生物藥劑學(xué)教學(xué)課件：第11章 非線性藥物動(dòng)力學(xué)

1、第11章非線性藥物動(dòng)力學(xué)BENKE主要內(nèi)容 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 米氏非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程 第三節(jié) 特殊過程引起的非米氏非線性藥物動(dòng)力學(xué) 一、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)在藥物動(dòng)力學(xué)的研究過程中，不少研究者積累了大量的研究資料，從中發(fā)現(xiàn)有些藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管排泄和膽汁分泌等均涉及到酶和載體的影響，從而得出線性動(dòng)力學(xué)無法解釋的過程。由此逐漸形成了藥物動(dòng)力學(xué)的兩個(gè)現(xiàn)代概念-線性動(dòng)力學(xué)和非線性動(dòng)力學(xué)。第一節(jié) 概 述線性藥物動(dòng)力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量（包括各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)量）成正比。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中有三個(gè)基本假設(shè)： (1) 吸收速度為零級(jí)或一級(jí)速率過程； (2) 與消除相比，藥物分布相很快完成

2、； (3) 藥物在體內(nèi)消除屬于一級(jí)速率過程。 通常，在治療濃度或無明顯毒性的血藥濃度范圍內(nèi)，多數(shù)藥物的的體內(nèi)過程都屬于線性藥物動(dòng)力學(xué)的范疇,藥物動(dòng)力學(xué)可用一級(jí)或線性過程來表征。表現(xiàn)在：（1）藥物的半衰期與劑量無關(guān)；（2）C、AUC及Xu與給藥劑量成正比關(guān)系；（3）當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上的血藥濃度與劑量成正比等。 但是，有些藥物的體內(nèi)過程，并不符合上述線性藥物動(dòng)力學(xué)的三個(gè)基本假設(shè)之一，呈現(xiàn)與線性動(dòng)力學(xué)不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征，這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)，例如表1。 藥 物 給藥劑量(g) 給藥途徑 t1/2(h) 水楊酸 0.25 iv 2.4 1.30 iv 6.1 10-20

3、iv 19.1 阿司匹林 1.00 oral 5.0 1.30 oral 6.1劑量增加半衰期延長表1 水楊酸和阿司匹林半衰期的劑量依賴性 (1)藥物的消除不呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)，而是非線性的；(2)血藥濃度和AUC與劑量不成正比； (3)藥物消除半衰期隨劑量增加而延長； (4)其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，其動(dòng)力學(xué)過程可能受合并用藥的影響； (5)藥物代謝物的組成和（或）比例可能由于劑量變化而變化。 非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)：非線性藥物動(dòng)力學(xué)過程，藥物在較大劑量時(shí)的表觀消除速率常數(shù)與小劑量時(shí)不同，因此不能根據(jù)小劑量時(shí)所估算的常數(shù)預(yù)估血藥濃度。非線性藥物動(dòng)力學(xué)的這些特征，主要與藥物在高濃度條件下形成體

4、內(nèi)藥物代謝酶或載體的飽和過程有關(guān)。一般在高濃度下達(dá)到飽和過程，則消除減慢。當(dāng)血液中藥物濃度下降到一定程度，即轉(zhuǎn)運(yùn)或消除過程逐漸脫離飽和過程，此時(shí)其消除速度受血藥濃度影響，但下降速度仍不與血漿濃度成正比。當(dāng)血漿濃度繼續(xù)下降到一定值時(shí)，血藥濃度下降速度與血藥濃度成正比，此時(shí)表現(xiàn)出來的特征為線性特征，如圖1。 因?yàn)椋壕哂蟹蔷€性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物圖110mg1mg100mg此圖還表明：不管藥物開始的劑量是多少，當(dāng)血藥濃度下降到很低時(shí)（比Km低得多），藥物的消除即為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，此時(shí)與劑量無關(guān)。 一般情況下，具有非線性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物，當(dāng)小劑量給藥時(shí)，血藥濃度較低（ KmC ），米氏動(dòng)力學(xué)過程可

5、以用一級(jí)動(dòng)力學(xué)來近似描述；當(dāng)劑量增大，體內(nèi)藥物濃度增加時(shí)，仍然按一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程給藥，勢(shì)必引起中毒反應(yīng)。一、產(chǎn)生非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因通常藥物的非線性動(dòng)力學(xué)過程有兩種類型：一種是符合米氏動(dòng)力學(xué)方程，故稱為米氏非線性動(dòng)力學(xué)；另一種是不符合米氏動(dòng)力學(xué)方程，故稱為非米氏非線性動(dòng)力學(xué)。一、產(chǎn)生非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因通常體內(nèi)酶 的活性以及載體（藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，如主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、膽汁排泄、腎小管主動(dòng)分泌等涉及的載體系統(tǒng)）數(shù)量均有一定限度，當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定的限度時(shí)，酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和，故其動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性。由于其動(dòng)力學(xué)過程符合米氏動(dòng)力學(xué)方程，即稱米氏非線性動(dòng)力

6、學(xué)。一、產(chǎn)生非線性藥物動(dòng)力學(xué)的原因但除容量限定性的系統(tǒng)外，體內(nèi)的酶誘導(dǎo)和酶抑制作用、血漿蛋白結(jié)合等特殊過程也會(huì)使得藥物呈現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)，不過其過程并不符合米氏動(dòng)力學(xué)方程，故稱為非米氏非線性動(dòng)力學(xué)。見課本表11-2非線性藥物動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生的機(jī)制及對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響產(chǎn)生非線性過程的主要原因：（一）代謝酶被飽和（二）載體系統(tǒng)的飽和（三）血漿蛋白結(jié)合（四）自身酶誘導(dǎo)作用（五）自身酶抑制作用現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下列藥物與水楊酸相似，可用非線性動(dòng)力學(xué)模型來解釋。乙酰水楊酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、華法林鈉、乙醇、苯妥英鈉、苯海拉明、氯喹、氫化潑尼松、乙酰唑胺、對(duì)氨基水楊酸等。 第二節(jié)米氏非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程 Mic

7、haelis -Menten方程發(fā)表于1913年，主要用于描述酶參與下的物質(zhì)變化動(dòng)力學(xué)過程。故用Michaelis -Menten方程來表征非線性藥物動(dòng)力學(xué)過程。一、 Michaelis Menten方程 微分方程式：（1）式中：-dC/dt為藥物在t時(shí)間內(nèi)下降的速率；Vm為該過程的理論最大速率；C為時(shí)間t時(shí)的藥物濃度。km為米曼氏常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為Vm的一半時(shí)的血藥濃度。即當(dāng)-dC/dt=Vm/2, km= C 參數(shù)Km、Vm，在一定條件下是個(gè)常數(shù)，但由于藥物體內(nèi)分布或其他因素受到影響而變化時(shí)，這些參數(shù)亦會(huì)隨之變化。（1）注意二、具米氏非線性消除過程的藥物動(dòng)力學(xué)特征 Micha

8、elis Menten方程有兩種極端的情況，即 （1）當(dāng)血藥濃度很低時(shí)（即KmC)，米氏動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為 一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特征；（2）當(dāng)血藥濃度較大時(shí)（即C Km) ，米氏動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)的特征。解釋如下：原因之一：此式具有線性動(dòng)力學(xué)特征，相當(dāng)于一級(jí)速率過程 （2）此式具有線性動(dòng)力學(xué)特征，相當(dāng)于零級(jí)速率過程 （3）乙醇的生物轉(zhuǎn)化動(dòng)力學(xué)接近于（3）式表征的情況，甚至當(dāng)體內(nèi)乙醇的血中濃度遠(yuǎn)低于中毒濃度就已如此。原因之二： 以上是兩種極端的情況，有些藥物在治療濃度時(shí)呈線性消除，但血藥濃度過高而中毒時(shí)常常出現(xiàn)顯著偏離表觀一級(jí)藥物消除的情況。這可能是由于體內(nèi)藥物濃度高，使生物轉(zhuǎn)化的能力飽和，也可能是由于該

9、藥物的某些毒理作用所致。靜脈注射一系列不同劑量(如高、中、低三個(gè)劑量)的藥物，可得到不同劑量在各個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度，即 (ti，Ci)對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)組。按下述方式處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行識(shí)別：三、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別方法 (1)作血藥濃度-時(shí)間特征曲線，如果三條曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性過程；反之則為非線性過程。在估算其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，需采用非線性藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)方程進(jìn)行。 (2)以每個(gè)血藥濃度值除以相應(yīng)的劑量，將這個(gè)比值對(duì)t作圖，若所得的曲線明顯不重疊，則可預(yù)計(jì)存在某種非線性。(3)以AUC分別除以相應(yīng)的劑量，如果所得各個(gè)比值明顯不同，則可認(rèn)為存在非線性過程。(4)將每個(gè)濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按線性模型

10、處理，計(jì)算各個(gè)動(dòng)力學(xué)參數(shù)。若有一些或所有的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)明顯地隨劑量大小而改變，則可認(rèn)為存在非線性過程。 四、米氏非線性消除的藥物血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系一、血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程 上式積分后得 ： 靜脈注射給藥，當(dāng)t=0時(shí)，C=C0 將（6）式代入(5)式，整理后得：由（7）和（8）式可以看出，藥物濃度C與時(shí)間t不成線性關(guān)系。取以十為底的對(duì)數(shù)得：二、非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 1. Km和Vm的求算：Km和Vm是表征一個(gè)藥物非線性藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)極為重要的兩個(gè)參數(shù)。根據(jù)Michaelis-Menten方程，可利用體內(nèi)試驗(yàn)得到的吸收和分布后相的血藥濃度與時(shí)間的數(shù)據(jù)來估算。（1）算術(shù)均值近似法 采用米曼氏方程

11、直線化的方法，以血藥濃度變化速率求和。 因?yàn)椋?（1）將（1）式中的瞬時(shí)速率用平均速率表示，則C以平均血藥濃度Cm（即t時(shí)間內(nèi)開始血藥濃度與末尾血藥濃度的平均值）表示，可得：以 對(duì) 作圖，將得到一條直線， 該直線的截距為 ，斜率為 ，由斜率和截距即可求出 和 的數(shù)值。 該式稱為Lineweaver-Burk表達(dá)式。（9）將（9）式兩邊同時(shí)乘以Cm，即得到Hanes-Woolf公式：以 作圖，可以得到一條斜率為截距為 的直線，從而可求出Vm、Km等參數(shù)。例如：一個(gè)體重50kg的患者，靜脈注射0.5g水楊酸鈉，于不同時(shí)間血樣品測得血藥濃度見表1，求Vm、Km。 t(h) 1 2 3 4 8 12

12、16 20 24C(g/ml) 111.0 103.0 94.0 85.0 50.0 16.4 4.9 1.5 0.45 解：根據(jù)（10）式處理表1種的數(shù)據(jù)，結(jié)果見表2。（10）表2 按（10）式處理數(shù)據(jù)表t(h)C(g/ml)tCC/tCmCm/C/t1234812162024111.0103.094.085.050.016.44.91.50.45111444448.09.09.035.033.611.53.41.058.09.09.08.758.42.8750.850.2625107.098.589.567.533.210.653.20.97513.375010.94449.94447.7

13、1433.95243.70433.76473.7143以 作線性回歸，得：由斜率： 求得：Vm=11.8073g/ml/h由截距： 求得：Km=32.98 g/ml 。（2）用靜脈注射后lnC-t數(shù)據(jù)估算Km、Vm單純非線性消除符合單室模型特征的藥物，其血藥濃度-時(shí)間方程如（8）式：or在低濃度時(shí)（11）與（12）式等同，即：即該曲線尾段為直線，將其外推與縱軸相交，可得到時(shí)間為零時(shí)的截距，即lnC*0, 如（12）式：（14）式僅在C為低濃度時(shí)才成立，此時(shí)C0可視為遠(yuǎn)大于C，故C0-C C0，則： （14）式可簡化并求得Km。Vm=斜率 Km生物半衰期的定義：即體內(nèi)藥物量下降一半所需要的時(shí)間在

14、線性動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期為定值。藥物的生物半衰期僅與消除速度常數(shù)有關(guān)，與體內(nèi)藥物量多少無關(guān)。在非線性動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期如何變化呢？2.生物半衰期屬于單室模型、單純按飽和過程消除的藥物，靜脈注射給藥后，血藥濃度-經(jīng)時(shí)過程可以用米氏動(dòng)力學(xué)表示如下：移項(xiàng)整理得：兩邊積分即積分得當(dāng)t0時(shí)，C=C0根據(jù)半衰期的定義，當(dāng) 時(shí)， ，代入上式，得半衰期公式如下： 或由此可見，非線性動(dòng)力學(xué)藥物的生物半衰期隨給藥劑量的增大而延長。例如：水楊酸正常劑量時(shí)， t1/24h，當(dāng)劑量很大時(shí)， t1/2可達(dá)1520h。提示：具有非線性過程的藥物，在臨床用藥時(shí)，給藥劑量加大以后，給藥間隔必須相應(yīng)延長，否則極易產(chǎn)

15、生中毒。其清除率為：3.體內(nèi)總清除率 因?yàn)樗苑蔷€性速率過程藥物的總體清除率與血藥濃度有關(guān)，隨血藥濃度的增高總體清除率變慢.（1）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)，即CKm的情況下，總體清除率可簡化成：即總體清除率與血藥濃度成正比，血藥濃度增大一倍，而總體清除率減少至原來的一半。（2）當(dāng)血藥濃度較低時(shí)，即KmC時(shí)，則總體清除率可寫成：此式與線性動(dòng)力學(xué)藥物總體清除率相同，即與血藥濃度無關(guān)。（3）當(dāng)一種藥物既有線性消除又有非線性消除時(shí)，藥物消除的方程為：整理得上式同樣表明，清除率與血藥濃度有關(guān)，血藥濃度增大，清除率隨之變小。但血藥濃度對(duì)清除影響的程度，除與血藥濃度大小有關(guān)外，還與兩種清除途徑所占比率有關(guān)。如腎清除

16、屬于線性清除，而肝代謝屬于非線性清除，藥物絕大部分通過腎排泄，則其總清除率受血藥濃度影響的程度小，相反情況則影響顯著。4.血藥濃度-時(shí)間曲線下面積對(duì)于靜脈注射給藥，當(dāng)t0時(shí)，C=C0；當(dāng)t時(shí)，C0。將上式兩邊同時(shí)積分，得：即或含義：單室模型、靜脈注射給藥，非線性藥物動(dòng)力學(xué)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積的計(jì)算公式。當(dāng)給藥劑量低到 KmC0/2時(shí)，上式可簡化為即AUC與劑量成正比，具有類似一級(jí)消除特征。即AUC與劑量的平方成正比，X0稍有增加，就可以使AUC顯著增大。當(dāng)劑量足夠大，體內(nèi)產(chǎn)生的血藥濃度足夠高，則Km Km C0/2 時(shí)，上式可簡化為：從理論上講，若按一定的劑量、一定的時(shí)間間隔、多次重復(fù)給藥

17、后，體內(nèi)血藥濃度趨向并達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。5.穩(wěn)態(tài)血藥濃度 穩(wěn)態(tài)時(shí)：任一時(shí)間間隔內(nèi)，血藥濃度時(shí)間曲線下面積相等，藥物的攝入量等于排出量，即藥物從體內(nèi)的消除速率（dC/dt）等于給藥速率（R）。用公式表示如下：（1）靜脈滴注給藥（2）多劑量血管外給藥 （3） 靜脈注射給藥當(dāng)靜脈滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)：當(dāng)血管外給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)：當(dāng)靜脈注射達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)： 非線性速率過程靜注給藥，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)血藥濃度 ，則：整理得：由上式可以看出，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比關(guān)系，劑量稍有改變，就會(huì)引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度明顯地改變。有時(shí)給藥劑量僅增加一倍，穩(wěn)態(tài)血藥濃度可能增大56倍。 第三節(jié)特殊過程引起的非米氏非線性