減退的相對危險度( R R ) 降低4 0 %即使良好的血糖控制也并不能完全改善神經(jīng)功能嚴(yán)格的血糖控制易引起嚴(yán)重低血糖，甚至出現(xiàn)昏迷、癲癇發(fā)作，還可能誘發(fā)急性疼痛性神經(jīng)病變尋找最正確的血糖控制速度非常必要23早期嚴(yán)格控制血糖是治療糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的關(guān)鍵UKPDS1 & DCCT2均證實良好的控制血糖減少糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生防止糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)一步開展改善糖尿病神經(jīng)病變不僅需要優(yōu)化血糖控制，還要防止極端血糖波動幅度31. UKPDS. La

16、ncet 1998; 352(9131): 837-853. 2. DCCT. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-986.3. Diabetes Care 2021; 31(S1): S1-s43DPN的根底治療 嚴(yán)格、平穩(wěn)的控制血糖242021年VADT研究(美國退伍軍人研究)P=0.61新發(fā)外周神經(jīng)病變發(fā)生率%強化降糖組(n=464)標(biāo)準(zhǔn)降糖組(n=498)N Engl J Med 2009;360:129-39.強化降糖治療后，DPN發(fā)生率仍然高達(dá)38%強化控制血糖，但DPN發(fā)生率仍高25DPN的根底治療控制心血管病變的危險因素EURODIAB IDDM并發(fā)

17、癥研究；Tesfaye et al. N Engl J Med 2005; 352: 341-50傳統(tǒng)心血管病變的危險因素是DPN的獨立危險因子降脂、降壓、控制吸煙、控制體重26強化治療組（n=80）標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=80）* 綜合干預(yù)包括降糖、降壓、降脂和生活方式干預(yù)等 Gaede P, et al. N Engl J Med 2021;358(6):580591. 2021年STENO-2研究 ，盡管進(jìn)行強化綜合干預(yù)*治療，隨訪13.3年仍有55%外周神經(jīng)病變和49%自主神經(jīng)病變進(jìn)展發(fā)生率綜合干預(yù)，神經(jīng)病變?nèi)赃M(jìn)展27糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Perip

18、heral Neuropathy神經(jīng)修復(fù)神經(jīng)損傷通常伴有節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性，其修復(fù)往往是一個漫長的過程，如軸突變性的修復(fù)最長需要18個月通過增強神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù) 常用藥如甲鈷胺28彌可保高濃度轉(zhuǎn)運進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞器 轉(zhuǎn)甲基作用節(jié)段性脫髓鞘軸突變性常見彌可保甲鈷胺-雙靶點出擊，有效修復(fù)損傷神經(jīng) 針對節(jié)段性脫髓鞘促進(jìn)髓鞘形成針對軸突變性促進(jìn)軸漿轉(zhuǎn)運刺激軸突再生恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)水平促進(jìn)突觸傳遞的早期恢復(fù)蛋白質(zhì)合成 磷脂合成 核酸合成29病檢證實：彌可保有效修復(fù)軸突變性 神經(jīng)纖維數(shù)量增多以丙烯酰胺500ppm誘導(dǎo)3周，建立SD大鼠的軸突變性模型。12只S

19、D大鼠分別接受0.675%NaCl或500g/kg彌可保肌注治療6周 Jpn J, Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251 30病檢證實：彌可保有效修復(fù)軸突變性 神經(jīng)完整性明顯改善Jpn J, Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251 神經(jīng)纖維異常的比例%31*vs 模型組P0.05，# vs 模型組P0.01Na+-K+-ATP酶活性#*molPimg-1h-1 彌可保對周圍神經(jīng)有顯著保護(hù)作用彌可保單用或與降糖藥聯(lián)用，可顯著提高糖尿病大鼠周圍神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性 封衛(wèi)毅等. 中國藥學(xué)雜志，2004，391：27-30 模型組：糖

20、尿病大鼠對照組：正常大鼠#32甲鈷胺改善DPN病癥優(yōu)于其他Vit B甲鈷胺 vs 其他Vit B對照組更好 治療組更好賈海燕,田浩明. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志 2005; 5(8): 609-618共納入30個隨機研究的1949例DPN患者進(jìn)行Meta分析33甲鈷胺改善運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于其他VitB賈海燕,田浩明. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志 2005; 5(8): 609-618對脛運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用對照組更好 治療組更好 對腓總運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用共納入30個隨機研究的1949例DPN患者進(jìn)行Meta分析34糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Peripheral N

21、europathy抗氧化應(yīng)激通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。常用藥如-硫辛酸(ALA)等。改善微循環(huán)提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。常用藥如前列腺素E2 (PGE2)、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、活血化瘀類中藥等。改善代謝紊亂通過可逆性抑制醛糖復(fù)原酶而發(fā)揮作用。新一代醛糖復(fù)原酶抑制劑(ARI)包括依帕司他等。其他如神經(jīng)營養(yǎng)，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、C 肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)和亞麻酸等。 35Brownlee, Nature，2001，41413：813-820；Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:

22、1615-1625血糖組織損傷并發(fā)癥產(chǎn)生 (DNP/DN/DR)多元醇通路AGE途徑PKC途徑己糖胺通路氧化應(yīng)激 高血糖通過過度生成氧自由基激活4條糖代謝旁路引起糖尿病并發(fā)癥氧化應(yīng)激-糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機制36保護(hù)血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反響性舒張增加營養(yǎng)血管血流量增加Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗通路清除自由基減少自由基形成再生其他抗氧化劑奧力寶氧化應(yīng)激改善DPN病癥體征改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度：恢復(fù)病變神經(jīng)功能奧力寶基于統(tǒng)一機制，針對發(fā)病根底環(huán)節(jié)是糖尿病周圍神經(jīng)病變標(biāo)本兼治的新策略1.Diabetes，2000，49：1006-1015；2.In Vivo,2000,14:327-

23、330；3.Hypertension,2002,39:303-307藥理學(xué)作用生物學(xué)作用臨床作用37充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示：-硫辛酸可通過抗氧化應(yīng)激，有效治療糖尿病神經(jīng)病變ADA statement Diabetes care. 2005,28(4)956.氧化應(yīng)激多項RCT研究證實有效并還在進(jìn)行DPN的病因治療-抗氧化應(yīng)激-硫辛酸38-硫辛酸：治療DPN的循證之路眾多循證證據(jù)均一致說明-硫辛酸給DPN患者帶來收益1995ALADIN1999ALADIN II1999ALADIN III199920032006ORPILSYDNEYSYDNEY II2021NATHEN KEEP WALKING392004薈萃分析：奧力寶靜脈用藥的療效和平安性Diabet Med. 2004 ;21:114-21.目的：評價奧力寶600 mg iv. 3周用于有病癥的糖尿病多神經(jīng)病變 患者的療效和平安性入選標(biāo)準(zhǔn)：隨機、雙盲、撫慰劑對照、平行試驗共入選4項試驗ALADIN I、ALADIN III、SYDNEY、NATHAN II患者1258例其中奧力寶組716例，撫慰劑組542例40奧力寶起效快，療效隨治療時間遞增Diabet Med. 2004 ;21: