老年癡呆研究進展

1、老年癡呆研究進展概述德國學者Alzheimer博士（）1906年Alzheimer首次報道了一例51歲女性病人，記憶力減退，言語紊亂，藏匿物品，人格改變和定向力障礙，伴有嫉妒和被害妄想。進行性衰退，4年半后死亡。病理檢查有腦萎縮、神經原纖維纏結和老年斑。克雷丕林將本病命名為Alzheimer病。概述是一種獲得性持續(xù)性記憶障礙綜合征。智能障礙足以影響工作和社會功能。常伴有BPSD。概述AD占癡呆總例數(shù)的55%，在美國為老年人第四位死因。在我國到2030年，5個人當中有1個人超過65歲。而癡呆發(fā)病率：60歲1%，85歲40%。常見的有關名詞縮寫MCI（mild cognitive impairme

2、nt）CDR(clinical dementia rating scale)AD(Alzheimer disease)SDAT(Senile Dementia of Alzheimer type)DAT(Dementia of the Alzheimer type)FAD(familiar Alzheimers disease)NFAD(non FAD)SAD(sporadic Alzheimers disease)DS(Downs Syndrome)BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）常見的有關名詞縮寫NFTs(neu

3、rofibrillary tangles)SP(senile plaques)APP(amyloid precursor protein)APOE(Apolipoprotein E)MID(multi-infarct dementia)VD or VaD(vascular dementia)DAT(dementia of the Alzheimer type)SDLT(Senile dementia of lewy body type)常見的有關名詞縮寫CAA（cerebal amyloid angiopathy）A（ - amyloid ，A ， A4）CAT or CHAT（choline

4、 acetyltransferase）ACH（acetycholine）PDD(Primary Degeneration Dementia)ADAS-cog(AD Assessment Scale-cognitive subscale)BGP(Behavioural rating scale for Geriatric Patients)GDS(Global Deteriaration Scale)NOSGER(Nurses observation scale for Geriatric Patients)常見的有關名詞縮寫OBS(Organic Brain Sydrome)SIB(Sever

5、e Impairment Battery)ADL(Activities of Daily Living)NINCDS-ADRDAWork group of the national institute of neurological and communicative disorder and stroke and the Alzheimers disease and related disorders association.美國國立神經病學及語言障礙和卒中研究所-阿爾采默病及其它有關疾病協(xié)會。傳統(tǒng)認識-病因神經遞質改變金屬毒性作用慢性病毒感染遺傳因素傳統(tǒng)認識-病理改變老年斑神經元纖維纏結血

6、管淀粉樣蛋白沉積海馬錐體細胞顆?？张葑冃詡鹘y(tǒng)認識-臨床診斷標準至少在學習、注意力、記憶力、定向力中有兩種能力發(fā)生障礙。至少在認知才能（計算力、抽象觀念、判斷力、綜合能力）中有一種發(fā)生障礙。至少在下列范疇中有一種發(fā)生障礙：工作能力、家庭關系、社交能力至少有大腦功能障礙的一個指征：CT或MRI顯示大腦萎縮、異常腦電圖。病程在6個月以上能和其它可導致癡呆的疾病鑒別CSF一般正常研究進展AD的臨床診斷標準AD的早期診斷-影象學發(fā)展AD的病理改變AD的生化變化AD的遺傳與突變AD的危險因素AD的保護因素AD治療的補償戰(zhàn)略AD的臨床診斷標準-癡呆綜合征1 功能缺陷或負性綜合征（主要癥狀學）（1）個性改變和

7、情緒-運動缺陷（額葉綜合征）（2）形體識知缺陷（頂葉綜合征）（3）精神遲緩和步態(tài)失常（皮層下綜合征）（4）記憶喪失和推理困難（全腦綜合征）2 產生的或正性綜合征（伴隨癥狀） （1）精神錯亂 （2）抑郁-焦慮AD的臨床診斷標準 NINCDS-ADRDA 肯定診斷具有可能的AD臨床癥狀活檢和尸檢的組織學改變AD的臨床診斷標準NINCDS-ADRDA 可能診斷有臨床檢查證實的癡呆癥狀，并在神經心理測驗中有兩個以上認知缺陷，記憶力下降。發(fā)病必須在40-90歲之間，無其它系統(tǒng)性或腦疾病引起的記憶和認知進行性障礙。具有進行性特異性認知功能缺損，如：語言、行為、感知、日常生活能力的下降，家族史和其它正?；蚍?/p>

8、特異性結果，如：腦脊液、電生理、CT和MRI。精神和行為異常。AD的臨床診斷標準NINCDS-ADRDA 可疑診斷具有AD的臨床癥狀，但同時存在發(fā)病、表現(xiàn)和病程的變異。有可能影響智力的全身系統(tǒng)性或其它腦疾病。有不能明確原因的單一逐漸進展的認知缺陷。AD的早期診斷-影象學發(fā)展海馬經內嗅區(qū)AD的病理改變神經炎性斑（neuritic plaques）神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles)突觸和神經元缺失(loss of synapses and neurons)顆?？张葑冃?granulovacuolar degeneration)AMY斑(AMY plaques)淀粉樣血

9、管病(amyloid angiopathy)AD的病理改變-神經炎性斑神經炎性斑與老年斑的概念不同，目前為止AD病人 3種神經炎性斑被大家所認識。彌散斑（diffuse plaques）：沒有淀粉樣中心，周邊有少量A免疫反應性淀粉樣物質。燒糊狀（burnt out）斑：高密度的淀粉樣蛋白組成核心；急性反應物如：a-抗糜蛋白酶、巨球蛋白存在內部或周邊；被激活的小膠質細胞可見。典型神經炎性斑：典型神經炎性斑呈球形，直徑50-200m，有一淀粉蛋白樣核心，被軸突包裹。軸突包含成對的螺旋狀神經絲、正常的膠質突起和異常的細胞器。內部或周邊可見反應性的星形細胞和小膠質細胞。AD的病理改變-神經元纖維纏結纏

10、結由占據(jù)細胞體或樹突的成對螺旋狀神經絲組成，軸突中不存在。成對螺旋狀神經絲由初絲（protofiament）組成，這些初絲環(huán)繞成微管并含有異常磷酸化的TAU蛋白。神經元纏結對抗原A-68、蛋白激酶2、蛋白酶連接素1、泛素等和淀粉樣蛋白發(fā)生免疫反應。AD的病理改變-神經元纖維纏結神經元纖維纏結在皮層中分布是對稱的，開始于門區(qū)，然后至邊緣系統(tǒng)，最后達新皮層。早期邊緣皮質的嚴重受損與神經精神癥狀的發(fā)展密切相關。AD的病理改變-突觸和神經元缺失皮層表淺部的大型神經元的丟失在AD病人中恒定存在。神經元丟失在年紀輕者比年長者更為嚴重。突觸的改變也是AD病人的重要特點。AD的病理改變-淀粉樣血管病淀粉樣蛋白

11、主要沉積在腦血管包括軟膜和皮層表面血管和神經炎性斑中。CAA伴隨著神經炎性斑而大量聚集。CAA所影響的血管周圍有炎性改變。AD的病理改變-顆?？张葑冃钥张菰阱F體細胞的胞漿中存在，一個胞體含有幾個空泡，每個空泡有一個致密顆粒。顆粒可與神經絲抗體發(fā)生反應。新皮層中可見，但海馬錐體細胞最易受累。AD的生化變化膽堿乙酰轉移酶毒蕈堿和尼古丁膽堿能受體非膽堿能受體和神經調質AD的生化變化-膽堿乙酰轉移酶CAT主要來自基底節(jié)前腦中Meynert核，AD病人早期即受到影響，導致Ach下降。CAT在腦中下降5883 %，主要集中在額、顳、頂葉，和癡呆的記憶障礙呈正比。AD病人乙酰膽堿脂酶也下降。AD的生化變化-

12、膽堿乙酰轉移酶 腦區(qū) CAT（%） 腦區(qū) CAT（%） 中腦額葉皮層 5883 黑質 78眶部額葉皮層 80 尾狀核 66上部顳葉皮層 61 90 丘腦 正常下部頂葉皮層 70 90 中腦 正?？蹘Щ?68 橋腦 正常海馬 90 小腦 正常杏仁核 87 枕葉 正常AD的生化變化-毒蕈堿和尼古丁膽堿能受體毒蕈堿受體共有五種類型。M1受體主要集中在腦皮層和海馬，AD病人M1受體相對保留但功能降低。M2受體主要集中在腦干和基底節(jié)， M2受體數(shù)量明顯減低。尼古丁膽堿能受體。AD的生化變化-非膽堿能受體和神經調質五羥色胺5070%GABA50%生長抑素40 60%去甲腎上腺素30 70%五羥色胺、谷氨酸

13、和生長抑素受體AD病人也減少AD的遺傳與突變-突變與易感基因 基因型 細胞內效應 唐氏綜合征 APP和A增加 突變 染色體14 A增加 染色體1 A增加遺傳 染色體19 增加A聚集危險 染色體12 載脂蛋白受體介導的AE效應因素 染色體6 調控炎性反應 染色體17 APP合成過程AD的遺傳與突變- ApoE基因ApoE基因位于19號染色體上，基因定位于。ApoE是一種與膽固醇轉運有關的血漿蛋白質，大小為34KD，在中樞神經系統(tǒng)中由星形細胞合成并分泌，腦中含有大量ApoEmRNA，僅次于肝臟，當神經細胞受損時， APOE合成隨之增高。Strittmetter研究證實AD患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)APOE與

14、A可高度地結合，因而推測ApoE參與調節(jié)淀粉樣蛋白的形成 。AD的遺傳與突變- ApoE基因體內ApoE的特殊成分主要取決于ApoE的三個等位基因的存在與否，即ApoE多態(tài)性由其等位基因2、 3 、4決定。這些等位基因可形成6種表型，即純合體E2/2、E3/3、E4/4和雜合體E3/2、E4/2、E4/3。AD的遺傳與突變- ApoE基因遲發(fā)FAD，散發(fā)AD與ApoE基因研究提示： ApoE基因與遲發(fā)FAD，散發(fā)AD有極其顯著的聯(lián)系。 4頻率與對照組比較有極顯著性增高。Corder指出，80%遲發(fā)FAD和64%的散發(fā)AD中至少有一個4。AD的遺傳與突變- ApoE基因AD的發(fā)病年齡及患者的生存

15、期與ApoE基因有密切聯(lián)系。Corder在42個遲發(fā)FAD中發(fā)現(xiàn)，隨4數(shù)目增加，AD的發(fā)病風險從20%增至90%。發(fā)病年齡無4：歲，一個4：歲，兩個4：歲。Poirier研究也發(fā)現(xiàn)同樣的結果， E4/4、 E4/3、 E3/3平均發(fā)病年齡分別為：歲、歲和歲。同樣對患者生存期限研究表明生存期隨4的增加而縮短，分別為：不含4：年、含一個4 ：年、含兩個4 ：年。AD的危險因素 肯定 可能（probable） 可疑（possible）年齡FAD家族成員ApoE基因4等位基因頭部外傷史曾患甲狀腺患高齡產婦子女抑郁文盲或文化程低糖尿病重大精神創(chuàng)傷飲水中鋁飲酒手工勞動AD的危險因素-抑郁抑郁是癡呆病人的常

16、見伴發(fā)癥狀。抑郁常常是癡呆的先行表現(xiàn)。抑郁癥和癡呆綜合征應注意鑒別。AD的危險因素-糖尿病糖尿病人較與年齡匹配的非糖尿病人顯示中等程度的認知功能損害。Sinclair等的研究表明糖尿病人出現(xiàn)癡呆明顯增加，并出現(xiàn)較為嚴重的認知損害和較高程度的生活依賴，這些關系的分子學基礎不是很清楚，但以下幾點是肯定的：糖尿病小鼠腦內TAU蛋白過度磷酸化。糖尿病小鼠腦內有關TAU蛋白磷酸化和脫磷酸化的兩組酶均明顯降低。糖尿病小鼠腦組織代謝紊亂、蛋白合成明顯降低。AD的保護因素ApoE基因- 2等位基因脫脂并發(fā)生變性的ApoE2不和A起反應。ApoE2可能防止神經元纖維纏結。ApoE2具有抗氧化功能。ApoE2 和

17、ApoE3能很好地包裹和凝固A。非類固醇類抗炎藥雌激素神經營養(yǎng)及保護作用。增加基底部膽堿乙酰轉移酶的活力。高教育水平AD治療的補償戰(zhàn)略膽堿能神經元不全Lecithin Choline、增加突觸前乙酰膽堿產生毒蕈鹼受體激動劑如:Arecholine突觸后M1受體激動劑抗膽堿酯酶:Tacrine 、Physostigmine 、Volnecrine、 Galantantamine、 E-2020 Metriffonate。尼古丁乙酰膽堿受體丟失經皮給尼古丁單胺異常Tacrine或有關化合物補償減少的單胺代謝物濃度Selegiline MilacemideAD治療的補償戰(zhàn)略NMDA受體丟失-Cycloserine, Akatinol Memantine神經遞