胎兒超聲結(jié)構(gòu)異常的遺傳學(xué)診斷課件

1、胎兒超聲結(jié)構(gòu)異常的遺傳學(xué)診斷產(chǎn)前診斷中心2胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形胎兒泌尿生殖系統(tǒng)畸形胎兒軟指標(biāo)異常常見合并染色體異常的超聲結(jié)構(gòu)畸形常見合并染色體異常的胎兒超聲異常種類3胎兒心臟結(jié)構(gòu)畸形 6-19的胎兒存在心臟結(jié)構(gòu)異常，心臟畸形是引起新 生兒死亡的最大原因，居人類先天性缺陷首位 經(jīng)胎兒超聲診斷為先心的患兒，染色體異常率高達(dá)43.2%胎兒心臟結(jié)構(gòu)畸形常見的合并染色體異常的心臟缺陷心內(nèi)膜墊缺損法洛氏四聯(lián)癥左室流出道梗阻右室流出道梗阻圓錐動脈干缺損復(fù)雜心臟畸形胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)超聲檢查指南（2011）指出，經(jīng)長期追蹤隨訪，統(tǒng)計中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率高達(dá)1%胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育從胚胎

2、第5周開始貫穿整個妊娠期，期間由于遺傳或環(huán)境因素的影響均可能引起畸形的發(fā)生6胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形常見的合并染色體異常胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常指征有 前腦無裂畸形 無腦回畸形 胼胝體發(fā)育不全或缺失 Dandy-Walker畸形 腦積水 腦膨出 多小腦回畸形等 7胎兒骨骼系統(tǒng)畸形在胎兒畸形中，骨骼系統(tǒng)異常及肢體畸形發(fā)生率約為1/500肢體畸形在新生兒中的發(fā)生率約為 6/10000胎兒骨骼/肢體異常多合并其他部位的異常，大量的研究表明：畸形部位的數(shù)量同染色體異常有較大的相關(guān)性8胎兒骨骼系統(tǒng)畸形常見的合并染色體異常胎兒骨骼系統(tǒng)異常指征有 長骨發(fā)育不全 軟骨發(fā)育不全 致死性骨發(fā)育不全 手部發(fā)育不良 足部發(fā)育

3、不良 脊柱畸形等 9胎兒泌尿生殖系統(tǒng)畸形胎兒泌尿生殖系統(tǒng)畸形是胎兒常見畸形中發(fā)生率較高的一種，其發(fā)生率為0.15%-0.4%研究報道，胎兒泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形中檢測出致病性染色體異常為7.4%-10%。單獨泌尿系統(tǒng)畸形的染色體異常率為6.1%，合并其他系統(tǒng)畸形時染色體異常率為8.0%10胎兒泌尿系統(tǒng)畸形常見的合并染色體異常胎兒泌尿系統(tǒng)異常指征有腎積水或腎盂擴(kuò)張多囊性腎發(fā)育不良腎缺如腎囊腫嬰兒腎異位腎等11羊水量過多或過少被認(rèn)為是胎尿產(chǎn)生與胎兒吞咽羊水失去平衡所引起的。影響胎兒吞咽能力的疾患，包括染色體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、唇腭裂、先天愚型等畸形。羊水量異常為胎兒染色體異常的重要指征羊水量異

4、常12軟指標(biāo)為非特異性聲像圖表現(xiàn)，大部分存在于正常胎兒，但在染色體異常的胎兒中發(fā)生率較高。臨床上發(fā)現(xiàn)的一些超聲軟指標(biāo)，在胎兒中的發(fā)生率為，一般為非特異性，可以一過性存在，但在染色體異常的胎兒中發(fā)生率較正常胎兒常見，是一種結(jié)構(gòu)改變，不是病理性指標(biāo)，只是提示染色體異常風(fēng)險性增加。超聲軟指標(biāo)異常13常見的軟指標(biāo)異常有側(cè)腦室增寬NT增厚NB缺失脈絡(luò)叢囊腫心室強(qiáng)光點腸道強(qiáng)回聲單臍動脈腎盂擴(kuò)張等超聲軟指標(biāo)異常14為什么要關(guān)注產(chǎn)前超聲結(jié)構(gòu)異常？ 結(jié)構(gòu)異常兒與染色體異常有一定的相關(guān)性，并且超聲檢出的畸 形數(shù)目越多, 胎兒染色體異常的發(fā)生機(jī)率也越高。如何給產(chǎn)前超聲結(jié)構(gòu)異常胎兒臨床建議？ 對于不明原因的、與染色體

5、異常相關(guān)較大的超聲結(jié)構(gòu)異常， 建議患者選擇產(chǎn)前診斷，以確定該畸形是否由染色體異常導(dǎo) 致的。產(chǎn)前超聲結(jié)構(gòu)異常胎兒為什么要做臨床遺傳學(xué)診斷？ 超聲結(jié)構(gòu)異常兒的遺傳學(xué)診斷可明確該畸形的染色體異常類 型，可準(zhǔn)確評估異常的來源，決定本次妊娠的棄留，為再次妊 娠提供理論依據(jù)。正確關(guān)注胎兒產(chǎn)前超聲結(jié)構(gòu)異常胎兒的產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷檢測方法有哪些？常見的遺傳學(xué)診斷技術(shù)17 習(xí)慣上又叫做基因芯片/DNA微陣列/染色體芯片，是通過固定在基質(zhì)上的高密度DNA探針、利用DNA堿基互補(bǔ)配對原理來檢測染色體上的互補(bǔ)序列，從而達(dá)到基因組水平檢測的一種技術(shù)。染色體微陣列分析技術(shù)（CMA）如何送檢？樣本類型樣本量保存運(yùn)送條件羊水(孕

6、中期）10ml（性狀：淡黃、清澈）4保存、運(yùn)送臍血（孕晚期）5mlEDTA抗凝管，4保存、運(yùn)送死胎組織5mg(取肌肉組織)需用生理鹽水漂洗干凈，再置生理鹽水中密封4保存、運(yùn)送檢測時間：3周價格：￥4160元19美國婦產(chǎn)協(xié)會ACOG 2013版指南202014 CMA專家共識周*Dandy-walker畸形arrhg19 6p25.3p25.2(1,479,372-2,693,737)x1張*胎兒小腦蚓部腫塊 arrhg19 Xp22.33p22.2(168,551-14,118,883)x1，Yq11.221q11.23(19,057,224-28,799,654)x1桂*不良孕產(chǎn)史arrhg

7、19 5p15.33(113,576-457,213)x1林*胎兒心臟畸形arrhg19 4p16.3p15.2(68,345-24,794,797)x3, 18p11.32q11.2(136,227-20,662,866)x3李*羊水染色體異常，46,XN,t(6;11)arrhg19 4q35.1q35.2(186,955,024-187,670,171)x3，21q21.2(25,108,593-26,307,011)x3甄*胎兒后顱窩池增寬，小腦蚓部偏小arrhg19 18p11.32q23（0-78,013,728)x3彭*羊膜束帶綜合癥arrhg19 Yq11.223q11.23(

8、24,987,791-28,799,654)x2佘*草莓頭可能，生殖器特征不明顯arrhg19 7q35q36.3(144,159,462-159,119,707)x1, 9p24.3p21.1(208,454-33,016,066)x3雷*胎兒生長受限arrhg19 Xp11.4p11.23(41,368,239-48,229,012)x1陳*胎兒淋巴水囊瘤，胸腹腔積液，雙腎分離arrhg19 Xp22.33q28(168,551-155,233,098)x1劉*小腦蚓部發(fā)育不良arrhg19 Yq11.23(26,238,916-27,790,025)x2李*胎兒多發(fā)異常，脈絡(luò)膜囊腫，右移

9、心 arrhg19 16q21(58,503,706-59,116,399)x1, Xp22.31(7,127,285-8,135,103)x3，Xp22.31(6,455,151-7,123,188)x3結(jié)構(gòu)畸形胎兒CMA檢測結(jié)果匯總 病例一病例基本情況：孕婦信息：林*，26Y，德清鐘管人，發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，18W無創(chuàng)產(chǎn)前篩查提示18-三體高風(fēng)險?，F(xiàn)停經(jīng)23W， 平時月經(jīng)規(guī)律，周期30天，平素體健 。否認(rèn)X射線、化學(xué)物質(zhì)接觸史，夫妻雙方家族無精神病、血友病、畸形兒、先天愚型兒史。既往無藥物過敏史。影像學(xué)診斷結(jié)果：2016-12-31我院B超提示：1. 胎兒心臟畸形：左房左室明顯小于右房右室，室間

10、隔缺損，大動脈轉(zhuǎn)位可能；2. 胎兒體重估測明顯低于第十百分位合并胎兒臍動脈舒張期波形反向-考慮FGR胎兒羊水染色體核型分析胎兒多出一條mar染色體mar的來源？4號染色體重復(fù)詳圖18號染色體重復(fù)詳圖結(jié)果解釋：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析顯示該病例在染色體4p16.3p15.2 區(qū)發(fā)生24.7MB重復(fù)，內(nèi)含 94個OMIM基因，經(jīng)DECIPHER、Pubmed、OMIM等數(shù)據(jù)庫查詢，該區(qū)域的重復(fù)會出現(xiàn)語言發(fā)育遲緩、精神遲滯、特殊面容、骨骼肌肉異常等畸形；在染色體18p11.32q11.2區(qū)發(fā)生20.5MB重復(fù)，內(nèi)含56個OMIM基因，該區(qū)域的重復(fù)會出現(xiàn)

11、智力障礙、發(fā)育延遲、行為困難、心血管畸形等。建議父母雙方進(jìn)行染色體核型分析芯片結(jié)果：arrhg19 4p16.3p15.2(68,345-24,794,797)x3, 18p11.32q11.2(136,227-20,662,866)x3,胎兒羊水CMA檢測母親核型父親核型46,XX46,XY,t(4;18)遺傳咨詢：該胎兒異常染色體來源于父親，為易位型18三體綜合征。其中，衍生的18號染色體由4號和18號染色體重組而成。因此，該胎兒是一例Wolf-Hirschhorn綜合征合并Edward綜合征。雙親染色體核型分析Wolf-Hirschhom SyndromeWolf-Hirschhom S

12、yndrome(WHS綜合征)：又稱希臘頭盔綜合征，為4號染色體短臂p16.3片段部分缺失，發(fā)病率為1/50000 該綜合征以特殊面容（希臘頭盔面容）、生長發(fā)育遲緩為主要特征，同時伴有先天性心臟病、智力低下、肌張力減退、癲癇、骨骼畸形等 病例二病例基本情況：孕婦信息：周*，31y， 湖州菱湖人，發(fā)現(xiàn)胎兒異常（胎兒顱內(nèi)改變），停經(jīng)24+5W， 平時月經(jīng)規(guī)律，周期30天，平素體健 。否認(rèn)X射線，化學(xué)物質(zhì)接觸史，夫妻雙方家族無精神病、血友病、畸形兒、先天愚型兒史。既往無藥物過敏史。影像學(xué)診斷結(jié)果：2016-2-3浙北醫(yī)館B超提示胎兒小腦蚓部未顯示，后顱窩池前后徑增寬2016-2-3我院MRI 提示胎

13、兒雙側(cè)側(cè)腦室后角稍飽滿，左側(cè)最寬處約10.8MM，右側(cè)最寬處約10.5MM，后顱窩池增寬，最寬處約11.3MM，第四腦室呈囊狀增寬，與擴(kuò)大的后顱窩池相連，腦橋及延髓稍受壓向前輕度移位，小腦天幕輕度抬高，小腦上蚓部可見，小腦下蚓部未見確切顯示。結(jié)果解釋：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析顯示該病例在染色體6p25.3p25.2 區(qū)發(fā)生1.2MB片段缺失，內(nèi)含F(xiàn)OXC1等2 個OMIM基因。經(jīng)DECIPHER、OMIM、Pubmed等數(shù)據(jù)庫查詢，有文獻(xiàn)報道，包含F(xiàn)OXC1基因的6p25.3片段的缺失與小腦、后顱窩畸形相關(guān)，包括小腦蚓部發(fā)育不全，小腦延髓池擴(kuò)大和

14、Dandy-Walker 畸形。雙親驗證均正常，該胎兒異常染色體為新發(fā)突變。芯片結(jié)果：arrhg19 6p25.3p25.2(1,479,372-2,693,737)x1胎兒羊水CMA檢測病例三病例基本情況：孕婦信息：桂*，26歲，孕2產(chǎn)1，第一胎出生后因喂養(yǎng)困難、肌張力低下，半歲時在上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院就診，患兒基因芯片檢測結(jié)果提示染色體15q11.2-q13缺失，診斷為PWS綜合征，2歲時死亡。 此次妊娠孕20周，B超顯示胎兒未見異常。5號染色體缺失詳圖檢測結(jié)果: arrhg19 5p15.33(113,576-457,213)x1結(jié)果解釋：Affymetrix CytoScan 75

15、0K Array基因芯片分析顯示該病例在染色體5p15.33 區(qū)發(fā)生344KB 片段缺失，內(nèi)含 4 個OMIM基因。經(jīng)DECIPHER、OMIM、PUBMED等數(shù)據(jù)庫查詢，為臨床意義不明確。胎兒羊水CMA檢測檢測結(jié)果: arrhg19 5p15.33(113,576-457,540)x1結(jié)果解釋：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析顯示該病例在染色體5p15.33區(qū)域發(fā)生344 Kb 片段缺失，內(nèi)含4個OMIM基因。經(jīng)DECIPHER、OMIM、PubMed等數(shù)據(jù)庫查詢，為臨床意義不明確。胎兒異常染色體遺傳自母親。母親5號染色體缺失詳圖父親CMA未見異常對于

16、VOUS的結(jié)果，需要驗證父母雙方存在同樣染色體異常的可能性，從而判斷胎兒異常來源，及后期臨床可能存在的表型。雙親CMA驗證病例四病例基本情況：孕婦姓名：佘*，26y，湖州人，發(fā)現(xiàn)胎兒異常（胎兒雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張），停經(jīng)26+5W， 平時月經(jīng)規(guī)律，周期30天，平素體健 。否認(rèn)X射線，化學(xué)物質(zhì)接觸史，夫妻雙方家族無精神病、血友病、畸形兒、先天愚型兒史。既往無藥物過敏史。影像學(xué)診斷結(jié)果：2016-6-30我院B超提示：胎兒發(fā)育異常：草霉頭可能，左側(cè)側(cè)腦室輕度增寬，外生殖器特征不典型2016-7-19我院MRI 提示：胎兒頭顱額部比枕部稍窄，胎兒雙側(cè)側(cè)腦室稍增寬。9號染色體重復(fù)詳圖7號染色體缺失詳圖 結(jié)果

17、解釋：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析顯示該病例在染色體7q35q36.3 區(qū)發(fā)生14.9MB片段缺失，內(nèi)含TPK1、CNTNAP2等59個OMIM基因；在染色體9p24.3p21.1發(fā)生32.8MB片段重復(fù)，內(nèi)含DOCK8、SMARCA2等89個OMIM基因。經(jīng)Pubmed、OMIM等數(shù)據(jù)庫查詢，7q35q36.3片段缺失與前腦無裂畸形、小頭畸形、異常面容、嚴(yán)重智力障礙、癲癇、身材矮小、陰莖陰囊移位、尺骨缺如相關(guān)。9p24.3p21.1片段重復(fù)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良、精神運(yùn)動發(fā)育遲滯相關(guān)。建議父母雙方進(jìn)行染色體核型分析芯片結(jié)果： arrhg19 7q35q3