泊沙康唑國(guó)內(nèi)外臨床研究介紹

1、泊沙康唑國(guó)內(nèi)外臨床研究介紹泊沙康唑 vs 氟康唑或伊曲康唑在中性粒缺乏的患者預(yù)防中的應(yīng)用泊沙康唑或氟康唑在嚴(yán)重的移植物抗宿主病（GVHD）預(yù)防性治療應(yīng)用因AML/MDS接受化療導(dǎo)致粒缺的患者Oliver A, NEJM 2007設(shè)計(jì)開(kāi)放性、前瞻、對(duì)照、多中心納入患者13 歲；預(yù)計(jì)出現(xiàn)粒缺 (絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù) 500 cells/mm3) 7 天；因新診斷或復(fù)發(fā)的AML/MDS使用了密集化療方案樣本量N=602劑量泊沙康唑口服混懸液 200 mg TID對(duì)照組氟康唑口服混懸液 400 mg QD 伊曲康唑 口服混懸液 200 mg BID主要功效終點(diǎn)指標(biāo)治療期突破性感染（確診/臨床診斷）發(fā)生率次

2、要功效終點(diǎn)指標(biāo)隨機(jī)化100d內(nèi)侵襲性曲霉菌病、侵襲性真菌病的發(fā)生率及治療期間的成功率Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.5N = 602化療& 預(yù)防化療 & 預(yù)防 (如需要)隨機(jī)化療后100天泊沙康唑 (n = 304)氟康唑 或伊曲康唑主要終點(diǎn)時(shí)段次要終點(diǎn)時(shí)段 (n = 298)Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.Additional information available in Study Report P01899, p 3,4. SPRI, Kenilwort

3、h, NJ, USA; November 2005.主要終點(diǎn)時(shí)段：隨機(jī)從每個(gè)化療期開(kāi)始直至粒缺恢復(fù)或發(fā)生突破性真菌感染。如隨機(jī)至84天則可停止給藥。次要終點(diǎn)時(shí)段：隨機(jī)化后的100天和療程結(jié)束后的30天實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.治療期突破性感染的發(fā)生率泊沙康唑低于標(biāo)準(zhǔn)唑類Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.隨機(jī)化后100d突破性感染/死亡的發(fā)生率泊沙康唑優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)唑類Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-3

4、59.治療期失敗率泊沙康唑低于標(biāo)準(zhǔn)唑類*治療期被定義為隨機(jī)化開(kāi)始至最后一個(gè)化療療程結(jié)束用藥的第7d.病人被確定為預(yù)防失敗可能是基于不止一個(gè)原因。臨床失敗包括那些被隨機(jī)分入各組，但是沒(méi)有進(jìn)行治療的患者 (泊沙康唑組, 7 2%; 標(biāo)準(zhǔn)唑類組, 6 2%). 嚴(yán)重不良事件泊沙康唑與標(biāo)準(zhǔn)唑類相當(dāng)*不良事件的統(tǒng)計(jì)是從患者隨機(jī)化至最后一次用藥后30天。由于部分患者出現(xiàn)上述不良反應(yīng)不止一次，因此不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)僅按照病例數(shù)而非不良事件發(fā)生的次數(shù). 該表中包括了本次研究中所有的嚴(yán)重不良反應(yīng). Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.安全性評(píng)估-與治療可

5、能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.結(jié)果主要研究終點(diǎn)：在用藥期間，泊沙康唑較標(biāo)準(zhǔn)的唑類預(yù)防用藥能更好的減少I(mǎi)FI的發(fā)生 (P .001) *次要研究終點(diǎn) 泊沙康唑較標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥能夠減少下列IFI的發(fā)生：曲霉 (P .001) *確診/臨床診斷 (P = .003) Clinical failure (P = .009)泊沙康唑能減少隨機(jī)化后100天患者的IFI相關(guān)死亡率(P = .01) ，改善患者總的生存率 (P = .04)*預(yù)防用藥期間. 隨機(jī)化后100天.Cornely OA et al. N Eng

6、l J Med. 2007;356:348-359.泊沙康唑在粒缺患者IFI的預(yù)防價(jià)值有效性 泊沙康唑在預(yù)防侵襲性真菌感染方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥 泊沙康唑在預(yù)防侵襲性曲霉感染方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥 泊沙康唑的使用能夠帶來(lái)明顯的生存獲益安全性 泊沙康唑與標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥有著相似的安全性Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.結(jié)論對(duì)于因急性髓性白血病/骨髓異常增生綜合癥而接受化療的患者，泊沙康唑較伊曲康唑或氟康唑能更好的預(yù)防侵襲性真菌感染的發(fā)生，并且泊沙康唑的使用可以改善上述患者總體的生存率。Cornely OA et al. N En

7、gl J Med. 2007;356:348-359.預(yù)防Allo-HCT伴GVHD患者IFI發(fā)生Andrew J., NEJM 2007設(shè)計(jì)雙盲雙模擬、隨機(jī)、對(duì)照、跨國(guó)多中心納入患者13 歲；Allo-HCT伴GVHD樣本量N=600劑量泊沙康唑口服混懸液 200 mg TID對(duì)照組氟康唑膠囊 400 mg QD主要功效終點(diǎn)指標(biāo)固定治療期（隨機(jī)化開(kāi)始至第112d）突破性感染（確診/臨床診斷）發(fā)生率次要功效終點(diǎn)指標(biāo)在暴露期（首劑至末劑后7d），確診或臨床診斷突破侵襲性真菌感染的發(fā)病率；在固定治療期和暴露期，由曲霉菌引起的侵襲性真菌感染的發(fā)病率；全因死亡率；從首劑至侵襲性真菌感染的時(shí)間Corne

8、ly OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)15N = 600首劑末劑末劑+7天Posaconazole(n = 301)(n = 299)Fluconazole次要終點(diǎn)時(shí)間主要終點(diǎn)時(shí)間第112天第112天+2月隨訪Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347.Study report C/I98-316, p 3, 4, 47. SPRI, Kenilworth, NJ, USA; June 2005. 固定治療期 （固定時(shí)期）：112天（主要終點(diǎn)時(shí)間）。 暴露期 （治療期）： 首劑至末劑后

9、7天（次要終點(diǎn)時(shí)間）。固定治療期/暴露期泊沙康唑IFI/IA的發(fā)生率比例低于氟康唑P = .004P = .001P = .074P = .006暴露期固定治療期（112天）Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347固定治療期 （定時(shí)期）：研究周期，112天（主要終點(diǎn)時(shí)間）。 暴露期 （在治期）： 首劑至末劑后7天（次要終點(diǎn)時(shí)間）。IA: 侵襲性曲霉菌病泊沙康唑組發(fā)生IFI的時(shí)間晚于氟康唑Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347次要終點(diǎn)-全因死亡率Ullmann AJ et al.N En

10、gl J Med. 2007;356:335-347泊沙康唑與氟康唑不良事件的發(fā)生率相當(dāng)Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347結(jié)論對(duì)于Allo-HCT的患者，泊沙康唑在預(yù)防侵襲性真菌感染上非劣效于氟康唑，在預(yù)防侵襲性曲霉感染的療效上優(yōu)于氟康唑。Ullmann AJ et al.N Engl J Med. 2007;356:335-347參研單位（2008.9-2010.5）上海瑞金醫(yī)院北大人民醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院301 醫(yī)院天津血研所 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 西安唐都醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院 西安西京醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 福建協(xié)和醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院

11、附一醫(yī)院浙江大學(xué)附一醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院持續(xù)粒缺的患者Yang Shen, et al. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2013設(shè)計(jì)開(kāi)放性、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照、多中心納入患者18-70 歲之間的男性或女性;有持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少癥（ANC 1個(gè)部位感染19/35 (54)是否手術(shù)成功率n(%)進(jìn)行手術(shù)39/64 (61)無(wú)手術(shù)16/26 (62)Success defined as complete or partial response.不同入組原因患者的治療成功率無(wú)顯著差異van Burik

12、 J-A et al. Clin Infect Dis. 2006;42:e61-e65. 0102030405060708090100總體難治性感染不耐受前兩者都有Patients with success (%)60(55/91)62.5(30/48)60(6/10)57.7(19/33)泊沙康唑治療接合菌病患者的成功率為 60%另有21%的患者病情穩(wěn)定患者治療的成功率與下列因素?zé)o關(guān)：感染部位先兆條件納入原因泊沙康唑?yàn)橹委熃雍暇√峁┝藘尚悦顾谺之外的口服治療選擇。結(jié) 論van Burik J-A et al. Clin Infect Dis. 2006;42:e61-e65. 北京大學(xué)人

13、民醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院301醫(yī)院天津血研所第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院福建協(xié)和醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)院附屬第一醫(yī)院參研單位 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 泊沙康唑挽救性治療IFIXiaojun Huang, et al. Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209設(shè)計(jì)開(kāi)放性、多中心納入患者16-75 歲之間的男性或女性;臨床診斷或確診IFI；一線治療藥物無(wú)效或不能耐受或治療后復(fù)發(fā)樣本量N=62劑量400 mg BID主要功效終點(diǎn)指標(biāo)泊沙康唑治療結(jié)束時(shí)（12周）的累積有效率

14、 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 累計(jì)臨床有效率臨床有效率（完全反應(yīng)+部分反應(yīng)） Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 完全反應(yīng): 所有IFI導(dǎo)致的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或微生物學(xué)指標(biāo)的完全消退/恢復(fù)部分反應(yīng): 臨床上IFI導(dǎo)致的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或微生物學(xué)指標(biāo)有意義的改善病情穩(wěn)定: 沒(méi)有改善，但是也沒(méi)有惡化失敗: 惡化累計(jì)真菌清除率累計(jì)真菌清除率（清除+推測(cè)清除） Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 清除: 原有呈陽(yáng)性的部位培養(yǎng)呈陰性/組織病理學(xué)檢查未查到真菌

15、推測(cè)清除: IFI導(dǎo)致的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或微生物學(xué)指標(biāo)完全消退/恢復(fù)，但再次培養(yǎng)/鏡檢的結(jié)果與之相反維持:原有呈陽(yáng)性的部位培養(yǎng)呈陰性/組織病理學(xué)檢查依然呈陽(yáng)性累計(jì)生存率和安全性治療結(jié)束時(shí)（12周），死亡2例，累計(jì)生存率：96.61%（95%CI：）不良事件發(fā)生率79.0%；不良反應(yīng)發(fā)生率32.3%；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率8.1%所有嚴(yán)重不良事件均與研究藥物無(wú)關(guān) Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 泊沙康唑口服混懸液能有效治療難治性真菌感染，長(zhǎng)期服用安全性好結(jié) 論 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 泊沙康

16、唑在預(yù)防階段的指南推薦Summary of evidence-based guidelines for antifungal prophylaxis in high-risk patientsECIL-3IDSANCCNAGIOH/DGHOAUS/NZ CGAML / MDS伴粒缺Category Al The only Category A-I recommendation for AspergillusCategory A-I recommendation for CandidaThe only Category 1recommendationA I BII*/CAllo-HSCT伴粒缺_

17、Category A-I recommendation for CandidaCategory 2B_recommended (no grading)Allo-HSCT伴GVHDCategory Al The only Category A-I recommendation for Aspergillus The only Category 1 recommendationA I BII*In patients undergoing induction chemotherapy.In patients undergoing consolidation therapy.Recommended in significant GVHD: Consider antifungal prophylaxis in all patients with GVHD receiving immunosuppressive therapy.泊沙康唑在挽救性治療中的推薦Summary of evidence-based guidelines for second-line treatment of invasive pulmonary aspergillosisECIL-3IDSANCCNAGIOH/DGHOAUS/NZ