有機(jī)合成課件-Chapter紫杉醇和青蒿素的全合成

1、1Chapter 10 紫杉醇和青蒿素的全合成(hchng)共三十五頁2本章(bn zhn)教學(xué)計(jì)劃10.1 紫杉醇的全合成(hchng) (1) 紫杉醇的簡介 (2) 紫杉醇的合成10.2 青蒿素的全合成 (1) 青蒿素的簡介 (2) 青蒿素的合成共三十五頁紫杉醇的結(jié)構(gòu)(jigu)紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離(fnl)純化得到的天然抗腫瘤藥物 ，其化學(xué)名為5b,20-環(huán)氧-1,2a,4,7b,10b,13a-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89 10.1

2、 紫杉醇的全合成共三十五頁410.1 紫杉醇的全合成(hchng)針狀結(jié)晶（甲醇一水），熔點(diǎn)：213 -216 （分解），20 D-49（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機(jī)溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為0.006 mg/ml），不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑(rngj)中溶解性降低。 紫杉醇的理化性質(zhì)共三十五頁510.1 紫杉醇的全合成(hchng) 1963年美國化學(xué)家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩

3、選實(shí)驗(yàn)中，Wani和 Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（Andre T. McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)(jigu)一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。 紫杉醇的發(fā)現(xiàn)歷史共三十五頁610.1 紫杉醇的全合成(hchng) 1992年12月美國(mi u) FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大約能治療5萬多個(gè)腫瘤病人，現(xiàn)在國際市場上1公斤紫杉醇的最低價(jià)格

4、是26.5萬美元。 紫杉醇的市場價(jià)值共三十五頁紅豆杉，屬淺根植物，其主根不明顯、側(cè)根發(fā)達(dá)，是世界上公認(rèn)的瀕臨滅絕的天然珍稀抗癌植物，是經(jīng)過了第四紀(jì)冰川遺留下來的古老樹種，在地球上已有250萬年的歷史。由于在自然條件下紅豆杉生長速度緩慢，再生能力差，所以很長時(shí)間以來，世界范圍內(nèi)還沒有形成大規(guī)摸的紅豆杉原料林基地。中國(zhn u)已將其列為一級(jí)珍稀瀕危保護(hù)植物，聯(lián)合國也明令禁止采伐。10.1 紫杉醇的全合成(hchng)紅豆杉共三十五頁從自然資源中提取藥物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在藥物開發(fā)和保護(hù)自然資源之間尋求平衡(pnghng)，這是我們今天必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問題。 10.1 紫杉

5、醇的全合成(hchng)共三十五頁紫杉醇的獲得(hud)途徑10.1 紫杉醇的全合成(hchng)1. 生物提取2. 半合成：利用紫杉樹的細(xì)枝、葉等可再生材料，提取初級(jí)原料，再人工半合成生產(chǎn)紫杉醇；3. 全合成：從最簡單的化工原料出發(fā)。共三十五頁1010.1 紫杉醇的全合成(hchng)紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜, 具有特殊的三環(huán)6+8+6碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含氧取代基。其全合成引起國內(nèi)外許多有機(jī)化學(xué)家的興趣。先后共有約13個(gè)國家51個(gè)研究組參與研究, 實(shí)屬罕見。經(jīng)20多年的努力, 于1994年才由美國R. A. Holton與K. C. Nicolaou兩個(gè)研究組同時(shí)完成紫杉醇的全合成。后來(h

6、uli), S. T. Danishefsky(1996年)、P. A. Wender(1997年)、T. Mukaiyama(1998年)和I. Kuwajima(1998年)4個(gè)研究組也完成這一工作。6條合成路線雖然各異, 但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略, 把天然有機(jī)合成化學(xué)提高到一個(gè)新水平。共三十五頁 美國加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授領(lǐng)導(dǎo)(ln do)的研究小組1994年10月報(bào)了一條紫杉醇全合成的路線。Nicolaou法采非常簡明的會(huì)聚式合成戰(zhàn)略，先分別得到含六元的A環(huán)化合物和C環(huán)化合物，然后通過反應(yīng)將A環(huán)與C環(huán)連接起來并形成在其中間的含有8元環(huán)的

7、B環(huán)，這樣就得到了含有ABC環(huán)的化合物，最后完成D環(huán)的構(gòu)建并連接上側(cè)鏈。Nicolaou的全合成(hchng)路線10.1 紫杉醇的全合成共三十五頁1210.1 紫杉醇的全合成(hchng)逆合成(hchng)分析共三十五頁1310.1 紫杉醇的全合成(hchng)逆合成(hchng)分析共三十五頁1410.1 紫杉醇的全合成(hchng)A環(huán)的合成(hchng)共三十五頁1510.1 紫杉醇的全合成(hchng)共三十五頁1610.1 紫杉醇的全合成(hchng)C環(huán)前體的合成(hchng)共三十五頁1710.1 紫杉醇的全合成(hchng)共三十五頁1810.1 紫杉醇的全合成(hchng

8、)共三十五頁1910.1 紫杉醇的全合成(hchng)ABC三環(huán)體系(tx)的構(gòu)建共三十五頁2010.1 紫杉醇的全合成(hchng)共三十五頁2110.1 紫杉醇的全合成(hchng)共三十五頁2210.1 紫杉醇的全合成(hchng)共三十五頁2310.1 紫杉醇的全合成(hchng)D環(huán)的合成(hchng)共三十五頁2410.1 紫杉醇的全合成(hchng)共三十五頁2510.1 紫杉醇的全合成(hchng)共三十五頁2610.1 紫杉醇的全合成(hchng)K. C. Nicolaou2013年5月16日下午，Nicolaou在四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院(xuyun)化321作報(bào)告共三十五頁27

9、10.2 青蒿素的全合成(hchng)共三十五頁2810.2 青蒿素的全合成(hchng)10.2.1 青蒿素的歷史(lsh)最早見于公元前168年五十二病方上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)青蒿有效部位群1972年青蒿素的分離1976年完成青蒿素的化學(xué)分析共三十五頁2910.2 青蒿素的全合成(hchng)青蒿素(Artemisinin) 為無色針狀的結(jié)晶(jijng)， 化學(xué)分子式為C15H22O5 ,分子量282.3, 溶點(diǎn) 156158。 = +66.3(氯仿)，高分辨質(zhì)譜(m/e 288.1472)及元素分析(C 66.72 H 7.26) 顯示其分子式為C15H22O5 。根據(jù)化學(xué)反應(yīng)，光譜數(shù)據(jù)和

10、X-射線單晶衍射方法，證明其是一種具有過氧基的新型倍半萜內(nèi)酯, 分子結(jié)構(gòu)式如圖: 10.2.2 青蒿素簡介及研究共三十五頁3010.2 青蒿素的全合成(hchng)10.2.2 青蒿素簡介(jin ji)及研究A抗瘧：本品乙醚提取物中性部分及其稀醇浸膏對(duì)鼠瘧、猴瘧、人瘧均有顯著抗瘧作用。B抗病原微生物：本品煎劑對(duì)表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌有較強(qiáng)抑制作用，C解熱：注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)性家兔發(fā)熱有退熱作用。D抗白血?。呵噍锼嵫苌飳?duì)白血病P388細(xì)胞有明顯抑制活性，青蒿衍生物亦有此作用。共三十五頁3110.2 青蒿素的全合成(hchng)10.2.3 青蒿素的化學(xué)合成共三十五頁3210.2 青蒿素的全合成(hchng)共三十五頁3310.2 青蒿素的全合成(hchng)共三十五頁3410.2 青蒿素的全合成(hchng)共三十五頁內(nèi)容摘要1。Chapter 10 紫杉醇和青蒿素的全合成。10.2 青蒿素的全合成。在篩選實(shí)驗(yàn)中，Wani和 Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。紅豆杉，屬淺根植物，其主根不明顯(mngxin)、側(cè)根發(fā)達(dá)，是世界上公認(rèn)的瀕臨滅絕的天然珍稀抗癌植物，是經(jīng)