抗膽堿酯酶藥與膽堿酶復(fù)活藥

1、關(guān)于抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復(fù)活藥第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20221一、膽堿酯酶（cholinesterase, chE)真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細胞對Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰 甲膽堿假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細胞血漿肝、腎、腸對Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽 堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20222帶負電荷的陰離子部位絲氨酸羥基酸性作用點組氨酸咪唑環(huán)堿性作用點ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳共價結(jié)合，形成Ach與AchE的復(fù)活物

2、ACh與ChE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙酰化ChE 乙?；疌hE迅速水解，分離出乙酸，并使AchE游離，使酶的活性恢復(fù) 第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20223二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用 。根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類）第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20224抗膽堿酯酶藥作用機制季胺陽離子與AChE陰離子部位結(jié)合羰基炭與AChE酯解部位絲氨酸羥基共價結(jié)合第五張，PPT共四十

3、六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20225（一）易逆性抗AChE藥【藥理作用】（-）AChEACh 1.M樣作用： 1）眼 縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣； 2）腺體分泌增加 3）平滑肌興奮 胃腸道、支氣管、泌尿道 4）心血管系統(tǒng) ：心率減慢，心輸出量減少等第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20226【藥理作用】2.N樣作用： 骨骼肌興奮抗AChE藥+骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用： 興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20227【臨床應(yīng)用】 2、腹氣脹和尿潴留新斯的明 3、青光眼毒扁豆堿 4、解救競爭性

4、神經(jīng)肌肉阻滯藥過量中毒新斯的明等 5、阿爾茨海默病他克林 原發(fā)性癡呆癥：進行性認知障礙和記憶力損害為主的 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；病因：抗Ach受體的抗體；處理：新斯的明等1、重癥肌無力新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20228常用易逆性抗AChE藥新斯的明毒扁豆堿第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.20229新斯的明【作用特點】1.與酶結(jié)合后形成的氨基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢2.選擇性高骨骼肌 胃腸道和膀胱平滑肌心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌 * 抑制AChE

5、 * 直接激動骨骼肌細胞膜上的NM-R * 促進運動神經(jīng)末梢釋放ACh3.本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.2022104、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后510min起作用，維持2-4h5、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202211【臨床應(yīng)用】1 重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗Ach受體的抗體，與A

6、ch受體結(jié)合后，抑制Ach與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進行性肌無力：眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重者可導(dǎo)致呼吸困難治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善癥狀，但一般采用口服給藥。第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.2022122 腹氣脹和尿潴留3 陣發(fā)性室上性心動過速4 非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒【臨床應(yīng)用】第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202213【不良反應(yīng)】禁忌癥：機械性腸梗阻 尿路閉塞 支氣管哮喘 膽堿能危象 (cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。

7、表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202214毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品為從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。 作用機制：抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202215特點：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥2、作用快、強、持久，可維持12天。3、局部刺激性大，

8、滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.2022164、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴重，大劑量中 毒時可引起呼吸麻痹。第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202217毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓機理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治療青光眼0.05%溶液滴眼治療青光眼特點性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性弱；滴眼后10-15分鐘起效，30-40分鐘達高峰，可維時

9、4-8小時性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解，應(yīng)避光保存，刺激性強；滴眼后5分鐘起效，1-2小時達高峰，維時12-36小時不良反應(yīng)收縮睫狀肌，調(diào)節(jié)痙攣，可致視力模糊調(diào)節(jié)痙攣，常有眼痛、頭痛、視力模糊第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202218 依酚氯胺(edrophonium choride)特點：1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強、短。515min后作用消失，故不作為治療用藥2、主要用于診斷重癥肌無力第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202219方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，3045秒后未見藥效再靜脈注射8mg，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見

10、舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準備阿托品以防毒性反應(yīng)。第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202220安貝氯銨(ambenonium chloride,酶抑寧) 特點： 抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202221 加蘭他敏(galanthamine) 特點：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎 (小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的

11、解救第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202222 地美溴銨(demecarium bromide) 特點：抗AchE作用快、持久，滴眼后1560分鐘使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202223 他克林(tacrine)特點：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer s disease ，早老癡呆病)，使患者認識能力，定向能力改善，以改善認識能力明顯。對輕中度患者較好第二十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.2022243、本品最常見和最嚴重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時，應(yīng)立即停藥第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月01.08.202225常用抗A