藥物化學(xué)第九章中樞興奮藥和利尿藥課件

1、第九章 中樞興奮藥和利尿藥提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物主要作用于大腦、延腦和脊髓有一定程度的選擇性 劑量 作用強(qiáng)度 作用范圍 選擇性用量過大時(shí),強(qiáng)烈的興奮導(dǎo)致驚厥 過度抑制危及生命1. 中樞興奮藥Central Stimulants依作用部位分類1、興奮大腦皮層的藥物(精神興奮藥)，咖啡因、哌醋甲酯等2、興奮延髓呼吸中樞，尼可剎米、洛貝林等3、促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物，吡拉西坦、甲氯芬酯等 生物堿類咖啡因 酰胺類衍生物吡拉西坦 苯乙胺類 其它類按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類一、咖啡因Caffeine1.結(jié)構(gòu)和命名 1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物 3,7-Dihydro-

2、1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dionemonohydrate 母體-1H-嘌呤-2,6-二酮2. 制備存在于咖啡豆及茶葉中早年從植物中提取現(xiàn)多采用全合成方法制備一杯茶含50 mg 咖啡因全合成路線1、嘧啶環(huán)2、嘌呤環(huán)半合成茶堿 甲基化 咖啡因3 .理化性質(zhì)(1)堿性(2)水解開環(huán)(1)堿性極弱 pKa(HB+) 0.6 與強(qiáng)酸不能形成穩(wěn)定的鹽如鹽酸、氫溴酸Caffeine可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成復(fù)鹽，加大水中溶解度安鈉咖（苯甲酸鈉咖啡因）由于分子間形成氫鍵，水溶度增大，可制成注射劑(2)水解性水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)） 對(duì)堿不穩(wěn)定，與堿共熱,（開環(huán)脫羧）生成咖啡亭

3、 石灰水無影響4.作用機(jī)制抑制磷酸二酯酶的活性，減少cAMP的分解。加強(qiáng)大腦皮層的興奮過程作用用于中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、神經(jīng)衰弱和精神抑制等。還具有較弱的興奮心臟和利尿作用。二、吡拉西坦1、結(jié)構(gòu)和命名2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidine acetamide2、合成3、作用-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥直接作用于大腦皮質(zhì)有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用可改善輕度及中度老年癡呆者的認(rèn)知能力但對(duì)重度癡呆者無效可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童4、作用機(jī)理調(diào)節(jié)谷氨酸受體通道促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞作用特點(diǎn)對(duì)中樞作用的選擇性強(qiáng)限于腦功能（記憶、意

4、識(shí)等）的改善精神興奮的作用弱無精神藥物的副作用無成癮性5、同類藥物改變2-吡咯烷酮的1，4位取代基團(tuán)茴拉西坦 普拉西坦 奧拉西坦三、苯乙胺類中樞興奮藥苯乙胺類中樞興奮藥含雜環(huán)的藥物遠(yuǎn)離毒品，珍愛生命甲基苯丙胺(冰毒)搖頭丸主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1，咖啡因2，吡拉西坦利尿藥常作為抗高血壓用藥降低血容量排鈉利水長(zhǎng)期服用利尿藥后，使2受體密度下降40，使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低原發(fā)性高血壓患者的腎上腺2受體可達(dá)正常人的2倍間接使細(xì)胞內(nèi)Na+降低，阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流，也調(diào)節(jié)了血壓2.利尿藥Diuretics作用機(jī)理-原尿的重吸收直接影響影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)的濃度和組成

5、比例間接影響作用于某些酶和受體導(dǎo)致尿量增加腎臟加快對(duì)尿的排泄利尿藥分類（1）滲透性利尿藥（2）碳酸酐酶抑制劑（3）髓袢升支利尿藥（4）保鉀利尿藥利尿藥作用部位主要內(nèi)容一、滲透利尿藥 甘露醇二、碳酸酐酶抑制劑 乙酰唑胺、氫氯噻嗪*三、髓袢升支利尿藥 呋噻米* 、依他尼酸四、保鉀利尿藥 螺內(nèi)酯、氨苯喋啶一、滲透利尿藥形成高滲，阻止重吸收 不易代謝的低分子量的化合物，能過濾通過腎小球到腎小管，不再被重吸收多羥基化合物（異山梨醇）糖（葡萄糖、蔗糖）甘露醇 D-Mannitol作用特點(diǎn)D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高 使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓在體內(nèi)不代謝經(jīng)腎小球?yàn)V過后幾乎不為

6、腎小管再吸收 在腎小管保持足夠水分以維持滲透平衡 導(dǎo)致水和電解質(zhì)經(jīng)腎臟排出體外 產(chǎn)生脫水和利尿作用不良反應(yīng)體液電解質(zhì)失調(diào)等氣溫較低時(shí)析出結(jié)晶可發(fā)生組織腫脹或壞死，注射時(shí)漏出血管外二、碳酸酐酶抑制劑促進(jìn)Na+的重吸收，H+在腎小管與Na+交換抑制碳酸酐酶作用，導(dǎo)致Na+濃度增加機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量(一)乙酰唑胺 Acetazolamide1、發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用現(xiàn)象：凡服用磺胺的動(dòng)物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高食用過磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼，蛋母雞無足夠的碳酸鈣解釋：磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似 可競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶2、Acetazolamide與碳酸酐酶作用3、作用治療青光

7、眼、腦水腫 與汞劑合用消除心力衰竭性水腫可口服使用使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)812hr不良反應(yīng)發(fā)生酸中毒 長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化體液酸性上升碳酸酐酶抑制劑失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡利尿作用有限(二)氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide雙氫克尿塞結(jié)構(gòu)與化學(xué)名6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide1、發(fā)現(xiàn)磺胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團(tuán)后，排Na+ 和Cl-的作用顯著增強(qiáng)在苯核上引入Cl-和NH2后，可進(jìn)一步增加活性，弱的碳酸酐酶抑制劑當(dāng)NH2被酰化后，意外地環(huán)

8、合成苯并噻二嗪類2、合成3、理化性質(zhì)1，酸性2，固體穩(wěn)定3，水解性（1）酸性pKa(HA)= 7.0, 9.2易溶于堿水溶液如NaOH和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺磺?；奈娮有?yīng)思考：pKa (HA)= 7.0, 9.2分別屬于那一個(gè)結(jié)構(gòu)？（2）固體穩(wěn)定固體室溫貯存5年，未見顯著降解加熱至2302hr，僅見顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化對(duì)日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬（3）水解性4、作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收有輕微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用治療： 心因性水腫 因肝、腎疾病引起的水腫 高血壓5、Hydrochlorothiazide構(gòu)效關(guān)系三、髓袢升支利尿藥強(qiáng)效利尿藥呋噻米

9、Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸1。結(jié)構(gòu)與化學(xué)名5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氯原子和磺酰氨基取代2、理化性質(zhì)具有酸性，pKa3.9Furosemide的酸性比噻嗪類強(qiáng)羧基和磺酰氨基3、作用機(jī)理完全無碳酸酐酶的抑制作用Furosemide是5-磺酰胺取代鄰氨基苯甲酸的衍生物作用在腎臟髓質(zhì)升支部位很強(qiáng)的抑制重吸收的作用，也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管起效快但作用時(shí)間短4、體內(nèi)代謝Furosemide大多以原形排泄僅有少量的代謝物多發(fā)生在Furosemide的呋喃環(huán)上作用特點(diǎn)Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍，作用時(shí)間則較短為68hFurosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用臨