雌激素的生理意義和經(jīng)皮雌激素的特點(diǎn)課件

1、雌激素的生理意義和經(jīng)皮雌激素的特點(diǎn)1生理性雌激素的重要性和臨床意義2外源性補(bǔ)充雌激素的選擇3經(jīng)皮雌激素的臨床特點(diǎn)和安全性優(yōu)勢目錄1生理性雌激素的重要性和臨床意義2外源性補(bǔ)充雌激素的選擇3經(jīng)皮雌激素的臨床特點(diǎn)和安全性優(yōu)勢目錄女性卵巢分泌的性激素E1E2孕酮17-羥孕酮雄烯二酮睪酮卵巢間質(zhì)細(xì)胞在促性腺激素作用下分泌雄激素，雄激素在顆粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素，主要是雌二醇和雌酮。正常女性的內(nèi)源雌激素卵 巢雌二醇 E2雌酮 E1雄烯二酮4A雌三醇 E350%95%50%活性100%活性66%活性16%Korenman, S.G.Steroids 1968;13:163-177 在不同組織中，因組織親和度不

2、同，各自表現(xiàn)出不同的活性女性體內(nèi)雌激素的靶器官眾多 神經(jīng)系統(tǒng) 生殖泌尿系統(tǒng)：子宮、陰道、 尿道、盆底 乳腺組織 內(nèi)臟：肝，腎，肺 心血管 皮膚 骨骼陰道子宮胎盤肝卵巢心血管黃體腎皮膚乳腺大腦下丘腦垂體肺 骨骼雌激素是女性一生中最重要的激素青春期生育期圍絕經(jīng)期第二性征的發(fā)育陰道，子宮，輸卵管的發(fā)育骨生長，骨骺的閉合腋毛及陰毛的生長維持女性體型月經(jīng)生育能力和諧性生活維持骨量緩解絕經(jīng)期癥狀防止骨丟失改善泌尿生殖道萎縮癥狀雌激素是女性最重要的性激素，在女性一生的各個時期都發(fā)揮著極其廣泛的重要的生理作用。雌激素女性一生的需要保持女性生理特征、改善生活質(zhì)量治療婦女各種因雌激素缺乏引發(fā)的疾病1生理性雌激素的

3、重要性和臨床意義2外源性補(bǔ)充雌激素的選擇3經(jīng)皮雌激素的臨床特點(diǎn)和安全性優(yōu)勢目錄選擇合適的雌激素，并選擇合適的吸收途徑，可以最大化地發(fā)揮藥物的優(yōu)點(diǎn)，同時盡量減少其潛在的風(fēng)險，最終達(dá)到最佳的個體化治療田秦杰. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志. 2011年1月第27卷第1期:8-10.如何補(bǔ)充外源性雌激素？激素補(bǔ)充治療時應(yīng)盡量選擇天然雌激素雌二醇雌激素外源性雌激素內(nèi)源性雌激素雌酮雌三醇雌酮天然雌激素半合成雌激素雌二醇衍生物雌三醇衍生物非甾體化合物己烯雌醇乙烷雌醇氯烯雌酚醚尼爾雌醇17b-雌二醇戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇炔雌醇生理活性強(qiáng)度雌二醇:雌酮:雌三醇 100：10：3合成雌激素在藥物的選擇上，除盡量選擇天然的雌激

4、素外，選擇合適的藥物吸收途徑已變得越來越重要田秦杰. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志. 2011年1月第27卷第1期:8-10.目前常用的雌激素給藥途徑給藥途徑臨床應(yīng)用特點(diǎn)口服雌激素使用方便、簡單、價格便宜、有利于長期應(yīng)用，依從性較好，但由于首過效應(yīng)，通常給藥劑量較大，對肝代謝有一定影響 非口服雌激素皮下植入具有創(chuàng)傷性，接受性差肌肉注射具有創(chuàng)傷性，不方便長期使用。陰道給藥僅適用于泌尿生殖系統(tǒng)的不適癥狀，可長期間斷應(yīng)用，但對全身的效果不佳經(jīng)皮給藥凝膠涂抹較大的皮膚范圍，在皮內(nèi)與皮下形成一個雌二醇的蓄積庫后，再緩慢釋放進(jìn)入全身皮貼給藥量小，避免肝臟首過效應(yīng)，對胃腸、肝臟、凝血以及代謝的影響小，雌激素濃度穩(wěn)定，使用

5、方便?？赡苡芯植科つw反應(yīng)。田秦杰. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志. 2011年1月第27卷第1期:8-10.1生理性雌激素的重要性和臨床意義2外源性補(bǔ)充雌激素的選擇3經(jīng)皮雌激素的臨床特點(diǎn)和安全性優(yōu)勢目錄 背襯層藥物分子血管基質(zhì)層里面的雌二醇角質(zhì)層顆粒層真皮經(jīng)皮雌激素藥物的給藥機(jī)制Systmes dadministration doestrognes per- et transcutansMauvais-Jarvis E. , Mauvais-Jarvis P. - Rev.Prat. 1993. , Vol.43 , No 20 , pp 2651-2655時間第1貼第2貼第1貼第2貼角質(zhì)層表皮在第一貼之后

6、就不再有延遲時間；治療是持續(xù)性的。延遲時間經(jīng)皮雌激素用藥期間血藥濃度更穩(wěn)定經(jīng)皮雌激素避免肝臟首過效應(yīng)的給藥優(yōu)勢可以適用于更多人群，更安全血液口服雌激素肝臟肝蛋白靶組織細(xì)胞經(jīng)皮雌激素胃/腸首過效應(yīng)經(jīng)皮吸收雌激素首先進(jìn)入體循環(huán)，避免了肝臟首過效應(yīng)生物利用度高，降低甘油三酯，不影響血漿總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白可提高胰島素敏感性而不改變血漿生長激素濃度，不改變肝臟對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用經(jīng)皮雌激素對于以甘油三酯增高為主的血脂異常、有糖尿病和高血壓、且需要應(yīng)用雌激素的患者更安全陳蓉,吳麗萍.中國計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科2012年第05期雌激素:E2E1E2 E2/E1 : 皮貼 口服 !

7、經(jīng)皮雌激素的生物利用度更高H.Kuhl : Pharmacology of estrogens and progestins : influence of different routes of administration , 2004雌酮（E1） / 雌二醇（E2）比例育齡期 1:2絕經(jīng)后期 2:1口服硫酸雌酮 5:1口服雌二醇 5:1經(jīng)皮雌激素 1:1經(jīng)鼻內(nèi)給藥（雌二醇） 2:1舌下含服（雌二醇） 1:3經(jīng)陰道雌激素 1:5皮下植入雌激素 1:1.5肌肉內(nèi)注射雌激素 1:2DP HORMOGIN Sao Paulo 2007經(jīng)皮雌激素E1/E2更接近絕經(jīng)前經(jīng)皮雌激素給藥劑量更低OConn

8、ell MB.J Clin Pharmacol. 1995 Sep;35(9 Suppl):18S-24S.應(yīng)用不同類型和劑量的雌激素產(chǎn)品近似的雌酮和雌二醇水平雌激素類型劑量血清雌酮（pg/mL）血清雌二醇（pg/mL）結(jié)合雌激素（mg）0.30.6251.2576153200194060硫酸胡椒嗪雌酮 （mg）0.61.21252003442微?；贫迹╩g）121502504060戊酸雌二醇（mg）121603005060經(jīng)皮雌二醇（cg）50100515772120經(jīng)皮雌激素給藥劑量更低Birkhuser MH, Panay N, et al. Updated practical re

9、commendations for hormone replacement therapy in theperi- and postmenopause. Climacteric. 2008 Apr;11(2):108-23.經(jīng)皮給藥與口服給藥的劑量對比高劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量低劑量超低劑量結(jié)合雌激素（mg）1.25/0.9*0.6250.3/0.45微?；?7-雌二醇（mg）4.02.01.00.5戊酸雌二醇（mg）2.01.0經(jīng)皮17-雌二醇（ug）100502514* 只有一個完全口服（0.9mg結(jié)合雌激素）和一個經(jīng)皮（14ug 17-雌二醇）產(chǎn)品在美國使用。14ug 17-雌二醇表明只針對預(yù)防骨質(zhì)

10、疏松癥經(jīng)皮給藥的特點(diǎn)：可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)患者可自主用藥，也可以隨時停止用藥小結(jié)穩(wěn)定的血雌二醇濃度保證了經(jīng)皮雌激素給藥的臨床療效 經(jīng)皮雌激素有效降低每日潮熱頻率Gordon S. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:998-1004.Week 1Week 2Week 3Week 4= Patch removedPlaceboTDE2 0.05 mgCEE 0.625 mgTDE2 0.1 mg= New patch appliedMonth of Treatme

11、ntMean % Change From BaselineSource:Weiss SR et al. Obstet Gynecol. 1999;94:330-336.經(jīng)皮雌激素有效預(yù)防骨丟失P .05 vs placebo at all doses and time points.經(jīng)皮給藥避免肝臟首過效應(yīng)，對肝臟和代謝影響更小，血栓等風(fēng)險更低經(jīng)皮雌激素對代謝及凝血的影響更小Modified fromH.Kuhl : Pharmacology of estrogens and progestins : influence of different routes of administratio

12、n , 2004經(jīng)皮雌激素口服雌激素脂質(zhì)代謝甘油三酯明顯降低沒有或僅有輕微血漿總膽固醇和低密度脂蛋白的降低沒有或僅有輕微血漿總膽固醇和低密度脂蛋白的降低高密度脂蛋白升高碳水化合物代謝低劑量與高劑量均可提高胰島素敏感性不改變血漿生長激素濃度低劑量可提高胰島素敏感性，高劑量降低胰島素敏感性改變血漿生長激素濃度止血與凝血沒有或僅有很小影響口服雌激素會誘導(dǎo)活化蛋白C抵抗，增加血栓風(fēng)險腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不改變肝臟對其分泌刺激肝臟合成血管緊張素原，可能導(dǎo)致血壓升高2013 絕經(jīng)激素治療的全球共識聲明 口服的絕經(jīng)激素治療與VTE和缺血性卒中的風(fēng)險增加相關(guān)，但是60歲以下VTE和缺血性卒中的絕對風(fēng)險

13、非常罕見。觀察性研究結(jié)果表明，經(jīng)皮給藥時上述風(fēng)險較低。經(jīng)皮雌激素血栓風(fēng)險更低 Climacteric 2013;16:203-204經(jīng)皮給藥降低雌激素血栓風(fēng)險ESTHER 研究（ Estrogen and Thromboembolism Risk Study1）給藥途徑/孕激素比值比95% CI口服4.21.511.6經(jīng)皮0.90.42.1微?；型?.70.31.9孕烷0.90.42.3去甲孕甾烷3.91.510.0Canonico M, et al. Circulation 2007;115:8202摘要：臨床證據(jù)支持口服雌激素者和經(jīng)皮雌激素使用者之間靜脈血栓栓塞風(fēng)險存在差異?？诜萍に氐?/p>

14、肝臟首過效應(yīng)，可能損害了促凝血因子和抗血栓機(jī)制之間的平衡，使 凝血酶原片段-體內(nèi)凝血酶生成的標(biāo)記物升高，并增加絕經(jīng)后婦女的纖溶潛能，而經(jīng)皮雌激素則不具有這樣的作用。因此通過使用經(jīng)皮雌激素降低靜脈血栓栓塞的風(fēng)險可能改善激素補(bǔ)充治療的受益風(fēng)險分布，在具備靜脈血栓栓塞高風(fēng)險的婦女中尤其如此。例如，已知存在凝血酶原變異或者高體重指數(shù)的婦女。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持經(jīng)皮雌激素血栓風(fēng)險更低Marianne Canonico, BMJ, 2008;336:1227 /content/336/7655/1227?view=long&pmid=18495631循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持經(jīng)皮雌激素血栓風(fēng)險更低Marianne Ca

15、nonico, BMJ, 2008;336:1227 /content/336/7655/1227?view=long&pmid=18495631高?；颊邞?yīng)用經(jīng)皮雌激素血栓風(fēng)險減低結(jié)論：膽囊疾病是絕經(jīng)后女性的常見病，應(yīng)用HRT會增加患膽囊疾病的風(fēng)險 與口服雌激素相比，應(yīng)用經(jīng)皮雌激素5年以上，可減少0.7%的膽囊切除經(jīng)皮雌激素膽囊疾病風(fēng)險更低激素治療相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險很小2013 絕經(jīng)激素治療的全球共識聲明 年齡大于50歲的女性，絕經(jīng)激素治療相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險是一個復(fù)雜的問題，乳腺癌風(fēng)險的增加主要與雌激素治療中加入的孕激素相關(guān)，并與使用時長相關(guān)。 因絕經(jīng)激素治療引起的乳腺癌的風(fēng)險很小，停止治療后，風(fēng)

16、險進(jìn)一步降低。 Climacteric 2013;16:203-2040.77 (0.591.01)0.72 (0.431.21)0.72 (0.491.07)0.94 (0.561.60)總體之前無激素治療5年內(nèi)曾激素治療激素治療超過5年1.24 (1.011.54)1.09 (0.861.39)1.70 (0.992.91)2.27 (1.005.15)總體5059 歲6069 歲7079 歲IMS Guidelines for Women during the Climacteric. Climacteric 2004;7:333. Chlebowski RT, et al. JAMA

17、2003;289:3243. WHI Steering Committee. JAMA 2004;291:1701.WHI: 激素治療5.2年不增加乳腺癌的風(fēng)險百萬婦女研究顯示經(jīng)皮雌激素乳腺癌風(fēng)險較低摘要：1084110名50-64歲的英國女性，約一半的女性應(yīng)用過HRT正在應(yīng)用HRT的女性比從未用過HRT的女性患乳腺癌的相對風(fēng)險RR1.66過去曾應(yīng)用HRT并不是乳腺癌患病率或死亡率的高危因素RR1.01不同的劑型和給藥途徑HRT的女性患乳腺癌的風(fēng)險不同，與從未使用HRT的女性相比，相對風(fēng)險分別為口服RR1.32,經(jīng)皮RR1.24,皮下埋植RR1.65,有顯著差異百萬婦女研究顯示經(jīng)皮雌激素乳腺癌

18、風(fēng)險較低Scarabin PY. Lance. 2003;362:428-32. OpatrnyL. BJOG. 2008;115:169-75. Liu B, et al. BMJ. 2008;337:a386.Schuchert A, et al. Z Kardiol. 2002;91(2):156-60. Parsey K et al. Clin Drug Invest. 2000;20:207-214.避免了肝臟首過效應(yīng)，生物利用度更高提供穩(wěn)定的生理血漿雌二醇濃度低劑量即有效治療血管舒縮癥狀預(yù)防絕經(jīng)后骨丟失不增加靜脈血栓風(fēng)險膽囊疾病風(fēng)險更低乳腺癌發(fā)生風(fēng)險可能更低無須每日服藥，依從性好經(jīng)皮雌激素的優(yōu)勢小結(jié)所有患者都能從透皮