流行病學(xué)6(臨床)病例對照研究課件

1、1第五章 病例對照研究Case Control Study2研究疾病病因的步驟：提出病因線索得到病因線索提出病因假設(shè)驗證病因假設(shè)確定病因病例對照研究(成組)病例對照研究(配對)隊列研究干預(yù)試驗ABCDABCACAA3第一節(jié) 概述（掌握）第二節(jié) 研究實例第三節(jié) 研究設(shè)計與實施（熟悉）第四節(jié) 資料的整理與分析（掌握）第五節(jié) 常見偏倚及其控制（熟悉）第六節(jié) 注意的問題第七節(jié) 優(yōu)缺點（掌握）學(xué)習(xí)內(nèi)容4第一節(jié) 概 述 基本原理 研究示意圖 研究目的 研究類型5概 念病例對照研究（case-control study）是按照疾病狀態(tài)將研究對象分為病例和對照，分別追溯其既往（發(fā)病前）所研究因素的暴露情況，并

2、進行比較，以推測疾病與暴露之間有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強度大小的一種觀察性研究。6一、基本原理 以確診患某種特定疾病的病人作為病例 以不患該病但具有可比性的個體作為對照 通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險因素暴露史 測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)7病例對照研究特點 回顧性 由果 因研究 觀察法 不能驗證病因8例1：為探索新生兒黃疸的病因，某研究者選擇了100例確診為新生兒黃疸的病例，同時選擇了同期同醫(yī)院確診沒有黃疸的新生兒100例，然后查詢產(chǎn)婦的分娩卡片，了解其妊娠期間與分娩過程的各種暴露情況，這種研究屬于隊列研究 D.病例對照研究臨床試驗 E.

3、歷史隊列研究橫斷面調(diào)查9例2：在一所醫(yī)院的200名男醫(yī)生中，有50名自動戒煙，150人繼續(xù)吸煙，研究者進行了20年的隨訪觀察，以確定兩組肺癌的發(fā)生與死亡情況，這種研究屬于隊列研究 D.病例對照研究臨床試驗 E.篩查橫斷面調(diào)查10二、研究示意圖研究開始時間 病例組對照組調(diào)查方向圖5-1 病例對照研究示意圖（Greenberg 2002）暴露非暴露非暴露暴露11回顧性收集暴露情況 人數(shù) 暴露 疾病acbd病例對照12三、研究目的 廣泛探索和深入研究疾病發(fā)生的影響因素 研究健康狀態(tài)等事件發(fā)生的影響因素 疾病預(yù)后因素的研究 臨床療效影響因素的研究13第二節(jié) 研究實例 研究背景 研究方法 研究結(jié)果14研

4、究背景美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn) 19661969年收治7例陰道腺癌患者 年齡1522歲 7例全是腺癌 陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2% 陰道腺癌僅占陰道癌的5%10%，非常罕見， 50歲以上發(fā)病。15 Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索 7例患者加上另一個醫(yī)院例患者作為病例組 每個病人配4個對照，共32個對照 出生時與病例同等級病房；出生時間相差5天以內(nèi) 調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后的主要結(jié)果見表5-2研究方法16研究結(jié)果17主要研究結(jié)果在比較的諸多因素中 ，多數(shù)在兩組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。但有3個因素表現(xiàn)出顯著的組間差異：母

5、孕期使用過雌激素（P0.001）、母親既往有流產(chǎn)史（P0.01）和此次懷孕時的陰道出血史（P0.05）。而三者的關(guān)系是，因有后兩種因素才使用雌激素。結(jié)論：母親在妊娠早期服用雌激素使她們在子宮中的女兒日后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加。18第三節(jié) 研究設(shè)計與實施 研究步驟 設(shè)計要點 病例與對照的選擇（重點） 資料的來源與收集方法19一、研究步驟 提出假設(shè) 根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻資料，提出病因假設(shè)20 制定研究計劃選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法，或兩者同時使用 如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件病例與對照的來源和選擇方法，病例的診斷方法樣本大小的估計

6、根據(jù)病因假設(shè)與研究所具備的條件,確定調(diào)查因素的種類,數(shù)量及其檢測方法,并考慮調(diào)查因素中的混雜因素21 調(diào)查表的設(shè)計 偏倚及質(zhì)量控制措施 調(diào)查的實施與期中分析 資料整理與分析的方法 所需費用的概算 人員分工與需要的協(xié)作單位22收集資料培訓(xùn)調(diào)查員與預(yù)調(diào)查開展正式調(diào)查資料的整理和分析總結(jié)并提出研究報告23二、設(shè)計要點（一）病例與對照的選擇對照的選擇是整個研究的關(guān)鍵之一。研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。 病例與對照選擇的基本原則： 代表性:病例組應(yīng)能代表目標人群中患該病的總體；對照組能代表產(chǎn)生病例的源人群 可比性：兩組在年齡、性別、居住地、社會經(jīng)濟文化等主要特征方面應(yīng)可比241、病

7、例的選擇診斷可靠 使用金標準選擇確診的新病例較少選擇現(xiàn)患病例，盡量不選死亡病例所選擇的病例必須具有暴露于危險因素的可能 回憶偏倚小代表性好容易合作 被調(diào)查因素改變少25病例的來源社區(qū)總體人群中全部病例或其隨機樣本 醫(yī)院住院或門診的病例社區(qū)總體人群的病例代表性好工作開展比較困難耗費人力物力比較合作 資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差難以避免選擇性偏倚262、對照的選擇對照選擇的基本原則是對照能夠代表產(chǎn)生病例的人群。意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。 對照須來自于產(chǎn)生病例的總體（源人群），且未患有所研究疾病以及與所研究疾病相同病因（或相互有影響）的其它疾病。病例和

8、對照的診斷方法應(yīng)相同27對照的來源被研究的總體人群中非該病病例的全部或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學(xué)等自然人群中的非病例抽樣28表1 病例和對照的來源病例對照某人群中的所有病例該人群中非病例人群隨機抽樣的樣本某抽樣人群中的所有病例該抽樣人群中所有的非病例或人群中的一個子樣本某人群中各個醫(yī)院診斷的全部病例該人群各個醫(yī)院中與調(diào)查疾病無關(guān)的其它病例抽樣的對照樣本某醫(yī)院診斷的所有病例同一醫(yī)院中其它病例抽樣或與病例同社區(qū)居民抽樣以上任何一個方法選擇的病例從同胞、親戚、鄰居、同學(xué)中選取對照29對照的形式： 病例與對照不匹配 在病例和對照人群中分別選取一定數(shù)量的研究對象 病例與對照匹

9、配 以對結(jié)果有干擾作用的某些因素或特性作為匹配因素，使對照與病例在匹配因素上保持一致目的 對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾30 匹配法注意事項 匹配因素必須是已知的混雜因素 可疑病因不作為匹配因素 比例一般為1:1，最多不超過1:4 避免 “匹配過度（overmatching）” 匹配的目的 提高研究效率 控制混雜因素的作用 31（二）資料來源與收集方法 資料的收集在病例對照研究中十分重要，方式方法不恰當(dāng)，收集的資料就不可靠 統(tǒng)計處理無法糾正的系統(tǒng)誤差。資料來源 醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄致病因素數(shù)據(jù)需檢測病人的標本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得32調(diào)查含義及遵循原則詢問調(diào)查是個十分復(fù)雜而又細致

10、的工作調(diào)查是信息傳達、接受和反映的過程，是屬于行為科學(xué)的范疇。被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題從擬訂調(diào)查表開始到調(diào)查完成，不論哪一步不恰當(dāng)，都會產(chǎn)生偏倚33調(diào)查表的設(shè)計需要多學(xué)科專家的參與（流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、心理學(xué)、社會學(xué)） 調(diào)查實施前 對調(diào)查員進行細致而嚴格的培訓(xùn) 編寫調(diào)查員手冊 監(jiān)督與審查 總之，調(diào)查員的素質(zhì)、調(diào)查的好壞是取得研究所需要的可靠資料的關(guān)鍵所在，應(yīng)十分重視。34第四節(jié) 資料的整理與分析 描述性分析 推斷性分析 成組比較法資料的分析 1:1配對資料的分析 混雜因素作用的估計與分層分析35一、描述性分析對病例組和對照組的一般特征進行描述，如性別、

11、年齡、職業(yè)、居住地、疾病臨床類型等特征在兩組的分布情況進行描述。一般用均數(shù)或構(gòu)成比表示，并進行均衡性檢驗36均衡性檢驗檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間須研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)均衡性檢驗，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗37二、推斷分析檢驗暴露與疾病之間有無統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系。以成組比較法資料的分析為例，介紹如何進行病例對照研究的資料分析。資料的整理成組病例-對照研究結(jié)果分析的四格表暴露史病例組對照組合計有aba+b無cdc+d合計a+cb+dN分類變量資料用卡方檢驗38隊列研究結(jié)果分析的四格表有病無病合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d

12、合計a+cb+dN39 表5-2 母親孕期腹部x線照射與兒童患癌關(guān)系研究 x線照射病例組 對照組 合計 有 178(a) 93(b) 271(n 1 ) 無 1121(c) 1206(d) 2327(n 0 ) 合計 1299(m 1 ) 1299(m 0 ) 2598(T) 表明孕期X線照射與兒童患癌癥有關(guān)聯(lián)，但關(guān)聯(lián)強度如何，要計算OR四格表法40 關(guān)聯(lián)強度分析 OR（比值比，優(yōu)勢比） OR指病例組某因素的暴露比值與對照組該因素的暴露比值之比，反映了病例組某因素的暴露比例為對照組的多少倍。 41與RR一樣，OR反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度。前提條件 所研究疾病的發(fā)病率（死亡

13、率）很低 （0.05，即兩組暴露比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義若其95%CI不包含1，等價于P0.05，即兩組暴露比例的差異有統(tǒng)計學(xué)意義公式：46結(jié)果表明母親孕期腹部X線照射，其子女患癌癥的危險性是母親沒有此暴露因素的子女的2.06 倍，95%的可信區(qū)間為1.592.67，可以認為母親孕期腹部X線照射是兒童患癌癥的危險因素。case control study47 匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，分析結(jié)果時不應(yīng)把對子拆開分析 先將資料列成表5-4的格式 注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù)2、1:1配對資料的分析case control study48case control st

14、udy49 食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關(guān)，男性的資料歸納成表5-52=11.28, OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍 OR95%可信限50第五節(jié) 常見偏倚及其控制51一、選擇偏倚（selection bias）產(chǎn)生原因：選擇的研究對象不能代表總體人群常見的選擇偏倚入院率偏倚（又稱伯克森偏倚，Beckson bias）現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidence bias）檢出征候偏倚（detection signal bias）52入院率偏倚假定某人群中患A病和B病者各為1000人，患A病和B病的人群中各有20%的人具有某因素X

15、 ，而A病和B病與X因素并無真正的因果聯(lián)系。表1：人群A病、B病患者數(shù)及X因素的頻率OR=1疾病有X因素?zé)oX因素總?cè)藬?shù)X因素頻率（%）B（病例）200800100020A（對照）20080010002053如果A病和B病的入院率分別為50%和20%，因有X因素者的入院率為40%。請再計算OR值。54如果A病和B病的入院率分別為50%和20%，因有X因素者的入院率為40%。表2：不同入院率入院患者與X因素的關(guān)系OR=(104400)/(140160)=1.86由此可見，由于不同的入院率而使疾病與某因素之間造成虛假關(guān)聯(lián)，即B病與X因素并不存在真實關(guān)聯(lián)，而是A病、B病及X因素引起的入院率差異，使以醫(yī)

16、院患者作為病例對照研究的對象來源所獲得的研究結(jié)果產(chǎn)生了偏倚，即入院率偏倚疾病有X因素?zé)oX因素總?cè)藬?shù)X因素頻率（%）B（病例）10416026439.4A（對照955現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚又稱奈曼偏倚（Neyman bias），指因現(xiàn)患病例與新病例的構(gòu)成不同、只研究典型病例而排除輕癥或非典型病例以及現(xiàn)患病例暴露狀態(tài)發(fā)生改變而導(dǎo)致的偏倚。例如，以醫(yī)院為基礎(chǔ)研究冠心病心肌梗塞發(fā)生的預(yù)后情況時，由于急性心肌梗塞發(fā)作后，部分病例在送醫(yī)院前死亡，而常未被計算在該病的總發(fā)病人數(shù)內(nèi)。而部分輕型病例發(fā)作后經(jīng)治療得救，或有些病例因無痛發(fā)作，經(jīng)檢查才發(fā)現(xiàn)。這類病例可能會被排除在研究之外。而

17、影響對心肌梗塞預(yù)后研究的判斷，產(chǎn)生偏倚56檢出征候偏倚某因素雖不是病因，但其存在有利于某些癥狀與體征出現(xiàn)，病人常因這些與致病無關(guān)的癥狀就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高估計了暴露程度，而產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。57例如，1975年有病例對照研究報道子宮內(nèi)膜癌患者的雌激素使用率高于一般人群，由此推斷服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生有關(guān)。1979年，Horwitz提出質(zhì)疑，認為這是一種檢出征候偏倚導(dǎo)致的虛假聯(lián)系。實際上，雌激素服用者易陰道出血早期就診易于被早期發(fā)現(xiàn)患有子宮內(nèi)膜癌。從而被納入病例組，造成病例組雌激素暴露比例遠高于對照組的假象。58控制盡量隨機選擇研究對象盡可能以人群為基礎(chǔ)選擇研究對象，或從多

18、家(類)醫(yī)院選擇研究對象調(diào)查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例盡量選擇不同病情、不同特征的患者作為病例組盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)59二、信息偏倚（information bias） 回憶偏倚 病例對照研究的主要弱點，很難完全避免60三、混雜偏倚（confounding bias） 是由于混雜因素的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾病之間的聯(lián)系。混雜因素是指與所研究的暴露因素和所研究的疾病均有關(guān)的因素，這些因素如果在病例組和對照組中分布不均，就可能歪曲暴露與疾病之間的真正聯(lián)系。 控制混雜因素作為匹配因素分層分析進行多因素分析61匹配研究方法的偏倚匹配過度 將一些被研究因素或因果鏈的中間變量,或?qū)⒁恍?/p>

19、不必匹配的因素作為匹配因素而造成匹配過度的影響 可使研究得不出結(jié)果 真實的結(jié)果被歪曲了 浪費不少工作量匹配因素 用明確的混雜因素 匹配因素不要過多 如性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟水平等 選擇偏倚 失訪偏倚 信息偏倚 混雜偏倚隊列研究中的偏倚及其控制一、選擇偏倚 研究人群在一些重要因素方面與一般人群或待研究的總體人群存在差異，而導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。 selection bias產(chǎn)生原因 選擇對象的方法不當(dāng) 最初選定參加研究的對象中有人拒絕參加 歷史性隊列研究中部分檔案丟失或記錄不全 志愿者隊列 研究開始時未能發(fā)現(xiàn)早期病人等 預(yù)防為主，抽樣方法正確，嚴格按規(guī)定標準選擇對象控 制二、失訪偏倚 lost to follow-up 研究對象因遷移、外出、死于非終點疾病或拒絕繼續(xù)參加觀察而退出隊列所引起的偏倚。第五節(jié) 偏倚及