第八篇第二章類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎課件

1、第八篇 風(fēng)濕性疾病 第二章類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA)1、掌握RA的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷 掌握RA的治療2、熟悉RA的病理改變和實(shí)驗(yàn)室檢查3、了解RA的病因、發(fā)病機(jī)制講授目的和要求講授主要內(nèi)容概述病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)A是一個(gè)慢性、對(duì)稱性累及多關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎也有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害概 述關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等若得不到及時(shí)診斷和早期合理治療，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，造成不同程度的殘疾RA多見(jiàn)于女性，患病率:我國(guó)0.32%0.36%，歐

2、美為1% 60%70%的RA患者在活動(dòng)期血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）概 述 尚不完全清楚（一）感染因素：改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)活化B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子分子模擬(molecular mimicry)病 因 尚不完全清楚（二）遺傳傾向 流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向易感基因：RA的患者家屬中一級(jí)親屬發(fā)生的概率為11%單卵雙生同時(shí)患病為12-20%雙卵雙生為4%，基因被證明與RA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)病 因機(jī)體免疫功能異常 抗原（Ag）進(jìn)入人體 Th細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子等 B細(xì)胞活化 漿細(xì)胞 分泌RF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物 關(guān)節(jié)炎等炎

3、癥病變抗原（Ag） 滑膜的巨噬細(xì)胞活化，Th細(xì)胞浸潤(rùn) IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過(guò)程發(fā)病機(jī)制RA的基本病理改變滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出和細(xì)胞浸潤(rùn)慢性期滑膜炎：滑膜細(xì)胞肥厚，形成血多絨毛樣突起，突向關(guān)節(jié)腔和侵入到軟骨和軟骨下骨質(zhì)，間質(zhì)層大量炎癥 病 理RA的基本病理改變滑膜炎（synovitis）細(xì)胞浸潤(rùn)，微血管新生，絨毛又稱血管翳(pannus)形成破壞性很強(qiáng) 軟骨和骨破壞關(guān)節(jié)外病變的病理改變血管炎：全層動(dòng)脈炎，管壁有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維素沉著，內(nèi)膜增生引起栓塞，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是血管炎的一種表現(xiàn)病 理任何年齡，8

4、0%患者3550歲發(fā)病，女:男=3:1起病緩慢、隱匿，呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作少數(shù)急劇，可見(jiàn)多個(gè)器官受累 出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)癥狀前有數(shù)周癥狀：低熱、乏力、全身不適、體重下降等臨床表現(xiàn) 關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎,短暫輕微的小關(guān)節(jié)炎到急劇進(jìn)行性多關(guān)節(jié)的發(fā)作臨床表現(xiàn) 關(guān)節(jié)表現(xiàn) 晨僵(morning stiffness) 持續(xù)時(shí)間通常超過(guò)一個(gè)小時(shí)，見(jiàn)于95%以上的患者，是病情活動(dòng)指標(biāo)之一，時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)應(yīng)病情的輕重關(guān)節(jié)表現(xiàn)疼痛(pain)、壓痛(tenderness)關(guān)節(jié)痛最早出現(xiàn)對(duì)稱性，腕關(guān)節(jié)，掌指關(guān)節(jié)，其次是下肢和肩肘等關(guān)節(jié) 少數(shù)患者最初為單一的關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，但大多是對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎

5、，基本上是伴有壓痛受累關(guān)節(jié)可有褐色色素沉著關(guān)節(jié)表現(xiàn) 關(guān)節(jié)腫脹(swelling) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥；病程很長(zhǎng)的患者因滑膜的炎癥后滑膜肥厚引起，溫度增加，很少發(fā)紅，近端關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)可呈現(xiàn)梭性關(guān)節(jié)表現(xiàn)凡是受累的關(guān)節(jié)都可以發(fā)生腫脹，常見(jiàn)部位是腕關(guān)節(jié)，掌指關(guān)節(jié)，近端指間關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)等，多呈現(xiàn)對(duì)稱性關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形(joint deformity) 晚期患者多見(jiàn)于掌指關(guān)節(jié)的半脫位和手指的尺側(cè)偏斜，近指間關(guān)節(jié)過(guò)度伸展，使手呈現(xiàn)天鵝頸及紐扣花樣的表現(xiàn)。比較重的患者可有腕關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)強(qiáng)直、屈曲畸形等甚至生活不能自理梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜峰谷畸形頸椎受累 可有寰樞椎半脫位，垂直脫

6、位，下頸椎半脫位，可有骨質(zhì)疏松，常有壓縮性骨折，頸痛、活動(dòng)受限，甚至脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累 局部疼痛和活動(dòng)受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹，最常見(jiàn)局部疼痛和活動(dòng)受限，髖關(guān)節(jié)受累常表現(xiàn)為臀部及下腰部疼痛特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)頸椎受累 肩、髖關(guān)節(jié)受累 顳頜關(guān)節(jié)受累 見(jiàn)于部分患者，早期表現(xiàn)為講話或咀嚼時(shí)疼痛加重，甚至張口受限特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)6.關(guān)節(jié)功能狀態(tài)障礙分級(jí)（美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)）級(jí)：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作級(jí)：可進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)和某種職業(yè)工作， 但參與其他項(xiàng)目活動(dòng)受限級(jí)：可進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)，但參與某種職業(yè) 工作或其他項(xiàng)目活動(dòng)受限級(jí)：日常生活的自理和參與工作的能力均受限1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodul

7、es)20-30%患者多見(jiàn)，多位于前臂身伸側(cè)面，尺側(cè)，肘關(guān)節(jié)鷹嘴附近關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動(dòng)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié)1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodules)大小不一，結(jié)節(jié)直徑有數(shù)毫米至數(shù)厘米無(wú)定型，質(zhì)硬，無(wú)壓痛，稱對(duì)稱性分布，心肺眼多可受累，提示本病活動(dòng)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié)2. 類風(fēng)濕血管炎 系統(tǒng)性血管炎少見(jiàn)，主要為指甲下和指端的小血管，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端血管炎，皮膚潰瘍，周圍神經(jīng)病變，鞏膜炎，心包炎，內(nèi)臟動(dòng)脈炎，表現(xiàn)和滑膜炎無(wú)明顯的相關(guān)性關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié)2. 類風(fēng)濕血管炎3. 肺損害 肺間質(zhì)病變，常見(jiàn)1/3的患者 肺結(jié)

8、節(jié)樣改變 胸膜炎 肺動(dòng)脈高壓關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié)4.心臟損害心包炎是最常見(jiàn)的心臟受累表現(xiàn)，多見(jiàn)于RF陽(yáng)性，有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的患者，部分出現(xiàn)心包積液多數(shù)患者無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)，部分出現(xiàn)瓣膜損害，二尖瓣損害多見(jiàn)，其次主動(dòng)脈瓣膜，三尖瓣關(guān)節(jié)外表現(xiàn)4.心臟損害5.胃腸道表現(xiàn)上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷6.腎損害抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長(zhǎng)期RA可并發(fā)淀粉樣變性關(guān)節(jié)外表現(xiàn)7.神經(jīng)病變：受壓為主要表現(xiàn)脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)類風(fēng)濕病變引起，雙手感覺(jué)異常和力量減弱，反射亢進(jìn)病理反射陽(yáng)性腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起關(guān)節(jié)外表現(xiàn)7.神經(jīng)病變

9、：受壓為主要表現(xiàn)8.血液系統(tǒng)病變 藥物造成消化道長(zhǎng)期出血，正細(xì)胞正色素性貧血、白細(xì)胞減少、活動(dòng)期血小板增多，可以滑膜炎活動(dòng)的關(guān)節(jié)數(shù)正相關(guān)，并受到關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的影響關(guān)節(jié)外表現(xiàn)Fetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） 約30%40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征關(guān)節(jié)外表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查血常規(guī)(blood routine)輕至中度貧血。活動(dòng)期可有血小板增高，白細(xì)胞分類多正常 紅細(xì)胞沉降率觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)觀察疾病活動(dòng)性

10、和嚴(yán)重性的指標(biāo)自身抗體檢查類風(fēng)濕因子（rheumatoid facter,RF）有IgM、1gG和IgA型臨床IgM型RF多見(jiàn)，見(jiàn)于約70的患者，其滴度與RA的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈比例RF也見(jiàn)于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等5的正常人出現(xiàn)低滴度的RF 抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA)抗角蛋白抗體譜 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide anti

11、body,anti-CCP) 上述各抗體對(duì)RA的敏感性較RF低，特異性90，較RF高，有助于RA陰性，臨床癥狀不典型患者的早期診斷抗角蛋白抗體譜 名稱 陽(yáng)性率（%） 特異性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96RA相關(guān)的自身抗體其他免疫學(xué)檢查免疫復(fù)合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動(dòng)期和RF陽(yáng)性的RA患者補(bǔ)體(complement, C) 急性期和活動(dòng)期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥 關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid

12、) 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過(guò)3.5ml； 關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)滑液增多 正?；褐蠾BC 200106/L，粘度高；其他輔助檢查 關(guān)節(jié)炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，粘度差 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變其他輔助檢查 關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid) 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過(guò)3.5ml； 關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)滑液增多 正?；褐蠾BC 200106/L，粘度高；其他輔助檢查 關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid)關(guān)節(jié)炎滑液WBC (200075000)106/L，中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，粘度差類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變其他輔助檢查 關(guān)節(jié)X線檢查 關(guān)節(jié)病變的分期初診至少應(yīng)

13、拍攝手指及腕關(guān)節(jié)的X線片 I 期 關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松；II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲(chóng)鑿樣破壞性改變； 影像學(xué)檢查關(guān)節(jié)X線檢查 關(guān)節(jié)病變的分期 期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直診斷有骨浸蝕或是肯定局限性或受累關(guān)節(jié)近旁明顯脫鈣CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況影像學(xué)檢查關(guān)節(jié)影像X線ECT 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)于2010年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)一些早期或不典型的患者，需結(jié)合RA臨床特點(diǎn)，目前在試用階段結(jié)合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進(jìn)行綜合分析診斷標(biāo)準(zhǔn)RA分類標(biāo)準(zhǔn) （美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)19

14、87年） 晨僵持續(xù)1小時(shí)(每天)，病程至少6周； 有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周； 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少6周； 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫，至少6周；RA分類標(biāo)準(zhǔn) （美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年） 有皮下結(jié)節(jié)； 手X線片改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)； 血清RF含量升高滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為RA鑒別診斷強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)痛風(fēng)(gout)結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)

15、性關(guān)節(jié)炎等一、強(qiáng)直性脊柱炎（見(jiàn)表） 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與強(qiáng)直性脊柱炎的鑒別要點(diǎn) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 強(qiáng)直性脊柱炎地區(qū)分布 世界性 種族差異大,西方國(guó)家發(fā) 病率高，日本低性別分布 女性多于男性 男性多于女性 年齡 各年齡組， 年輕多，高峰20-30歲， 高峰30-50歲 很少45歲后發(fā)病家族史 不明顯 明顯HLA-B27 （） （+）HLA-DW4DRW4 （+） （）類風(fēng)濕因子 （+） （）病 理 炎性滑膜炎 原發(fā)病變?cè)诩‰旒瓣P(guān)節(jié) 包囊骨附著處關(guān)節(jié)分布 多關(guān)節(jié)炎，對(duì)稱， 侵犯關(guān)節(jié)少,不對(duì)稱、 大關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié), 上肢下肢 下肢 上肢骶髂關(guān)節(jié) （） （）脊柱 頸椎 全部、上升性結(jié)節(jié) （） （）眼 干燥綜合征 結(jié)

16、膜炎、葡萄膜炎、鞏 膜炎、穿透性鞏膜軟化 鑒別診斷強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 皮膚銀屑病發(fā)作數(shù)年后出現(xiàn)，30-50%的患者表現(xiàn)為對(duì)稱性與RA相似，累及遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)更為明顯，表現(xiàn)有關(guān)節(jié)附著端炎和手指炎，風(fēng)濕因子陰性鑒別診斷骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)多為退行性骨關(guān)節(jié)疾病多見(jiàn)50歲以上的，主要累及膝和脊柱等負(fù)重關(guān)節(jié)，活動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)痛加重，可有關(guān)節(jié)腫和積液，血沉正常 RF陰性或低滴度陽(yáng)性，X線顯示：對(duì)稱性關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)邊緣增厚鑒別診斷結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)病變

17、較輕，一般為非侵蝕性，且關(guān)節(jié)外系統(tǒng)癥狀如蝶形紅斑，皮疹，脫發(fā)，蛋白尿等比較突出，血清抗體陽(yáng)性治療： 1、 減輕或消除患者因關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié) 腫痛、壓痛、晨僵或關(guān)節(jié)外的癥狀；2、控制疾病的發(fā)展，防止和減少關(guān)節(jié)、骨的破壞，達(dá)到較長(zhǎng)時(shí)間的臨床緩解，盡可能的保持受累關(guān)節(jié)的功能；3、促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)、骨的修復(fù)治 療目的 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞，保持受累關(guān)節(jié)的功能 治 療目的 促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵一般性治療休息急性期關(guān)節(jié)制動(dòng)恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉心理康復(fù)治療藥物治

18、療 (一) 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用機(jī)制：通過(guò)抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞 藥物治療 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等 注意事項(xiàng)：劑量個(gè)體化， 只有在一種NSAIDs足量使用12周后無(wú)效才更改為另一種，不宜同時(shí)服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6

19、個(gè)月故又稱慢作用藥 RA一經(jīng)診斷即開(kāi)始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對(duì)MTX不能耐受，可改來(lái)氟米特或其他DMARDs（二）改變病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)藥物起效時(shí)間(個(gè)月) 常用劑量(mg) 給藥途徑 毒性反應(yīng)甲氨蝶呤 1-2 7.520 每周 口服 肌注 靜注 胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見(jiàn)但嚴(yán)重，可能危及生命） 柳氮磺吡啶1-2 1000 23次/日 口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。 對(duì)磺胺過(guò)敏者不宜服用 來(lái)氟米特 1

20、-2 1020 1次/日 口服 腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹 氯喹2-4 250 1次/日 口服 頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者 常用于RA的DMARDs啶 常用于RA的DMARDs 藥物 起效時(shí)間(個(gè)月) 常用劑量(mg) 給藥 途徑 毒性反應(yīng) 羥氯喹 2-4 200 12次/日 口服 偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者 金諾芬 4-6 3 12次/日 口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見(jiàn)。 硫唑嘌呤 2-3 50150 1次/日 口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功