藥品質(zhì)量風(fēng)險管理內(nèi)容介紹

1、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理內(nèi)容介紹本次內(nèi)容第一部分：基本概念及背景介紹什么是風(fēng)險；什么是風(fēng)險管理；什么是質(zhì)量風(fēng)險管理；藥品質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的背景及歷程； 第二部分：風(fēng)險管理流程及風(fēng)險管理工具應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理流程；質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運(yùn)用；第三部分：偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀2第一部分 基本概念及背景介紹3藥品生命周期中的風(fēng)險管理4產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量圖中可以看出：產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所用樣品相一致（藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性與臨床研究中使用的藥品是一致的）5藥品GMP理念發(fā)展進(jìn)程質(zhì)量控制質(zhì)量保證設(shè)計質(zhì)量 通過過程風(fēng)險分析這一工具來 “設(shè)計

2、質(zhì)量”, 從源頭上來控制產(chǎn)品質(zhì)量，確保生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量與臨床試驗(yàn)的樣品保持一致。被動性控制建立質(zhì)量保證體系主動設(shè)計全面質(zhì)量管理6什么是風(fēng)險原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。ISO31000采用了我國專家提出的定義：不確定性對目標(biāo)的影響。ICH Q9 風(fēng)險是損害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。 嚴(yán)重性：危害的后果嚴(yán)重程度。789嚴(yán)重性可能性高中低風(fēng)險可預(yù)測性PSD風(fēng)險三要素之間關(guān)系（R=PxSxD）10什么是風(fēng)險管理風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小成本使風(fēng)險造成的損失降到最低程度的管理方法。 風(fēng)險管理與保險威廉斯 & 漢斯 (1964)風(fēng)險管理：通過

3、有效組合各種相關(guān)技術(shù)(系統(tǒng)的、有計劃的操作過程)，有效控制風(fēng)險，妥善處理風(fēng)險所致?lián)p失的后果，以期以最小成本獲得最大安全保障。11為什么要風(fēng)險管理風(fēng)險管理目的是使風(fēng)險最小化最佳的風(fēng)險管理是消除風(fēng)險于未形成之前預(yù)先評估風(fēng)險的性質(zhì)、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢，從而預(yù)置管理的機(jī)制制度對已經(jīng)發(fā)生的風(fēng)險事件進(jìn)行評估，確認(rèn)性質(zhì)、程度、條件、趨勢，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復(fù)發(fā)生不斷地檢討已有的機(jī)制與制度，分析其存在的漏洞，及時予以彌補(bǔ)。 12什么是質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié) 質(zhì)

4、量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 132010年版GMP中關(guān)于 “風(fēng)險”“評估”等詞語的使用頻次非常高；比如：14質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的歷史背景及歷程背景社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險增加藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的

5、決策方式15歷程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險管理方法2005年11月，ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理最終稿完成并推薦給各方2006年1月,歐盟EMEA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年6月,FDA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南2006年9月,日本官方將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為日文指南2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件2010年8月,世界衛(wèi)生組織發(fā)布了其“質(zhì)量風(fēng)險管理指南(草案)”16ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議 ）國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制六個主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(JPM

6、A)；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(PHRMA)ICH近年頒布的文件，如 Q8藥品開發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險管理和 Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化。 17第二部分 風(fēng)險管理流程及風(fēng)險管理工具應(yīng)用18質(zhì)量風(fēng)險管理流程 啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險回顧 風(fēng)險評估風(fēng)險評價 不可接受風(fēng)險控制風(fēng)險分析風(fēng)險降低風(fēng)險確認(rèn)事件的回顧風(fēng)險接受 風(fēng)險管理的結(jié)果 風(fēng)險評估的工具 風(fēng)險溝通引自ICHQ919風(fēng)險評估：是指在一個風(fēng)險管理過程中，對支持風(fēng)險決策的資料進(jìn)行組織的系統(tǒng)過程。包括危害的確認(rèn)，以及當(dāng)暴露那些危害時的相關(guān)風(fēng)險進(jìn)行分析與評價。風(fēng)險

7、評估（關(guān)注三個問題：什么可能導(dǎo)致錯誤發(fā)生，產(chǎn)生錯誤的可能性是多少，錯誤產(chǎn)生的后果是什么？）是非常重要的一個部分。20風(fēng)險確認(rèn)：指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會出現(xiàn)問題”.如何確認(rèn)風(fēng)險：1、生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，經(jīng)常出現(xiàn)偏差的項目（如回顧，趨勢分析等）；2、關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)（影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素）確定為風(fēng)險較大工序；（如原料、片劑、無菌制劑）3、根據(jù)產(chǎn)品的控制指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險識別，對影響控制指標(biāo)的因素進(jìn)行倒推，找出影響這些指標(biāo)的因素就是識別出的風(fēng)險。（如輸液產(chǎn)品的的關(guān)鍵控制指標(biāo)）21風(fēng)險分析：是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。它關(guān)注”產(chǎn)生錯誤的可能性是

8、多少？錯誤產(chǎn)生的后果是什么”.風(fēng)險分析可采取定性或定量的方式進(jìn)行，通常根據(jù)該風(fēng)險的嚴(yán)重性、發(fā)生的概率和可檢測性進(jìn)行匯總分析。22風(fēng)險評價：是根據(jù)給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對所識別、分析的風(fēng)險進(jìn)行比較、判別的過程。因風(fēng)險評價是主觀的，所以風(fēng)險等級的得出也是主觀的。23風(fēng)險控制：將風(fēng)險降低到可接受的水平的各種決定和措施。它重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險是否在可接受水平上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險？在利益、質(zhì)量風(fēng)險和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險時是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險？24風(fēng)險降低 ：指質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險的過程，包括為降低風(fēng)險的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施；一般講風(fēng)險

9、的危害性很難降低，主要從降低風(fēng)險發(fā)生的可能性和提高風(fēng)險的可檢測性上來降低風(fēng)險風(fēng)險接受：接受風(fēng)險的決定，剩余風(fēng)險達(dá)到可接受的水平。 251、通過降低風(fēng)險發(fā)生的概率來減少風(fēng)險的級別滅菌工藝選擇，在采用無菌分裝或流通蒸汽滅菌時，其無菌保證水平非常低（10-3），那么產(chǎn)品被污染的風(fēng)險會很高，并且通過最終處理是無法證明完全去除的，如果采用最終滅菌方式,則至少能夠保證無菌保證水平在百萬分之一以上,產(chǎn)品的染菌可能會大大降低;所以產(chǎn)品開發(fā)期間，應(yīng)首選最終滅菌。通過降低染菌的概率來達(dá)到降低風(fēng)險的目的。262、通過提高可檢測性來降低風(fēng)險的級別2728293031風(fēng)險溝通：交換風(fēng)險信息。在風(fēng)險管理全過程中，事件相關(guān)

10、各方進(jìn)行全面、連續(xù)的風(fēng)險信息交流，是風(fēng)險管理的重要組成部分。保證風(fēng)險管理的有效和全面性32風(fēng)險回顧：對質(zhì)量風(fēng)險管理的過程進(jìn)行監(jiān)測，并定期對其進(jìn)行回顧評審的過程 33風(fēng)險管理的實(shí)施風(fēng)險管理的職責(zé)應(yīng)明確；職責(zé)應(yīng)在管理規(guī)程中或各部門職責(zé)中明確，如：在質(zhì)量風(fēng)險管理活動中，質(zhì)量的職責(zé)，生產(chǎn)的職責(zé)，設(shè)備的職責(zé)，供應(yīng)的職責(zé)等等；風(fēng)險管理開展的時機(jī)應(yīng)確定；藥品研發(fā)階段：工藝路線摸索；影響質(zhì)量屬性及參數(shù)的確定；藥品生產(chǎn)階段：變更控制偏差處理（包括OOS調(diào)查）客戶投訴改擴(kuò)建廠房、設(shè)施，新購置或更換或改造設(shè)備時產(chǎn)品質(zhì)量回顧趨勢分析持續(xù)穩(wěn)定性考察。風(fēng)險管理規(guī)程34質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運(yùn)用1、基本的風(fēng)險管理簡易方

11、法（流程圖、檢查列表、過程映射、因果圖、魚骨圖等）2、預(yù)先危害分析 (PHA)3、失效模式影響分析 (FMEA)4、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) (HACCP)5、故障樹（判斷圖）分析 (FTA) 6、危害可操作性分析 (HAZOP)7、失效模式、影響及危害性分析(FMECA)8、風(fēng)險分級和過濾9、其他支持性統(tǒng)計工具35風(fēng)險管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實(shí)際過程中可能會蘊(yùn)含一種或幾種風(fēng)險分析工具，亦或采取風(fēng)險管理工具之外的風(fēng)險管理程序（經(jīng)驗(yàn)或內(nèi)部程序）。風(fēng)險管理一些定性或定量的風(fēng)險管理工具在評分過程中，因風(fēng)險評價是主觀的，所以風(fēng)險等級的得出也是主觀的。非正式風(fēng)險管理程序:使用經(jīng)驗(yàn)的工具或企

12、業(yè)內(nèi)部SOP，也是非常有效的風(fēng)險管理的手段。非正式的工具或內(nèi)部SOP包括：質(zhì)量審計投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量回顧（趨勢分析）偏差處理等。36一、基本的風(fēng)險管理簡易方法371、流程圖你不能指望一個不熟悉系統(tǒng)過程的人提出正確的改進(jìn)意見，流程圖可以展示系統(tǒng)的全部過程的銜接關(guān)系，和魚骨圖一起用可以對事故原因有更有效的分析。流程圖的目的就是明確流程。直觀、簡單易懂；38某公司內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢）流程圖39生產(chǎn)工藝流程圖402、基準(zhǔn)比較可以適合于監(jiān)管者對企業(yè)的橫向比較或企業(yè)內(nèi)部不同車間之間比較，找出控制的“基準(zhǔn)”，通過這樣的目標(biāo)設(shè)定，可以明確行業(yè)的平均標(biāo)準(zhǔn)，或企業(yè)各車間的實(shí)際運(yùn)行情況。（平均水平、中間線）本企業(yè)不同

13、車間或不同生產(chǎn)企業(yè)間安瓿燈檢一次合格率比較。41我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率為 8%，但是A廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率卻高達(dá)19%，這就意味著A廠對于染菌控制的能力低于發(fā)酵行業(yè)絕大多數(shù)企業(yè)的平均控制能力，其質(zhì)量控制能力是非常低下的。我們可以設(shè)定我們質(zhì)量改進(jìn)的目標(biāo)為行業(yè)平均水平8%作為我們?nèi)揪刂频摹盎鶞?zhǔn)”。那么A廠需要查找原因來解決這樣的問題。以達(dá)到目前的平均水平。對8家企業(yè)2000年-2006年兩種產(chǎn)品的染菌率水平進(jìn)行比較423、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機(jī)起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏）但

14、在使用該工具時不能認(rèn)為這些清單是全面的，他們更適合用做識別有關(guān)危險的起點(diǎn)。4344454、過程圖通過過程圖會清晰的了解一個產(chǎn)品加工的工序情況465、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。一般它是用來從不良結(jié)果反推其可能產(chǎn)生的原因。應(yīng)用：提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)風(fēng)險使用一些其它工具之前經(jīng)常會用到該工具47A廠展開GMP培訓(xùn)多年了，但是一直以來效果就不好，公司浪費(fèi)了大量的金錢和人力物力，但是沒有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓(xùn)員工的問題，質(zhì)量部門召集相關(guān)部門的管理經(jīng)理召開了為期一天的因果分析。首先他們進(jìn)行了“頭腦風(fēng)暴”活動，要求各個經(jīng)

15、理自由發(fā)揮把他們認(rèn)為的造成這個現(xiàn)象的原因分別單獨(dú)羅列在小的紙張上。自由討論和分析了兩個小時后，他們分別得出了以下表格的理由。用因果分析圖整理匯總?cè)缦聢D，我們可以發(fā)現(xiàn)“考核的原因”是這個工廠培訓(xùn)效果不佳的主要原因。必須結(jié)合合適的有針對性地整改來改善這個問題。48大家可以就某個缺陷問題展開討論，從不同的角度找出原因來加以分析；496、控制圖(Control Charts)，這是最早應(yīng)用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測量他們的工作過程，在這個圖中你可以找到系統(tǒng)偏差和特殊偏差。系統(tǒng)偏差是正態(tài)分布而特殊偏差則隨其原因變動。使用這個圖要利用管理統(tǒng)計的一些原則或結(jié)果。產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)用較多50517、直方

16、圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，用矩形高度表示數(shù)據(jù)，使不同組的數(shù)據(jù)容易互相比較。這個實(shí)際上是非常簡單的工具。52某公司對3年來內(nèi)部審計中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進(jìn)行了按照部門的分類整 53二、預(yù)先危害分析（PHA）54PHA（Process Hazards Analysis）是通過系統(tǒng)的、有條理的方法來識別、評估和控制危害的發(fā)生，以預(yù)防危害事故的發(fā)生。用于在事情發(fā)生前應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和知識對危害和失敗進(jìn)行分析，以確定將來可能發(fā)生的危害或失敗。是在項目發(fā)展的初期，特別是在概念或設(shè)計的開始階段，對系統(tǒng)存在危害類別、出現(xiàn)條件、事故后果等進(jìn)行分析，盡可能評價出潛在的危險性。對現(xiàn)有及已建成的裝置進(jìn)行粗

17、略的危害和潛在的事故分析是其他危害分析的基礎(chǔ)（比如：FMEA，HAZOP， HACCP等）55步驟：1、收集裝置或系統(tǒng)的有關(guān)資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業(yè)過程不同但使用相同的設(shè)備和物料）；2、識別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要危害和事故的情況；3、分析這些危害的可能原因。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性；4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果；5、進(jìn)行風(fēng)險評估；6、建議消除或減少風(fēng)險控制措施。56在中藥飲片切片過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用QYJ-200B 5758三、失效模式影響分析（FMEA） 59失效模式影響分析（ FMEA ）是一

18、種用來確定潛在失效模式及其原因的分析方法。具體來說，通過實(shí)行FMEA，可在產(chǎn)品設(shè)計或生產(chǎn)工藝真正實(shí)現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的弱點(diǎn)，可在設(shè)計階段或在大批量生產(chǎn)之前確定產(chǎn)品缺陷。該工具也同樣適用于現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備的評估。 60FMEA最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，F(xiàn)MEA是一種實(shí)用的解決問題的方法，他可以使企業(yè)提前發(fā)現(xiàn)項目中的風(fēng)險，從而幫助企業(yè)采取措施降低風(fēng)險，提高生產(chǎn)力和降低損耗。通過FMEA也可使企業(yè)各個部門人員對工藝或設(shè)備等從各個角度進(jìn)行檢測，從而對生產(chǎn)過程進(jìn)行改進(jìn)。FMEA可適用于許多工程領(lǐng)域，目前世界許多汽車生產(chǎn)商和電子制造服務(wù)商(EMS)都已經(jīng)采用這種模式進(jìn)行設(shè)計

19、和生產(chǎn)過程的管理和監(jiān)控。 美國PDA ：四種無菌藥品風(fēng)險評估事例，主要采用了FMEA風(fēng)險管理工具。61FMEA是一個經(jīng)驗(yàn)性定量分析的工具，廣泛應(yīng)用于風(fēng)險評估和質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)過程。FMEA可以被用于風(fēng)險級別的甄選以及對風(fēng)險控制活動效果的監(jiān)控。如可以在設(shè)備和設(shè)施（如水系統(tǒng)）中應(yīng)用，也可用于分析一個制造過程（如滅菌操作）及其對產(chǎn)品或工藝的影響。FMEA決定因素：團(tuán)隊合作、知識結(jié)構(gòu)。62FMEA流程圖6364656667定性風(fēng)險評估矩陣圖6869美國PDA頒布的質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)原則附錄列舉的四個無菌藥品風(fēng)險管理的例子：凍干瓶制劑軋蓋風(fēng)險評估無菌灌裝風(fēng)險評估內(nèi)毒素限度超標(biāo)風(fēng)險評估滅菌釜失效風(fēng)險評估70凍干

20、制劑軋蓋風(fēng)險評估 目的：由于新規(guī)范要求凍干制劑的軋蓋在B+A或C+A條件下進(jìn)行軋蓋。現(xiàn)對該工序可能存在的風(fēng)險進(jìn)行評估：1、凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；在凍干開始前和結(jié)束時都充入無菌過濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時還能保持輕微的真空；2、手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；在軋蓋的進(jìn)口沒有探測膠塞位置的裝置；3、軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新壓合的情況。4、軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是非常重要的。5、對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗(yàn)證的并在物料接收時進(jìn)行過確

21、認(rèn)。6、培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程，培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證已證明過程可控。7、西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進(jìn)行物理外觀檢查。以上是現(xiàn)有企業(yè)過程控制基本情況?，F(xiàn)對該工序進(jìn)行風(fēng)險評估717273747576無菌灌裝風(fēng)險評估目的：新規(guī)范已于2011年3月1日正式實(shí)施，為有效保證無菌制品的質(zhì)量，降低無菌保障風(fēng)險，現(xiàn)對無菌生產(chǎn)過程可能存在的風(fēng)險進(jìn)行評估： 1、該車間主要進(jìn)行凍干制品生產(chǎn)，現(xiàn)有1條生產(chǎn)線，車間布局采用C+A及B+A兩個區(qū)域設(shè)置，人流均單獨(dú)進(jìn)入，其中B+A級區(qū)所使用的容器具均經(jīng)過干熱及濕熱滅菌處理，膠塞經(jīng)過清洗、硅化、滅菌后進(jìn)入該區(qū)域。藥液在C級區(qū)由管道經(jīng)一級除菌過濾進(jìn)入B+A級

22、區(qū)，再經(jīng)除菌過濾進(jìn)入灌裝機(jī)。2、灌裝機(jī)未采取隔離技術(shù)，在取樣和中間控制環(huán)節(jié)仍采用打開有機(jī)玻璃門進(jìn)行操作。人員轉(zhuǎn)運(yùn)灌裝好的西林瓶進(jìn)入凍干機(jī)采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)。西林瓶經(jīng)清洗和干烤后進(jìn)入B+A級區(qū)，暴露環(huán)節(jié)有A級層流保護(hù)。膠塞上塞過程采用人工加入膠塞料斗中，且分次加入。3、該生產(chǎn)線已經(jīng)過了培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，結(jié)果符合規(guī)定。現(xiàn)對該無菌灌裝工序進(jìn)行風(fēng)險評估：77本案例中因?yàn)槿绻坏o菌保證被破壞就有可能導(dǎo)致藥液被染菌，其結(jié)果有可能對病人造成直接嚴(yán)重的傷害，所以嚴(yán)重性取分值為最高10分。 787980四、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) (HACCP)81HACCP是英文： Hazard Analysis Critical

23、 Control Point 首寫字母縮寫。危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)。它是一個食品安全衛(wèi)生管理體系，食品行業(yè)用它來分析食品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，找出具體的安全衛(wèi)生危害，并通過采取有效的預(yù)防控制措施，對各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)施嚴(yán)格地監(jiān)控，從而實(shí)現(xiàn)對食品安全衛(wèi)生質(zhì)量的有效控制。HACCP美國20世紀(jì)60年代，以FMEA為基礎(chǔ)發(fā)展而來。82美國1974年頒布21 CFR Part113，明確將HACCP原理應(yīng)用于低酸罐頭食品的生產(chǎn)中。歐盟、加拿大、澳大利亞、英國、日本等國也相繼制訂了相關(guān)的HACCP法規(guī)或指令。我國在2002年首次在出口食品企業(yè)中提出HACCP體系審查。83經(jīng)過不斷的發(fā)展，HACCP的概念也被越來越多

24、地用于食品安全管理體系方面，以及諸如環(huán)保，福利，汽車制造、航空航天、職業(yè)衛(wèi)生和安全，生產(chǎn)成本等各個方面。 HACCP是一種系統(tǒng)的、前瞻性及預(yù)防性的技術(shù)，通過測量并監(jiān)控那些應(yīng)處于規(guī)定限值內(nèi)的具體參數(shù)來確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性以及過程的安全性。84HACCP運(yùn)用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7個步驟：1、進(jìn)行危害分析并確定工藝中每個步驟的預(yù)防性措施；確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害2、確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要危害；3、建立關(guān)鍵控制限值；可以建立比規(guī)定限值更嚴(yán)格的操作限值。（警戒限、糾偏限）4、建立監(jiān)督關(guān)鍵控制點(diǎn)的體系；5、建立一旦監(jiān)測到關(guān)鍵控制點(diǎn)不處于受控狀態(tài)時所要采取

25、的糾正措施；6、建立能夠證實(shí)HACCP體系正在有效運(yùn)行的體系；7、建立檔案保存系統(tǒng)。 85列出所有潛在危害進(jìn)行危害分析確定控制措施組成HACCP小組產(chǎn)品信息描述繪制流程圖確定關(guān)鍵控制點(diǎn)CCPs為各CCP確定關(guān)鍵控制限建立監(jiān)控各CCP的系統(tǒng)可能出現(xiàn)的偏離制定糾偏措施建立驗(yàn)證和監(jiān)控體系保存記錄和文件根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程要求,建立風(fēng)險管理小組,對需要進(jìn)行風(fēng)險評估的范圍、目標(biāo)、進(jìn)度、環(huán)節(jié)及需要解決的危害進(jìn)行確定。產(chǎn)品名稱、規(guī)格、劑型、處方組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝形式、貯存條件、有效期、運(yùn)輸條件等。制作流程圖，標(biāo)明操作步驟，相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備，工藝參數(shù)，原材料，中間控制等。并確認(rèn)是否與實(shí)際相符，如有改進(jìn)應(yīng)做好記錄

26、。根據(jù)流程圖討論每一步驟可能出現(xiàn)的潛在危害，可通過提問的方式如，投料多少會怎樣？溫度高低會怎樣？設(shè)備故障會怎樣？等。范圍應(yīng)廣泛全面。 對危害發(fā)生的原因進(jìn)行分析，如設(shè)備故障，偏離正常操作條件（參數(shù)、儀表、公用設(shè)施、中間體）等，人為差錯，及其他因素等。評價這些危害的可能性和嚴(yán)重程度，對關(guān)鍵的影響因素列入關(guān)鍵控制點(diǎn)。對上一步驟評價得出的關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)，可以使用關(guān)鍵控制點(diǎn)判定樹進(jìn)行系統(tǒng)的確認(rèn)。建立控制指標(biāo)，確保預(yù)防、消除或降低危害，關(guān)鍵限值的確定應(yīng)具有科學(xué)性。每個監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)明確5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加嚴(yán)格的限度（警戒限，糾

27、偏限）減少危害對關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)預(yù)先建立糾偏措施，糾偏措施應(yīng)包括偏差原因，產(chǎn)品處理（隔離保存、返工等），糾偏過程記錄等，糾偏記錄包括品名，批號，控制點(diǎn)，偏差原因，糾偏措施，處理結(jié)果，人員日期等。根據(jù)確定的關(guān)鍵控制點(diǎn)和危害分析情況，對過程進(jìn)行驗(yàn)證，證明在現(xiàn)有的監(jiān)控體系下能確保關(guān)鍵控制點(diǎn)被持續(xù)監(jiān)控。保證風(fēng)險被持續(xù)監(jiān)控并持續(xù)改進(jìn)。文件和記錄歸檔保存。以做為工藝規(guī)程和偏差處理等后續(xù)文件制定和問題處理的依據(jù)。86某公司對針劑廠房凍干機(jī)輔助管路系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險評估示例 878889在實(shí)際運(yùn)用HACCP時可以先從小范圍入手，如工藝問題，通過對HACCP的實(shí)際運(yùn)用來掌握實(shí)施方法，再循序漸進(jìn)擴(kuò)大范圍；潛在的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)τ?/p>

28、物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險的識別及管理工藝被充分理解的前提下來支持關(guān)鍵控制點(diǎn)（關(guān)鍵參數(shù)/變量）的確定90五、故 障 樹 分析（FTA）91故障樹分析首先是由美國貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式導(dǎo)彈發(fā)射控制系統(tǒng)時提出來的，1974年美國原子能委員會運(yùn)用FTA對核電站事故進(jìn)行了風(fēng)險評估。FTA是找出產(chǎn)品和工藝的功能性失效的一種方法。這個工具每次只能評價一個系統(tǒng)失效，其結(jié)果以失效模式樹的形式表達(dá)出來。目的是識別特定事件的起因（源頭事件）。通過圖表進(jìn)行定性及定量分析展示結(jié)果。92概率運(yùn)算邏輯運(yùn)算符樹形失效模式939495潛在的應(yīng)用領(lǐng)域建立達(dá)到故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差產(chǎn)

29、生的根本原因，確保問題會系統(tǒng)解決，并且不會導(dǎo)致其它問題發(fā)生評價某一特定問題產(chǎn)生的多種原因。96六、危險與可操作性分析（HAZOP）97HAZOP分析方法是用來識別和估計過程的安全方面的危險以及操作性問題，雖然這些操作性問題可能沒有什么危險性，但通過可操作性分析以保證裝置達(dá)到設(shè)計能力。該分析方法最初是為缺乏預(yù)報危險和操作性問題經(jīng)驗(yàn)的分析組設(shè)計的，但發(fā)現(xiàn)該方法同樣適用于已投入運(yùn)行的工藝過程。HAZOP分析是各專業(yè)人員組成的分析組對工藝過程的危險和操作性問題進(jìn)行分析。98HAZOP分析目的是系統(tǒng)、詳細(xì)地對工藝過程和操作進(jìn)行檢查，以確定過程的偏差是否導(dǎo)致不希望的后果。該方法可用于連續(xù)或間歇過程，還可以

30、對擬定的操作規(guī)程進(jìn)行分析。HAZOP的基本過程以關(guān)鍵詞為引導(dǎo)，找出工作系統(tǒng)中工藝過程或狀態(tài)的變化（即偏差），然后繼續(xù)分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的對策。HAZOP分析需要準(zhǔn)確、最新的管道儀表圖、生產(chǎn)流程圖、設(shè)計意圖及參數(shù)、過程描述等。 關(guān)鍵詞包括：99100總結(jié)風(fēng)險管理工具的基礎(chǔ)：預(yù)先危害分析；風(fēng)險管理的過程：明確對象、成立小組、明確流程、危害分析、危害評估、危害降低、危害接受；風(fēng)險管理是個很有效的工具，但風(fēng)險評估不能替代企業(yè)符合法規(guī)要求的前提條件。無菌風(fēng)險評估報告示例101第三部分 偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀102偏差：對批準(zhǔn)指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。(ICHQ7

31、)偏差處理：對生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的或可能存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。偏差處理的目的是出現(xiàn)偏差并不一定意味著產(chǎn)品要報廢或返工，而是要對偏差進(jìn)行調(diào)查，查明原因，判斷偏差嚴(yán)重程度、是否會影響產(chǎn)品質(zhì)量、影響程度如何，然后再作出產(chǎn)品的處理決定。同時應(yīng)提出糾正及預(yù)防措施，以防下次出現(xiàn)同樣的錯誤。偏差處理103根據(jù)偏差管理的范圍對偏差進(jìn)行分類：實(shí)驗(yàn)室和非實(shí)驗(yàn)室偏差；實(shí)驗(yàn)室偏差：OOS調(diào)查；非實(shí)驗(yàn)室偏差：偏差處理程序；根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量影響程度的大小分類：次要偏差、主要偏差、嚴(yán)重偏差。偏差的分類各企業(yè)方式不同。主要偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上的。

32、104企業(yè)偏差管理過程中的一些問題：偏差管理的范圍非常狹小，沒有擴(kuò)展到GMP要求的全部范圍。很多偏差僅停留在生產(chǎn)工序，其他輔助工序的偏差處理缺失，比如公用系統(tǒng)、物料管理等環(huán)節(jié)的偏差未被引起足夠的重視。其實(shí)在生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)均存在出現(xiàn)偏差的可能，包括驗(yàn)證階段。那么在實(shí)際企業(yè)執(zhí)行過程中根本不體現(xiàn)偏差，所以很多偏差都是被人為的隨意處理，而沒有深入調(diào)查和評估影響的程度。有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“問題”、“異常情況”“不合格”等概念，不納入偏差程序進(jìn)行管理。105 偏差處理程序106107108109110111112113114115變更控制藥品GMP2010年版第十章第四節(jié)變更控制變更

33、的定義：變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個藥品生命周期內(nèi)任何與原來不同的規(guī)定和做法。是為了改進(jìn)的目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項內(nèi)容的變化。 116變更的目的保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關(guān)變更被及時有效的運(yùn)行、批準(zhǔn)、回顧和記錄，以確保：質(zhì)量安全有效，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足所有的法律、法規(guī)產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期里所有變更應(yīng)能有效追溯變更涉及的質(zhì)量、經(jīng)營、安全環(huán)境與健康可能引發(fā)的風(fēng)險進(jìn)行了評估和管理117變

34、更控制涉及的方面最重要的質(zhì)量管理體系要素之一，貫穿藥品生產(chǎn)的整個生命周期，與企業(yè)內(nèi)各管理系統(tǒng)緊密的聯(lián)系。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 118變更分類根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊、變更時限等，可以有不同的分類方法：對產(chǎn)品的質(zhì)量影響程度：重大、主要、一般；是否影響注冊注冊進(jìn)行分類：涉及注冊變更、不涉及注冊的變更；針對變更的時限分類：永久性變更、臨時性變更等等。119變更的程序120變更案例

35、某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變變更理由：可降低或消除瓶破損率，減少因瓶破損導(dǎo)致的設(shè)備內(nèi)部清潔困難 ，延長設(shè)備使用壽命QA主管風(fēng)險評估缺陷模式為滅菌不徹底原因?yàn)闊岱植技盁岽┩覆痪鶆蚪ㄗh措施：通過驗(yàn)證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn)。121質(zhì)量總監(jiān)意見：可以開展變更前期風(fēng)險評估及驗(yàn)證工作，為非注冊變更驗(yàn)證經(jīng)理設(shè)計了完整的熱穿透及熱分布驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論熱分布符合規(guī)定要求，冷點(diǎn)與熱點(diǎn)溫差未超出設(shè)備規(guī)定范圍，且符合本品種溫度要求。熱穿透250ml規(guī)格能符合要求，但500ml規(guī)格個別探頭熱穿透超出范圍。QA主管：確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)

36、險不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險增加質(zhì)量總監(jiān)：批準(zhǔn)250ml規(guī)格實(shí)施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請。122糾正與預(yù)防藥品GMP2010年修訂第十章第六節(jié) 糾正措施和預(yù)防措施糾正措施：為了消除導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動。預(yù)防措施：為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。糾正將對問題本身進(jìn)行控制；預(yù)防措施將防止偏差重復(fù)發(fā)生；123CAPA的目的一個系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以保證：偏差，或其它不期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正；防止已識別的潛在風(fēng)險再次發(fā)生；減小由于已知的問題和嚴(yán)重事件引起的召回事件；滿足法規(guī)要求；減少審計過程中的缺陷項；提高產(chǎn)品合格率；使生產(chǎn)過程持續(xù)、穩(wěn)定、可控，提高客戶滿意度；對于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險。124糾正和預(yù)防措施涉及的范圍125CAPA 系統(tǒng)的設(shè)計CAPA 系統(tǒng)通常有下列兩種常見的類型：1、集中型CAPA 系統(tǒng)企業(yè)建立一個統(tǒng)一的CAPA 程序，該程序明確定義與其上游輸入系統(tǒng)（如偏差、投訴等）的關(guān)系，從企業(yè)定義的某個環(huán)節(jié)開始，原來分散在各個獨(dú)立系統(tǒng)中的CAPA 活動就集中到一個整合的CAPA 系統(tǒng)中進(jìn)行統(tǒng)一跟蹤和管理，上游輸入系統(tǒng)與（