藥品不良反應(yīng)

1、藥品不良反應(yīng)第一節(jié) 藥品不良反應(yīng)概念、分類及影響因素一、藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction,ADR）的定義藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法規(guī)定藥品不良反應(yīng)的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。廣義的藥品不良反應(yīng)則包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當?shù)纫?，與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。不良事件（Adverse Event， AE）指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關(guān)系。藥源性疾?。―rug induced disease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征

2、。二、ADR的種類及其臨床表現(xiàn)（一）副作用（Side effect）：藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無關(guān)的引起不適的作用副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化如阿托品，解痙與抑制腺體分泌 乙醚麻醉時抑制腺體分泌（二）毒性反應(yīng)（Toxic effect）：是指在治療量下藥物引起機體生理、生化和病理的變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關(guān)。與下列因素有關(guān)：個體差異 病理狀態(tài) 遺傳多態(tài)性 合用藥物急性毒性（acute toxicity） 硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等癥狀慢性毒性：藥物在長期使用蓄積后逐漸發(fā)生 藥物引起的肝、腎功能損害（三）繼發(fā)反應(yīng)（secondary effect）：繼發(fā)于藥物治

3、療作用之后的、對機體有損害的作用例如：應(yīng)用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染（四）后效應(yīng)（After effect）：指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉” 。（五）變態(tài)反應(yīng)（Allergic reaction）機體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，亦稱為過敏反應(yīng)。藥物變態(tài)反應(yīng)的共同特點：有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時引起陽性反應(yīng)；藥物不同，但癥狀相同，最常見者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴重，但也可引起過敏性休克或其他嚴重反應(yīng)；反應(yīng)的發(fā)生與劑量無明顯相關(guān)，常用量或極少量（如皮試）都可發(fā)生；病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反應(yīng)前常有與該藥的接觸史

4、；過敏體質(zhì)者較易發(fā)生。（六）特異質(zhì)反應(yīng)（idosyncratic reaction）由于個體生化機制異常所致，與遺傳因素有關(guān)，故又稱為特異性遺傳性素質(zhì)反應(yīng)例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類或磺胺藥時，引起溶血反應(yīng)。(七)藥物依賴性(dependence):連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后,用藥者可因獲得欣快感而要求連續(xù)地使用該藥,稱為藥物依賴性.依賴性僅因用藥者為獲得欣快感而使用稱為精神依賴性(如吸煙),但一旦停藥會產(chǎn)生嚴重戒斷癥狀者稱身體依賴性(如阿片、海洛因)（八）致癌作用（carcinogenesis）：指有些化學(xué)藥品長期使用誘發(fā)惡性腫瘤的

5、作用，（九）致畸作用（teratogenesis）：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時間和藥物的藥理作用密切相關(guān)(十) 其他:首劑效應(yīng)、停藥反跳等 三、ADR分型：目的：揭示引起反應(yīng)藥物間的相互關(guān)系，認識同類反應(yīng)的共同因素，采取相似措施進行預(yù)防和治療，并可促進藥物流行病學(xué)研究。A型(量變型異常)： 由正常藥理作用增強所致。特點：可預(yù)測，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應(yīng)等B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng)特點：難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高，如過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等C型：長期用藥后出現(xiàn)，潛伏

6、期較長，無明確時間關(guān)系，難預(yù)測。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。四、藥品不良反應(yīng)的影響因素(一) 藥物方面：1.藥物質(zhì)量：2.藥物制劑：3.藥物長期應(yīng)用引起的藥理作用：如阿霉素引起心臟毒性， 皮質(zhì)激素使毛細管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑)。（二）機體因素：1種族：遺傳多態(tài)現(xiàn)象（genetic polymorphism）氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙?；鄳B(tài)性2性別：部分藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女（3:2）； 保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏男:女（1:3）3.年齡：小兒：老年人：4個體差異：藥效學(xué)：藥動學(xué)：例如乙醇代謝，乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的活性明顯存在個

7、體差異，也存在種族差異，因此，就出現(xiàn)“酒量”的不同。5病理狀態(tài)：藥效學(xué)：機體功能狀態(tài)的改變會明顯影響藥物的敏感性，如巴比妥類藥物中毒時，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，暴發(fā)性痢疾時能耐受較高劑量的阿托品藥動學(xué):（1）胃腸道疾病:影響藥物的吸收；（2）心血管疾病：可影響藥物吸收、分布、代謝和排泄；（3）肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除；（4）腎功能損害:腎功能不全時，有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長(三)用藥方面:1.藥物相互作用(Drug interaction)是指并用或先后應(yīng)用兩種以上藥物,在體內(nèi)發(fā)生藥效或毒性的變化.用藥種類越多,不良反應(yīng)發(fā)生率越高. 因為(1)各藥均有本身的不良反應(yīng)存在

8、，可相加； (2)藥物間存在相互作用藥效學(xué)：例如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對洋地黃類藥物更敏感，易引起心率失常；又如癲癇病人用抗癲癇藥物預(yù)防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，若同用，易使癲癇發(fā)作。藥動學(xué)：是體內(nèi)藥物相互作用引起不良反應(yīng)的主要類型抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時，就會出現(xiàn)毒性反應(yīng)；例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制cyp1A2活性，當與茶堿類平喘藥聯(lián)用時，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒；有些大環(huán)內(nèi)酯類藥、抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時，可引起心電圖QT間期延長，嚴重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速而死亡。2誤用、濫用

9、。(不屬不良反應(yīng)范圍)3給藥途徑、劑量及療程不夠恰當（部分不屬不良反應(yīng)范圍）。第二節(jié) 藥品不良反應(yīng)的推斷方法藥品不良反應(yīng)個案的確定主要從臨床觀察獲得的資料進行分析罕見藥品不良反應(yīng)的整體評價采用流行病學(xué)分析方法研究。一、臨床觀察、判斷(一)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦方法： 肯定 很可能 可能 可疑 不可能與用藥有合理的時間順序 + + + + - 已知的藥物反應(yīng)類型 + + + - - 停藥后反應(yīng)減輕或消失 + + - 再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn) + ？ ？ ？ -無法用疾病、合用藥等解釋+ + - - 說明：+表示肯定；-表示否定；表示難以肯定或否定； ？表示情況不明； 肯定+很可能+可能=不良

10、反應(yīng)(二)Naranjo推薦的方法 項目 是 否1此反應(yīng)在過去有無結(jié)論性的報告 +1 02此反應(yīng)是否在用該藥后發(fā)生 +2 -13停藥后或給拮抗藥后反應(yīng)是否減輕 +1 04再給藥后反應(yīng)是否又出現(xiàn) +2 -15其它的原因也可引起該反應(yīng) -1 +26給安慰劑后該反應(yīng)是否出現(xiàn) -1 +17在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度 +1 08藥物劑量的增減是否反應(yīng)也增減 +1 09病人過去暴露此類藥是否有類似反應(yīng) +1 010不良反應(yīng)是否由客觀的證據(jù)確定 +1 0得分9為肯定；58為很可能；14為可能；為可疑或無關(guān)。二、相關(guān)分析 反應(yīng)停銷量與海豚畸形的關(guān)系 國家 銷量（Kg） 畸形例數(shù) 西德 30099 5000

11、英國 5769 349比利時 258 26奧地利 207 8荷蘭 140 25挪威 60 11葡萄牙 37 2相關(guān)分析結(jié)果顯示兩者之間存在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)達。三、Poisson分布 當不良反應(yīng)發(fā)生率很低 ，接近于0時，比如的情況，可用Poisson分布來解決 。例1：有一新疫苗用于某年齡組的學(xué)生，80人注射后有兩個學(xué)生出現(xiàn)某種反應(yīng)，據(jù)以往調(diào)查顯示，這種反應(yīng)平時在該年齡組1000人中只有1人發(fā)生。問該疫苗是否提高了這種反應(yīng)的發(fā)生率？1. H0 :注射該疫苗后反應(yīng)的發(fā)生率1/1000； H1 : 1/1000；按以上檢驗假設(shè)，80人注射疫苗后發(fā)生該反應(yīng)的均數(shù)：=n=802. 按Poisson分析

12、公式 3. 計算P值：發(fā)生2例或更多例數(shù)的概率之和為 4. 判斷結(jié)果：80例中發(fā)生2例的概率P(2)1，危險因素；OR1，保護因素例2，1970年Herbert醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，1966-1969年的4年間該地就有8例15-22歲的女青年患陰道腺癌是一種罕見的癌瘤，當?shù)刭Y料顯示：陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，而腺癌又僅占其中5%-10%，發(fā)生年齡多在50歲以上，常見為鱗狀上皮細胞癌。Herbert醫(yī)生從這些陰道腺癌突然呈現(xiàn)時間和地區(qū)的高度聚集性及發(fā)病年齡早的現(xiàn)象中，考慮有可能有另一種致癌物質(zhì)存在，于是對病因提出下列4種假說:是否由局部刺激引起癌變？是否與服用避孕藥有關(guān)？是否與病人胎兒發(fā)育期或生長過程的某些因素有關(guān)？是否與母親的情況（如疾病史、生活習(xí)性、孕期情況、分娩情況等因素）有關(guān)？其母懷孕初期服藥史 病例組 對照組服用己烯雌酚 7(a) 0(b)未服用己烯雌酚 1(C) 32(d)代入上公式:ORad/bc（因b0，各加1）OR(8*33)（2*1）132認為使用雌激素與疾病間的關(guān)系是因果關(guān)系。五、隊列研究（cohort study） 按用藥與否將某觀察對象分為用藥組和對照組，觀察一段時間，比較兩組間的不良事件發(fā)生率。是“由因至果”的前瞻性研究，論證強度較高。用藥組有不良事件a，無b對照組有不良