DPP-4抑制劑概述解析課件

1、血液透析的監(jiān)護(hù)和護(hù)理 血液透析病人護(hù)理血液透析的并發(fā)癥動(dòng)靜脈內(nèi)瘺護(hù)理血液透析ABCDContents目錄胰島素抵抗細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類胰島素-糖苷酶抑制劑待解決待解決一、傳統(tǒng)的2型糖尿病治療藥物的局限性A雙胍類胃腸道反應(yīng) (惡心、腹瀉), 乳酸酸中毒 (罕見(jiàn))B磺脲類及格列奈類低血糖、體重增加C噻唑烷二酮體重增加、水腫、肝臟毒性、充血性心力衰竭D-糖苷酶抑制劑胃腸道反應(yīng) (腹脹、腹瀉)一、傳統(tǒng)的2型糖尿病治療藥物的局限性二、DPP-4抑制劑的作用機(jī)制胃腸道胰腺DPP-4酶DPP-4抑制劑肝糖入血減少無(wú)活性的GLP-

2、1和GIP腸促胰素釋放GLP-1/GIP細(xì)胞細(xì)胞血糖控制更穩(wěn)定細(xì)胞葡萄糖依賴性胰島素釋放增加(GLP-1和GIP)細(xì)胞葡萄糖依賴性胰高血糖素釋放減少肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取和儲(chǔ)存增加進(jìn)食DPP 4抑制劑胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑二、DPP-4抑制劑的作用機(jī)制DPP-4抑制劑可增加胰島素的生長(zhǎng)和分泌，同時(shí)還可抑制胰高糖素，減少肝糖輸出，并且具有潛在的改變疾病進(jìn)程的作用。一線用藥二甲雙胍；其他替代方案包括磺脲類或格列奈類或糖苷酶抑制劑二線用藥二甲雙胍+磺脲類；替代方案包括DPP-4抑制

3、劑、噻唑烷二酮或速效胰島素類似物123三線用藥啟動(dòng)胰島素治療或加用第三種口服藥物（糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮或GLP-1類似物）。三、DDP-4抑制劑在指南中的地位 來(lái)源：2012年IDF全球2型糖尿病指南三、DDP-4抑制劑在指南中的地位 來(lái)源：2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南生活方式干預(yù)一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/ GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰

4、島素基礎(chǔ)胰+餐時(shí)胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物主要治療路徑備選治療路徑三、DDP-4抑制劑在指南中的地位 來(lái)源：2013年AACE指南：綜合的糖尿病管理步驟上市概況藥動(dòng)學(xué)藥代學(xué)用法用量療效相互作用安全性評(píng)價(jià)123456四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介通用名商品名規(guī)格（mg）原研發(fā)公司首次上市時(shí)間與國(guó)家中國(guó)上市時(shí)間磷酸西格列汀捷諾維25、50、100默克2006年，墨西哥2009年9月，獲批進(jìn)口維格列汀佳維樂(lè)50諾華2007年，歐盟2011年，獲批進(jìn)口沙格列汀安立澤2.5、5百時(shí)美施貴寶和阿斯利康2009年，歐盟2011年，獲批進(jìn)口苯磺酸阿格列汀尼欣那6.25、12.5、25武田2010年，日本201

5、3年獲批進(jìn)口利格列汀歐唐寧5勃林格殷格翰和禮來(lái)2011年，美國(guó)2013年獲批進(jìn)口四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介國(guó)內(nèi)外上市概況四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀吸收生物利用度/%8785%757592Tmax/h1-4h1-22 代謝物4h1-21-3分布蛋白結(jié)合率/%384-17102080代謝代謝酶（途徑）16%代謝69%腎代謝CYP3A4/5（肝臟）8%代謝26%代謝t1/2 h8-142-32.5 代謝物3.1h12.4-21.4113-131腎臟清除率/%878575765排泄糞便排泄率/%1315221385四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介藥效學(xué)參

6、數(shù)參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀治療劑量100mg qd50mg bid5mg qd25mg qd5mg qd體外DPP-4抑制活性IC50（nmol/l）1962501924124h血漿DPP-4受抑制程度80%80%70%80%80%GLP-1濃度的升高2倍3倍1.5-3倍2-3倍4倍肽類非肽類肽類非肽類西格列汀100mg qd維格列汀50mg bid利格列汀5mg qd沙格列汀5mg qd肽類阿格列汀25mg qd均可與食物或不與食物同服！四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介用法用量（常規(guī)）四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介用法用量（肝腎）抑制劑腎功能不全者肝功能不全者GFR50GFR30-49

7、GFR30輕度中度重度西格列汀無(wú)需100mg/d1/2劑量1/4劑量無(wú)需無(wú)需不推薦維格列汀無(wú)需100mg/d禁用禁用不推薦不推薦不推薦沙格列汀無(wú)需 5mg/d1/2劑量禁用無(wú)需無(wú)需慎用不推薦阿格列汀無(wú)需 25mg/d1/2劑量1/4劑量無(wú)需無(wú)需不推薦利格列汀無(wú)需 5mg/d無(wú)需 無(wú)需 無(wú)需 無(wú)需 無(wú)需 來(lái)源：2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介療效二甲雙胍2000 mg QD西格列汀 100 mg QD單盲安慰劑T2DM，18-78歲，未經(jīng)藥物治療或停止治療4個(gè)月，HbA1c為6.5-9.0%visit1-3周篩選Rvisit2-2周單盲開(kāi)始vis

8、it3第1天隨機(jī)分配visit4第6周visit5第12周visit6第18周visit7第24周（3-5周內(nèi)為滴定調(diào)節(jié)劑量期）來(lái)源：Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010.四、DDP-4抑制劑療效西格列汀100 mg，456例 二甲雙胍2000 mg，443例-0.43%-0.57%基線A1c=7.2%自基線的A1c改變-%完成方案人群（第24周）根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)非劣效性檢驗(yàn)界值上限=0.4%，非劣效性成立與安慰劑相比，DPP-4抑制劑均可有效降低HbA1c。（薈萃分析）各種DPP-4抑制劑降低HbA1c水平相似。（薈萃分析）四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介療

9、效四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介藥物相互作用DPP-4抑制劑代謝酶代謝產(chǎn)物西格列汀CYP3A4，CYP2C8無(wú)活性沙格列汀CYP3A4/55-羥沙格列汀，有活性維格列汀非酶的水解代謝LAY151，無(wú)活性阿格列汀極少被代謝無(wú)活性利格列汀極少被代謝無(wú)活性來(lái)源：中國(guó)新藥雜志. 2014,23(3) : 302-307, 332.西格列汀體內(nèi)研究表明西格列汀不會(huì)對(duì)CYP3A4、CYP2C8產(chǎn)生抑制作用當(dāng)與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑 (如酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素等) 合用時(shí)，應(yīng)將本品的劑量限制為2.5 mg/天。沙格列汀四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介藥物相互作用DPP-4抑制劑DPP-2DPP-8DPP

10、-9西格列汀5 5502 6602 660維格列汀100 00027032沙格列汀50 00039077阿格列汀14 00014 00014 000利格列汀100 00040 00010 000四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介安全性評(píng)價(jià) 來(lái)源：天津藥學(xué), 2014, 26(2): 75-78臨床實(shí)踐中，并未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8和DPP-9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng)。安全性四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介安全性評(píng)價(jià)ADR低血糖頭痛心血管病急性胰腺炎引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)非常低均存在輕微增加頭痛的副作用最近研究表明有保護(hù)心血管作用目前結(jié)論不一，有待進(jìn)一步研究四、DDP-4抑制劑簡(jiǎn)介安全性評(píng)價(jià)降低血糖降低體重

11、改善心血管危險(xiǎn)標(biāo)記物抑制心肌細(xì)胞凋亡保護(hù)內(nèi)皮功能降低血脂心血管改善血壓四、DPP-4抑制劑簡(jiǎn)介安全性評(píng)價(jià)來(lái)源：臨床藥物治療雜志, 2013, 11(4):42-46DPP-4抑制劑作用機(jī)制獨(dú)特，不僅可增加胰島素的生成和分泌，還可抑制胰高血糖素的分泌，并且具有潛在改變疾病進(jìn)程的作用。作用機(jī)制指南地位合理選擇DDP-4抑制劑因其全面有效控制血糖，較低的低血糖發(fā)生率和體重增加的發(fā)生率，在指南中的地位不斷提升。DDP-4抑制劑療效確切，相互作用少，不良反應(yīng)輕微，將成為2型糖尿病治療的新選擇。小結(jié)參考文獻(xiàn)：1Aschner P, Katzeff HL, Guo H, et al. Efficacy an

12、d safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetesJ. Diabetes Obes Metab 2010 Mar 1; 12(3): 252261.2張雪松, 秦明照. GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用J. 臨床藥物治療雜志, 2013, 11(4): 42-46.3王欣, 崔立遷. 市售DPP-4抑制劑類抗糖尿病藥物的比較研究J. 天津藥學(xué), 2014, 26(2): 75-78.4王汝龍, 母義明, 胡欣. 2型糖尿病治療的新選擇-DPP-4抑制劑J. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2014, 49(8): 702-704.5 Esposito K. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of 7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trialsJ