病例對照研究課件

1、病例對照研究(Case-control study)第五章流行病學(xué)教研組流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室第一節(jié) 基本原理第二節(jié) 研究類型 第三節(jié) 研究實(shí)例第四節(jié) 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第五節(jié) 資料的整理與分析第六節(jié) 常見偏倚及其控制第七節(jié) 注意的問題第八節(jié) 與隊(duì)列研究的比較目 錄第一節(jié) 基本原理基本原理研究示意圖研究史 以確診患某種特定疾病的病人作為病例 以不患該病但具有可比性的個(gè)體作為對照 通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集既往 危險(xiǎn)因素暴露史 測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)第一節(jié) 基 本 原 理一、基本原理病例對照研究特點(diǎn)第一節(jié) 基 本 原 理屬于觀察法設(shè)

2、立對照,屬分析性研究是回顧性的，由果及因,不能下因果結(jié)論可以研究一種疾病與多種因素的關(guān)系時(shí)間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1 病例對照研究示意圖（Greenberg 2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險(xiǎn)因素的研究對象第一節(jié) 基 本 原 理二、研究示意圖1843年Guy向統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)報(bào)告-最早病例對照研究 分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作 最早出現(xiàn)病例對照研究的概念 1926年Lane Claypon 報(bào)告 生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究三、研究簡史第一節(jié) 基 本 原 理1947年Schreck和Lenowitz 包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系19

3、47年Hartwell 輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill 吸煙與肺癌的研究第一節(jié) 基 本 原 理20世紀(jì)60年代以來第一節(jié) 基 本 原 理孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系第二節(jié) 研究類型 病例與對照不匹配 病例與對照匹配 衍生的研究類型(最后講）第二節(jié) 研究類型一、病例與對照不匹配 從設(shè)計(jì)所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象 對照組人數(shù)病例組人數(shù) 選擇對照沒有特殊規(guī)定病例組對照組目標(biāo)人群

4、患病人群未患病人群3.84 P0.05時(shí)，疾病與因素之間有聯(lián)系，但不能確定為因果聯(lián)系。2相關(guān)系數(shù)，2的大小與聯(lián)系強(qiáng)弱無關(guān)。當(dāng)2 0.05時(shí)，疾病與因素之間無聯(lián)系 OR又叫優(yōu)勢比，指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值、反映暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性較無暴露者高的程度。描述：暴露組患病的危險(xiǎn)性是非暴露組的多少倍 聯(lián)系強(qiáng)度比值比 OR（odds ratio）病例組的比值對照組的比值計(jì)算比值比OR（odds ratio）比值是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比OR的數(shù)值表示的意義：OR=1，暴露因素與疾病無聯(lián)系OR1，暴露因素與疾病存在正相關(guān)，是疾病的危險(xiǎn)因素。O

5、R 3.84,且OR值的95%可信區(qū)間為(2.18，3.78)不包括1，說明食管癌與吸煙有關(guān)聯(lián)； OR=2.87，說明吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的2.87倍，吸煙可能是食管癌的危險(xiǎn)因素。EpiCalc 2000EpiCalc 2000資料分析步驟整理四格表2檢驗(yàn)計(jì)算OR及其可信區(qū)間OR=2.20 (1.253.86)考慮年齡可能是混雜因素二、不匹配分層資料的分析為什么考慮年齡是混雜因素？2=7.27, OR=2.10 (1.223.62)提示: 年齡越大，發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性越大二、不匹配分層資料的分析2=8.98, OR=3.91 (1.539.99)提示: 年齡越小，服用OC的可能性

6、越大 年齡越大，服用OC的可能性越小為什么考慮年齡是混雜因素？對照組表. 在對照組年齡與服用OC的關(guān)聯(lián)二、不匹配分層資料的分析年齡與疾病 (心肌梗死) 有關(guān)聯(lián)年齡與暴露 (是否服OC) 有關(guān)聯(lián)年齡不是OC與心肌梗死作用通路上的中間環(huán)節(jié)為什么考慮年齡是混雜因素？年紀(jì)大的人多服OC比例低暴露比例年輕的人多服OC比例高暴露比例比較病例組與對照組的暴露比例OR 二、不匹配分層資料的分析第五節(jié) 資料的整理與分析表57 進(jìn)行齊性檢驗(yàn) 齊性檢驗(yàn) 合并與OR值 OR值無明顯差別，則年齡是混雜因素 合并OR值 OR值有顯著差異，則年齡是明顯混雜? 合并OR值 本例齊性檢驗(yàn)無顯著差異，計(jì)算合并OR與2第五節(jié) 資料

7、的整理與分析 計(jì)算合并OR與2值 公式（M-H法）： 合并 合并第五節(jié) 資料的整理與分析SPSS不匹配分層資料的分析SPSS(1)(2)(3)(1)(1)(2)OR 3.84,且OR值的95%可信區(qū)間為(1.84，10.18)不包括1，說明男性食管癌與吸煙有關(guān)聯(lián)； OR=4.3，說明男性吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙男性的4.3倍，吸煙可能是男性食管癌的危險(xiǎn)因素。例 ：妊娠頭三個(gè)月內(nèi)孕婦風(fēng)疹與新生兒發(fā)生畸形的關(guān)系研究四、1：1配對病例對照研究資料的分析結(jié)論：2=9.63 6.63,且OR值的95%可信區(qū)間為(1.66，9.60)不包括1，說明新生兒畸形與妊娠頭三個(gè)月內(nèi)孕婦風(fēng)疹有關(guān)聯(lián)；OR=4.

8、00，說明妊娠頭三個(gè)月內(nèi)孕婦風(fēng)疹的新生兒發(fā)生畸形的危險(xiǎn)性是無風(fēng)疹史的4倍，說明妊娠頭三個(gè)月內(nèi)孕婦風(fēng)疹可能是新生兒發(fā)生畸形的危險(xiǎn)因素。四、1：1配對病例對照研究資料的分析四、1：1配對病例對照研究資料的分析EpiCalc 2000EpiCalc 2000隊(duì)列研究病例對照研究傳統(tǒng)病例對照研究中不能獲得發(fā)病率其他效應(yīng)指標(biāo) 病例對照研究中偏倚的種類 對照選擇中的偏倚 匹配研究方法的偏倚 收集資料過程中的偏倚第六節(jié) 常見偏倚及其控制 偏倚(bias)： 一旦產(chǎn)生很難彌補(bǔ)，重在預(yù)防 是指在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋階段所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差。Priene的Bias (600-540BC) Bias是古典文化中七

9、賢人之一Lydia的國王克利薩斯向Bias咨詢建造、部署戰(zhàn)艦防御愛奧尼亞人的最好方法Bias為了避免戰(zhàn)爭、流血，騙克利薩斯國王說，愛奧尼亞人正在買馬準(zhǔn)備陸地戰(zhàn)后來，Bias向克利薩斯國王承認(rèn)，他說了謊，愛奧尼亞人實(shí)際上也在建造戰(zhàn)艦克利薩斯國王對Bias的本意表示贊許，與愛奧尼亞人講和后人將“背離事實(shí)”稱為bias(Hunter D. Father of all bias? BMJ 2002;324:1071)病例對照研究中常見的偏倚1.選擇偏倚 2.信息偏倚 3.混雜偏倚 主要類型選擇偏倚(Selection Bias) 不同類型 (就研究的暴露、結(jié)局特征而言) 的個(gè)體入選研究的概率不同。 排

10、除或過分代表某一類型個(gè)體。無偏抽樣選擇偏倚選擇偏倚入院率偏倚 (admission rate) / Berkson偏倚現(xiàn)患病例新發(fā)病例偏倚 (prevalence-incidence bias) / Neyman偏倚檢出征候偏倚 (detection signal bias) / 暴露偏倚 (unmasking bias)時(shí)間效應(yīng)偏倚 (time effect bias)入院率偏倚 (admission rate) / Berkson偏倚入院病人解決辦法：不同類型的多家醫(yī)院病例組與對照組(其他疾病的患者)入院率不同入選的與不入選的暴露率不同現(xiàn)患新發(fā)病例偏倚 (prevalence-incide

11、nce bias) / Neyman偏倚入選的為現(xiàn)患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例解決辦法：新發(fā)病例暴露者較不暴露者更易因某些癥狀較早較頻就醫(yī)檢查，提高了早期病例檢出率如果入選者中早期病例較多的話，則暴露比例必然被虛假的解決辦法：早、中、晚期病例檢出征候偏倚 (detection signal bias) / 暴露偏倚 (unmasking bias)某些個(gè)體尚處于早期病變階段、缺乏適當(dāng)?shù)臋z測手段，因此易被視為無病個(gè)體入選病例組的個(gè)體中較多的為已進(jìn)入臨床疾病階段、能夠被檢測出來的個(gè)體解決辦法：提高檢測早期病例的靈敏度時(shí)間效應(yīng)偏倚(time effect bias)信息偏倚(Inform

12、ation Bias) 又稱測量偏倚、觀察偏倚。是在收集信息過程中由于測量暴露與結(jié)局的方法(工具)有缺陷，使采集到的信息不準(zhǔn)確(即不完全真實(shí))，從而引起偏倚。錯(cuò)分是測量不準(zhǔn)確導(dǎo)致的最直接的結(jié)果?；貞浧?(recall bias)調(diào)查偏倚 (investigation bias)問題環(huán)節(jié)問卷的問題不準(zhǔn)確的回憶不明確的問題過分熱情或冷淡的調(diào)查員生物標(biāo)本的問題標(biāo)本采集、處理或保存過程中的問題檢測方法固有的限制儀器故障數(shù)據(jù)管理的問題編碼設(shè)計(jì)或分析的問題測量時(shí)間不合適不適當(dāng)?shù)膮R總變量 暴露的非差異性錯(cuò)分解決辦法：客觀的指征、明確的定義暴露：酗酒調(diào)查方式：詢問暴露的非差異性錯(cuò)分暴露：被動(dòng)吸煙調(diào)查方式：詢

13、問解決辦法：客觀的指征、明確的定義暴露的非差異性錯(cuò)分解決辦法：客觀的指征、明確的定義暴露的差異性錯(cuò)分暴露：皮膚曬黑能力疾?。汉谒亓稣{(diào)查方式：詢問暴露的差異性錯(cuò)分暴露：母親孕期暴露疾病：新生兒先天畸形調(diào)查方式：詢問病例比對照會(huì)報(bào)告更多的不實(shí)的暴露對照較病例會(huì)漏掉更多的暴露混雜偏倚(confounding bias)由于混雜因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，這個(gè)現(xiàn)象叫混雜偏倚夜燈我女兒Sonia，旁邊是盞夜燈。夜里開著這盞夜燈很方便，我們可以隨時(shí)從門口查看屋里的情況。夜燈與近視(Quinn et al. Nature 1999)現(xiàn)患比 =2歲以前周圍環(huán)境的夜燈兒童近視的發(fā)生于是

14、，我們關(guān)掉了Sonia房中的夜燈，開始每天在屋子里抹黑蹣跚后來，還是在Nature上，又發(fā)表了2篇文章，說夜燈與近視的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)(Zadnik et al. and Gwiazda et al. Nature, 2000)夜燈與近視我們的擔(dān)心沒有了，于是又把夜燈打開了，皆大歡喜什么樣的因素是/不是混雜因素?與暴露相關(guān)混雜因素要么是所研究的暴露因素的“因”，要么是“果”，要么為簡單“相關(guān)”，而非因果關(guān)系混雜因素與所研究的暴露因素間的關(guān)聯(lián)必須獨(dú)立于其與所研究的疾病間的關(guān)聯(lián)，即，混雜因素與研究的暴露因素間的關(guān)聯(lián)必須可見于無病個(gè)體中與疾病相關(guān)不一定是疾病的“病因”，可以只是真正病因的一個(gè)標(biāo)志指標(biāo)混雜

15、因素與所研究的疾病間的關(guān)聯(lián)必須獨(dú)立于其與所研究的暴露因素間的關(guān)聯(lián)，即，混雜因素與所研究的疾病間的關(guān)聯(lián)必須可見于無暴露個(gè)體中如果為所研究疾病的結(jié)果，不管其與所研究暴露因素的關(guān)系，該變量都不是混雜因素研究的暴露因素與疾病因果鏈上的中間變量不是混雜因素控制混雜的方法研究設(shè)計(jì)階段隨機(jī)化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析 二、對照選擇中的偏倚選擇的對照缺乏代表性與所研究的可疑病因有關(guān)的其它疾病病人作為對照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作為對照第六節(jié) 常見偏倚及其控制 三、匹配研究方法的偏倚匹配過度 將一些被研究因素或因果鏈的中間變量,或?qū)⒁恍┎槐仄ヅ涞囊蛩刈鳛槠ヅ湟蛩囟斐善ヅ溥^度的影響 可使研究得

16、不出結(jié)果 真實(shí)的結(jié)果被歪曲了 浪費(fèi)不少工作量匹配因素 用明確的混雜因素 匹配因素不要過多 如性別、年齡、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平等第六節(jié) 常見偏倚及其控制 四、收集資料過程中的偏倚資料收集過程容易產(chǎn)生的信息偏倚回憶偏倚 病例對照研究是回顧性調(diào)查，難避免回憶偏倚傾向性 被調(diào)查者與調(diào)查員均可能有傾向性，盲法可以克服第六節(jié) 常見偏倚及其控制三、衍生的研究類型 巢式病例對照研究 單純病例研究 病例時(shí)間對照設(shè)計(jì) 病例對照與隊(duì)列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補(bǔ)充，因此，在實(shí)踐過程中產(chǎn)生了一些新的研究類型，結(jié)合使用這兩種方法，揚(yáng)長避短。病例-隊(duì)列研究病例交叉研究第二節(jié) 研

17、究類型 巢式病例對照研究（nested case control study） 基本原理 按隊(duì)列研究方式進(jìn)行 選擇一隊(duì)列，收集基線資料，采集所研究的生物學(xué)標(biāo)志的組織或體液標(biāo)本儲(chǔ)存?zhèn)溆?隨 訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止第二節(jié) 研究類型匹配 按病例進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間、疾病出現(xiàn)時(shí)間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊(duì)列選擇1個(gè)或數(shù)個(gè)非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標(biāo)本資料處理 按匹配病例對照研究方法處理資料某時(shí)點(diǎn)上被選為對照，之后該對照也可以成為病例某時(shí)點(diǎn)上被選為對照，之后該對照還可以再次被選為對照發(fā)病密度抽樣設(shè)計(jì)(巢式病例對照研究)(固定隊(duì)列)發(fā)病密度抽樣設(shè)計(jì)(開放

18、隊(duì)列) 1992年Ross用巢式病例對照研究: 上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學(xué)標(biāo)志關(guān)系 18244名中年男性隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌 每例配5或10個(gè)對照 檢測研究開始時(shí)的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產(chǎn)物和DNA加成物的OR值經(jīng) 調(diào)整混雜因素后，為3.8(1.212.2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)第二節(jié) 研究類型 病例-隊(duì)列研究（case-cohort study）基本原理 研究開始時(shí)，在隊(duì)列中隨機(jī)選取一組樣本作為對照組觀察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機(jī)對照組進(jìn)行比較 這種研究模式，可同時(shí)研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機(jī)樣本第二節(jié)

19、研究類型病例-隊(duì)列與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配隨機(jī)對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時(shí)為病例1個(gè)隨機(jī)對照組可以同時(shí)和幾個(gè)病例組比較分析第二節(jié) 研究類型病例-隊(duì)列與巢式病例對照研究的優(yōu)點(diǎn) 因果關(guān)系清楚 資料可靠 論證強(qiáng)度高 省時(shí)省力省錢 適合于分子流行病學(xué)研究第二節(jié) 研究類型背 景1994年P(guān)iegorseh、Begs等提出 遺傳與環(huán)境的關(guān)系 交互作用 病例對照研究和隊(duì)列研究的效率費(fèi)用 病例病例研究（case case study）第二節(jié) 研究類型 應(yīng)用前提條件 在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨(dú)立發(fā)生 所研究疾病為罕見病(此時(shí)可用OR來估計(jì)RR值)基本原理

20、第二節(jié) 研究類型第二節(jié) 研究類型研究示意圖單純病例研究環(huán)境暴露基因型病人+-+-+-第二節(jié) 研究類型 OR=ad/bc當(dāng)ORge1時(shí), 有正相乘模型交互作用當(dāng)ORge=1時(shí), 無相乘模型交互作用當(dāng)ORge1時(shí), 有負(fù)相乘模型交互作用E+E-G-G+badc表5-1 環(huán)境暴露與基因型 解決問題 1991年美國Maclure提出病例交叉設(shè)計(jì) 日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會(huì)伴隨某些結(jié)果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導(dǎo)致了結(jié)果的發(fā)生,還是僅僅由于機(jī)會(huì)所致? 病例交叉研究(case-crossover design)第二節(jié) 研究類型暴露與某急性事件有關(guān) 比較相同研究對象暴露情況 在急性事件發(fā)生前一段時(shí)間與

21、未發(fā)生事件的某段時(shí)間基本原理第二節(jié) 研究類型 如果暴露與少見的事件(或疾病)有關(guān),那么剛好在事件發(fā)生前一段時(shí)間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時(shí)間內(nèi)的暴露頻率。 研究對象 病例和對照,兩部分的信息均來自于同一個(gè)體 病例部分“ 危險(xiǎn)期,疾病或事件發(fā)生前的一段時(shí)間 “對照部分” 對照期,危險(xiǎn)期外特定的一段時(shí)間 研究是對個(gè)體危險(xiǎn)期和對照期內(nèi)的暴露信息進(jìn)行比較第二節(jié) 研究類型 例如 據(jù)報(bào)道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報(bào)道正確，則應(yīng)該可以觀察到服用此藥物后一段時(shí)間內(nèi)猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應(yīng)有服藥增多的報(bào)道。第七節(jié) 實(shí)施病例對照研究應(yīng)注意的問題 假設(shè)目的是否清楚？ 疾病與暴露變量的定義明確？ 病例與對照的來源，診斷方法？ 新發(fā)病例還是現(xiàn)患病例？ 排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確？ 第七節(jié) 實(shí)施病例對照研究應(yīng)注意的問題 抽樣的方法與樣本大小的估計(jì)是否明確？ 病例與對照是否匹配及匹配變量是哪些？ 調(diào)查表是否完全？是否詳盡？ 調(diào)查表是否能夠收集到需要的數(shù)據(jù)？ 調(diào)查表是否經(jīng)過試用？ 調(diào)查表的真實(shí)性與可靠性是否經(jīng)過評(píng)估？ 第七節(jié) 實(shí)施病例對照