第13章 鎮(zhèn)痛藥(共12頁)

1、第十三章鎮(zhèn)痛藥本考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：1.鎮(zhèn)痛藥按來源分三類：嗎啡類生物堿、半合成、合成類，首先掌握(zhngw)分類。2.本章大部分藥物的副作用是：麻醉(mzu)、抑制(yzh)呼吸中樞， 稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥，有成癮性和耐受性，濫用有危害，需嚴(yán)格遵照國家麻醉藥物管理?xiàng)l例進(jìn)行管理。這是本章的特殊考點(diǎn)。3.本章藥物的作用機(jī)制是作用于阿片受體（3種亞型），可以統(tǒng)一記憶。 其中受體激動(dòng)劑成癮性大， 屬于麻醉藥品管理，受體激動(dòng)劑基本無成癮性，后面沒有特意說明的，均默認(rèn)是受體激動(dòng)劑，這是本章的考點(diǎn)。4.生物堿和半合成類，首先掌握嗎啡，其它均與嗎啡相關(guān)。而合成類重點(diǎn)掌握哌替啶，其它與其比照。所有合成類鎮(zhèn)痛藥均是受體

2、激動(dòng)劑，與嗎啡有相同的成癮性。1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（1）具部分氫化菲母核，5個(gè)環(huán)稠合；（2）含有5個(gè)手性碳（5R，6S，9R，13S，14R）；（3）鎮(zhèn)痛活性與立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，左旋體有活性。2.性質(zhì)含有5個(gè)重要的官能團(tuán)，決定了嗎啡的化學(xué)性質(zhì)。（1）3位是具有弱酸性的酚羥基，17位是堿性的N-甲基叔胺，因此，嗎啡具有酸堿兩性，臨床上使用嗎啡的鹽酸鹽。（2）光照下即能被空氣氧化變質(zhì)（苯酚3-OH）。酸性條件穩(wěn)定（pH35），充氮?dú)?、抗氧劑（亞硫酸氫鈉）。（3）酸性脫水并分子重排，生成阿撲嗎啡。（4）嗎啡生物堿特有的呈色反應(yīng)：Marquis反應(yīng)：甲醛硫酸，紫色；Frhde反應(yīng)： 鉬硫酸紫色蘭色、綠色。（1

3、）兩個(gè)羥基結(jié)合反應(yīng)為其主要代謝途徑。嗎啡的3位葡糖醛酸結(jié)合廣泛，所以嗎啡口服生物利用度低，制成注射劑。3位結(jié)合產(chǎn)物活性低。（2）6位羥基發(fā)生葡糖醛酸結(jié)合，且結(jié)合物活性高。（3）發(fā)生N-脫甲基反應(yīng)，去甲嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有鎮(zhèn)靜作用?？键c(diǎn)：（1）結(jié)構(gòu)：嗎啡3位甲基化（可待因），6位羥基氧化成酮，7位雙鍵氫化。（2）阿片受體純激動(dòng)劑。（3）鎮(zhèn)痛，還可以抗焦慮、止咳和鎮(zhèn)靜。無極量限制，作用時(shí)間長。2.羥基酯化（考綱無代表藥）。考點(diǎn)：（1）17位烯丙基，成為阿片受體的純拮抗劑；（2）主要用作嗎啡過量的解毒劑。4.6,14-亞乙基橋衍生物（考綱無代表藥）考點(diǎn)：（1）17位N-環(huán)丁甲基取代，14位引入羥基；

4、（2）為阿片樣激動(dòng)劑或拮抗劑（對受體起拮抗作用，對受體起激動(dòng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用）。成癮性?。唬?）需密閉保存，注射液要避光。2.苯嗎喃類（考綱無代表藥）嗎啡喃除去C環(huán) （如噴他左辛，為受體激動(dòng)劑，是第一個(gè)非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，無成癮性）?？键c(diǎn)(ko din)：結(jié)構(gòu)(jigu)及性質(zhì)：哌啶甲酸(ji sun)乙酯，與一般酯鍵不同，空問位阻大，水溶液短時(shí)間煮沸不至于被水解。遇光變質(zhì)，避光保存代謝：N脫甲基，生成無作用的去甲基哌替啶，去甲基哌替啶體內(nèi)消除很慢，易蓄積產(chǎn)生中樞毒性，引發(fā)癲癇，不用于慢性疼痛的治療。藥物相互作用：在單胺氧化酶（MAO）抑制劑停止使用14d以上時(shí)小心使用，否則會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的藥物相互作用

5、。翻轉(zhuǎn)(fn zhun)后效果考點(diǎn)：結(jié)構(gòu)(jigu)含哌啶基，N-苯基(bn j)。親脂性高，易通過血腦屏障，起效快，作用強(qiáng)，作用時(shí)間短，重復(fù)給藥易造成蓄積并引起毒性。因親脂性高，可成透皮給藥系統(tǒng)。老年人更敏感，需要降低劑量。記憶技巧(jqio)：阿四苯芬瑞丙酯，哌啶卻是甲乙酯，太尼起效真是快，冷丁不快也不慢考點(diǎn)(ko din)：與哌替啶相差較大，卻都有鎮(zhèn)痛(zhn tn)活性，是由于結(jié)構(gòu)中羰基由于極化作用，碳原子上帶有部分正電荷，與氮上的孤對電子 相互吸引，保持類似哌啶環(huán)的構(gòu)象，與哌替啶構(gòu)象(u xin)相似，具有鎮(zhèn)痛作用。雖為受體激動(dòng)劑，但成癮性發(fā)生較慢，作用時(shí)間長，戒斷癥狀較輕，常用作海

6、洛因等成癮造成的戒斷癥狀治療（戒毒藥）。副作用（新）：可導(dǎo)致罕見的心臟Q-T間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速?？键c(diǎn)：是美沙酮的類似物，酯的結(jié)構(gòu)。為弱的阿片受體激動(dòng)劑，成癮性小。兩個(gè)手性碳，右旋體 鎮(zhèn)痛，左丙氧芬無鎮(zhèn)痛作用，是有效鎮(zhèn)咳藥。過量使用，導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至致死?？键c(diǎn)(ko din)：（1）結(jié)構(gòu)：丁?；?，苯丙烯(bn x)，哌嗪(pai qn)。（2）阿片受體的激動(dòng)-拮抗劑（混合型）。（3）顯效速度快。（4）可致耐受和成癮，故不可濫用（麻醉品）2.鹽酸曲馬多考點(diǎn)：（1）環(huán)己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式。（2）2個(gè)手性碳，用其外消旋體：（）-曲馬多主要抑制5-HT（5-羥色胺）

7、重?cái)z取，同時(shí)為弱受體激動(dòng)劑；（）-曲馬多是去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（阻斷疼痛的傳導(dǎo)），（）-曲馬多的鎮(zhèn)痛作用得益于兩者的協(xié)同性和互補(bǔ)性作用。（3）代謝生成O-去甲基曲馬多，對、受體親和力增加，鎮(zhèn)痛作用為曲馬多的24倍，幾無成癮性。翻轉(zhuǎn)1.阿片受體（三點(diǎn)模型）阿片受體有三種類型，、。受體鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性最強(qiáng)，受體鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間。根據(jù)嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構(gòu)象提出了嗎啡受體活性部位模型，主要結(jié)合點(diǎn)為：一個(gè)負(fù)離子部位；一個(gè)適合芳環(huán)的平坦區(qū)；一個(gè)與烴基鏈相適應(yīng)的凹槽部位。嗎啡類的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，右旋嗎啡無活性，受體的結(jié)合點(diǎn)上存在一定的立體空間要求。2.藥效模型：苯基和烷基

8、取代的哌啶環(huán)是共有的藥效基團(tuán)。（嗎啡及其衍生物和合成代用品在結(jié)構(gòu)上都滿足受體要求：嗎啡中的哌啶環(huán)為椅式構(gòu)象，苯基以直立鍵取代在哌啶環(huán)第四位上。合成鎮(zhèn)痛藥如噴他佐辛和哌替啶，則可通過鍵的旋轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)榕c嗎啡相似的構(gòu)象。美沙酮羰基極化，碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上孤對電子相互吸引，分子扭曲和旋轉(zhuǎn)，與嗎啡有相同構(gòu)象。 ）3.受體選擇性激動(dòng)劑構(gòu)效關(guān)系（與前面有重復(fù)）（1）芳環(huán)和堿性叔胺氮原子是受體激動(dòng)劑的必要結(jié)構(gòu)部分，二者通過2個(gè)或3個(gè)碳原子的碳鏈相連接，在生理pH條件下，堿性叔胺氮原子質(zhì)子化成正離子形式。（2）芳環(huán)3位酚羥基的存在使活性顯著增強(qiáng)。氮原子上以甲基取代活性好，當(dāng)N-取代基增大到3

9、5個(gè)碳原子時(shí)，如烯丙基（納洛酮）、環(huán)丁基甲基時(shí)，由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘?。?）受體選擇性激動(dòng)劑的藥效構(gòu)象相同，其芳環(huán)以直立鍵與哌啶環(huán)相連。配伍選擇題：A.右丙氧芬B.鹽酸美沙酮C.鹽酸曲馬多D.鹽酸鈉洛酮E.酒石酸布托啡諾1.嗎啡類中毒的解毒劑，但不能用于戒毒答疑(d y)編號501226130101正確答案D2.其右旋體可鎮(zhèn)痛(zhn tn)，而左旋體主要用于鎮(zhèn)咳答疑(d y)編號501226130102正確答案A3.結(jié)構(gòu)中環(huán)己烷1、2位兩個(gè)取代基呈反式答疑編號501226130103正確答案C4.可用于替代療法戒毒治療答疑編號501226130104正確答案(d n)B答案解析多項(xiàng)選擇題：【解析】嗎啡及合成(hchng)代用品均有成癮性，均屬于麻醉藥品。內(nèi)容總結(jié)（1）第十三章鎮(zhèn)痛藥本考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：1.鎮(zhèn)痛藥按來源分三類：嗎啡類生物堿、半合成、合成類，首先