新版GMP檢查的思路及檢查重點課件

1、新版GMP檢查思路及檢查重點1此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關(guān)注的重點目 錄2 一、模擬檢查情況 4月11-12日中諾接受了新版GMP的模擬檢查 檢查組由來自全國12個省/自治區(qū)/直轄市的食品藥品監(jiān)督管理局和藥檢所18人組成3 一、模擬檢查情況 此次GMP模擬檢查，按照體系分為四個檢查小組，分別為質(zhì)量體系檢查組、實驗室控制體系、生產(chǎn)體系檢查組、物料體系檢查組，其中生產(chǎn)體系檢查組又分為公用工程和生產(chǎn)線兩個子檢查組。4 一、模擬檢查情況 質(zhì)量體系：負責(zé)質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、確認與驗證、文件管理、質(zhì)量保證（第十章中除質(zhì)量控制之外的其他內(nèi)容）、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回

2、、自檢。 質(zhì)量控制體系：負責(zé)第十章中的質(zhì)量控制。 生產(chǎn)體系：公用工程子檢查組負責(zé)水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)及包裝貼簽系統(tǒng)；生產(chǎn)線子檢查組負責(zé)生產(chǎn)線檢查； 物料體系：原輔料進廠接收和檢驗、儲存保管、成品的倉庫管理等。5此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關(guān)注的重點目 錄6 二、申請資料的變化 新版GMP的認證申請資料與98版的內(nèi)容完全不同，而與PIC/S發(fā)布的PE008-4SMF（工廠主文件）文件很相似，甚至包括編號都相同。反映了工廠實施GMP的全部情況。區(qū)別如下：7 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料1企業(yè)的總體情況1.1 企業(yè)信息企業(yè)名稱

3、、注冊地址；企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼；聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話（包括應(yīng)急公共衛(wèi)生突發(fā)事件24小時聯(lián)系人、聯(lián)系電話）。在GMP認證申請書中有此項內(nèi)容，但無24小時聯(lián)系人及聯(lián)系電話。1.2 企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況簡述企業(yè)獲得（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)活動，包括進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；無營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復(fù)印件；有獲得批準(zhǔn)文號的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）；無近三年的產(chǎn)量列表生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應(yīng)當(dāng)列出并應(yīng)在附件中予以標(biāo)注。

4、無此要求8 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料1企業(yè)的總體情況1.3 本次藥品GMP認證申請的范圍列出本次申請藥品GMP認證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準(zhǔn)文件的復(fù)印件；有最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的藥品GMP證書）。如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的藥品GMP檢查，一并提供其檢查情況。 除未要求提供該生產(chǎn)線經(jīng)境外的藥品GMP檢查情況外其余相同1.4 上次藥品GMP認證以來的主要變更情況簡述上次認證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。有9 二、申請資料的變化序號2010年版GMP

5、申請資料98版GMP申請資料2企業(yè)的質(zhì)量管理體系2.1 企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責(zé)任，包括高層管理者、生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部門的職責(zé)；有要求，但不是明確簡要描述質(zhì)量管理體系的要素，如組織機構(gòu)、主要程序、過程等。無2.2 成品放行程序放行程序的總體描述以及負責(zé)放行人員的基本情況（資歷等）。無2.3 供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗的情況概述供應(yīng)商管理的要求，以及在評估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險管理方法；簡述委托生產(chǎn)的情況；（如有）簡述委托檢驗的情況。（如有）無10二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料2企業(yè)的質(zhì)量管理體

6、系2.4 企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理措施簡述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理方針；質(zhì)量風(fēng)險管理活動的范圍和重點，以及在質(zhì)量風(fēng)險管理體系下進行風(fēng)險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。無2.5 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析企業(yè)進行年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的情況以及考察的重點。無11 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料33 人員3.1 包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機構(gòu)圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機構(gòu)圖；未要求提供質(zhì)量保證上、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機構(gòu)圖3.2企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的數(shù)量及資歷；未明確要求提供質(zhì)量保證、生產(chǎn)

7、、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的數(shù)量及資歷3.3 質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)。無12 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料4廠房、設(shè)施和設(shè)備4.1 廠房簡要描述建筑物的建成和使用時間、類型（包括結(jié)構(gòu)以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、場地的面積；無廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差并且能指示房間所進行的生產(chǎn)活動；無比例、壓差及房間內(nèi)所進行活動的要求簡要描述申請認證范圍所有生產(chǎn)線布局情況；有倉庫、貯存區(qū)域及特殊貯存條件進行簡要描述。有4.1.1 空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計

8、標(biāo)準(zhǔn)和運行情況，如進風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等。無4.1.2 水系統(tǒng)的簡要描述水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和運行情況及示意圖。無13 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料44 廠房、設(shè)施和設(shè)備4.1.3 其他公用設(shè)施的簡要描述其他的公用設(shè)施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)以及運行情況。無4.2 設(shè)備4.2.1 列出生產(chǎn)和檢驗用主要儀器、設(shè)備。有4.2.2 清洗和消毒簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使用的方法及驗證情況。僅有驗證無其他相關(guān)內(nèi)容要求4.2.3 與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機化系統(tǒng)簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機化系統(tǒng)的設(shè)

9、計、使用驗證情況。僅有驗證無其他相關(guān)內(nèi)容要求14 二、申請資料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料5文件無描述企業(yè)的文件系統(tǒng)；簡要描述文件的起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。6生產(chǎn)6.1 生產(chǎn)的產(chǎn)品情況所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）；本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點與項目。無產(chǎn)品情況綜述6.2 工藝驗證簡要描述工藝驗證的原則及總體情況；簡述返工、重新加工的原則。僅有工藝驗證項目，無驗證原則及總體情況；無返工及重加工的原則。6.3 物料管理和倉儲原輔料、包裝材料、半成品、成品處理，如取樣、待檢、放行和貯存；不合格物料和產(chǎn)品的處理。無15 二、申請資

10、料的變化序號2010年版GMP申請資料98版GMP申請資料7質(zhì)量控制無描述企業(yè)質(zhì)量控制實驗室所進行的所有活動，包括檢驗標(biāo)準(zhǔn)、方法、驗證等情況。8發(fā)運、投訴和召回?zé)o8.1 發(fā)運簡要描述產(chǎn)品在運輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；確保產(chǎn)品可追蹤性的方法。8.2 投訴和召回簡要描述處理投訴和召回的程序9自檢僅在生產(chǎn)、質(zhì)量自查情況中提供了與自檢有關(guān)的內(nèi)容但不明確、不詳細。簡要描述自檢系統(tǒng)，重點說明計劃檢查中的區(qū)域選擇標(biāo)準(zhǔn)，自檢的實施和整改情況。16此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化 -理念的變化 -程序的變化 -范圍的變化 -標(biāo)準(zhǔn)的變化各體系關(guān)注的重點目 錄17 三、現(xiàn)場檢查方式的變

11、化-理念變化 98版GMP采用的是符合性檢查法，對照藥品GMP認證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)檢查是否做了。而2010年版GMP的檢查方法不僅要檢查是否做了，還全部引入了風(fēng)險管理的理念（每個操作采用什么方法，采用此種方法想達到什么目的，可能會造成什么隱患，對采用方法的評價，得出方法是否可行結(jié)論）。18 三、現(xiàn)場檢查方式的變化-理念變化基于防范風(fēng)險的檢查理念基于驗證維護的運行控制19 三、現(xiàn)場檢查方式的變化程序變化 1998年版GMP認證現(xiàn)場檢查采用：先統(tǒng)一檢查硬件，然后檢查軟件，最后按照GMP現(xiàn)場檢查評定標(biāo)準(zhǔn)給出推薦的檢查結(jié)論。 2010年版GMP認證現(xiàn)場檢查采用：先快速檢查硬件，然后到會議室看文件，在此基礎(chǔ)

12、上基于風(fēng)險分析制定詳細的體系檢查方案，再按照此方案認真檢查硬件和軟件。20三、現(xiàn)場檢查方式的變化程序變化目前無檢查評定標(biāo)準(zhǔn)，主要采用風(fēng)險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進行判定。檢查結(jié)果分為“符合”和“不符合” 。 檢查缺陷的風(fēng)險評定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)。缺陷分為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。21 三、現(xiàn)場檢查方式的變化范圍變化 2010年版GMP標(biāo)準(zhǔn)除生產(chǎn)質(zhì)量之外還關(guān)注EHS，尤其對高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品。98版GMP無此要求。22 三、現(xiàn)場檢查方式的變化標(biāo)準(zhǔn)變化 2010年版GMP檢查標(biāo)準(zhǔn)較98版GMP有較大幅度的提升。如：

13、 1、倉庫按照控制區(qū)管理，人員出入須更衣且人、物流出入分開。物料通道需設(shè)置緩沖。 2、倉庫設(shè)置連續(xù)的溫度記錄并有報警裝置。 3、對于平面庫不接受使用可移動的貨位卡。要求在庫物料逐件貼上待驗、合格或不合格的標(biāo)識。 4、高致敏的化驗室必須設(shè)置淋浴室。23 三、現(xiàn)場檢查方式的變化標(biāo)準(zhǔn)變化 5、進入無菌區(qū)的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，可VHP（汽化過氧化氫）、局部環(huán)氧乙烷或臭氧消毒方法。 6、用煙霧方法驗證潔凈室氣流流向。 7、基于風(fēng)險、通過檢測數(shù)據(jù)和煙霧實驗確定潔凈室的沉降菌和塵埃粒子監(jiān)測位置。 8、扎蓋后的產(chǎn)品，在生產(chǎn)過程中要檢查氣密性，同時定期做微生物浸潤挑戰(zhàn)性實驗。24 三、現(xiàn)場檢查方式

14、的變化標(biāo)準(zhǔn)變化 9、空調(diào)系統(tǒng)送風(fēng)報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設(shè)置。 10、觀察A級區(qū)人員的每一步操作和設(shè)備的每一個配件的設(shè)置位置，評估對A級區(qū)的風(fēng)險。該區(qū)域的擦拭工具的抹布要求滅菌后一次性使用。 11、滅菌后膠塞轉(zhuǎn)運應(yīng)采用密閉系統(tǒng)或裝置。 12、分裝用的設(shè)備要求所有接觸藥粉的設(shè)備附件必須能拆卸與滅菌。25 三、現(xiàn)場檢查方式的變化標(biāo)準(zhǔn)變化 13、不再接受一條生產(chǎn)線多臺分裝機布局。 14、懸浮粒子監(jiān)測應(yīng)在線監(jiān)控，歷史數(shù)據(jù)可查，具備報警裝置。 15、對于高致敏性產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房應(yīng)有防止外泄的防護措施和報警系統(tǒng)。產(chǎn)品離開潔凈室應(yīng)設(shè)置外壁淋洗裝置，避免帶出微量青霉素。 16、要求高致敏性空調(diào)

15、系統(tǒng)初、中效一次性使用；空調(diào)系統(tǒng)采用自控報警系統(tǒng)；排至室外的空氣除安裝高效過濾器外，還應(yīng)配備堿液破壞措施。26此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關(guān)注的重點 -質(zhì)量管理體系 -實驗室控制體系 -公用工程 -生產(chǎn)線 -物料體系目 錄27 四、各體系關(guān)注的重點質(zhì)量管理體系 質(zhì)量管理的核心為風(fēng)險評估及控制管理 風(fēng)險在變更、偏差、質(zhì)量決策、驗證等的運用 開發(fā)并實施有效的覆蓋諸如研究與開發(fā)、物料來源、制造、包裝、測試和分銷活動風(fēng)險管理計劃培訓(xùn)計劃應(yīng)由質(zhì)量受權(quán)人審批應(yīng)進行員工青霉素是否過敏的判定GMP自檢記錄應(yīng)體現(xiàn)對GMP各個章節(jié)都進行了檢查28 四、各體系關(guān)注的重點質(zhì)量管理體系 模擬灌

16、裝驗證應(yīng)該模擬最大批量的生產(chǎn)時間、生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的各種操作且各種工藝條件均在最差狀況下進行，并增加倒置培養(yǎng)時間。潔凈室應(yīng)進行氣流流向測試，應(yīng)有錄像并作為驗證資料一部分保存。采用甲醛熏蒸方法進行空間消毒時應(yīng)有殘留水平的驗證。29 四、各體系關(guān)注的重點質(zhì)量管理體系 重要的變更都必須做驗證并進行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。重大偏差應(yīng)明確說明對產(chǎn)品質(zhì)量的影響A級區(qū)動態(tài)監(jiān)測（取樣點的位置、取樣頭的形式），不接受非動力學(xué)取樣頭的在線控制裝置。產(chǎn)品發(fā)運記錄應(yīng)體現(xiàn)運輸過程的條件，如溫濕度、運輸方式和防護措施等。30 四、各體系關(guān)注的重點實驗室控制體系 應(yīng)制定接觸青霉素類的檢驗人員的個人防護文件；高致敏的化驗室必須設(shè)置

17、淋浴室。 試劑保管過程中如何避免交叉污染，尤其是存放在冰箱中的試劑，濕度去除應(yīng)有驗證和文件規(guī)定。 31 四、各體系關(guān)注的重點實驗室控制體系 集團內(nèi)部的原料藥在評估后可以減少檢驗頻次。原料藥API應(yīng)件件作鑒別。微生物檢測房間應(yīng)有壓差報警系統(tǒng)微生物培養(yǎng)房間、穩(wěn)定性試驗培養(yǎng)箱等的溫控應(yīng)為在線監(jiān)控并有報警裝置。不接受在水平層流下進行無菌檢驗操作。32 四、各體系關(guān)注的重點實驗室控制體系 天平室-主要檢查內(nèi)容設(shè)計：天平室最好設(shè)置在一樓，更防震，對精確度高的天平室要有緩沖。使用：必須專用，并制訂SOP，規(guī)定每次最多進入的人數(shù)及天平不用時的狀態(tài)。校驗：天平的校驗與文件的一致性，砝碼的放置位置；校驗人員的資質(zhì)

18、及確認。33 四、各體系關(guān)注的重點實驗室控制體系 儀器室-主要檢查內(nèi)容相互影響的儀器不僅僅分室放置，還要評估、確認未受干擾。建議校驗記錄和日志統(tǒng)一設(shè)計。濕度要求應(yīng)規(guī)定。水分儀滴定儀標(biāo)定周期應(yīng)根據(jù)驗證數(shù)據(jù)確定；分子篩更換時間基于卡強的變化確定。旋光儀：對溫度有嚴格要求，帶自動恒溫。 34 四、各體系關(guān)注的重點實驗室控制體系 主要檢查內(nèi)容 水分測定：水分儀滴定儀標(biāo)定周期應(yīng)根據(jù)驗證數(shù)據(jù)確定；分子篩更換時間基于卡強的變化確定。旋光儀：對溫度有嚴格要求，帶自動恒溫。儀器的校驗：內(nèi)部校驗與外部校驗時間點交叉進行，校驗周期通過驗證確定。35四、各體系關(guān)注的重點設(shè)備設(shè)施分裝機距離無菌要求差距較大，要求所有接觸

19、藥粉的設(shè)備附件必須能拆卸、與滅菌。一條生產(chǎn)線多臺分裝機因下層的傳送帶不能保證真正的A級區(qū)域，不接受此種生產(chǎn)線設(shè)置。懸浮粒子監(jiān)測應(yīng)在線監(jiān)控，歷史數(shù)據(jù)可查，具備報警裝置。對于高致敏性產(chǎn)品廠房在防止泄漏方面要采取防護措施和報警系統(tǒng)。產(chǎn)品離開潔凈室應(yīng)設(shè)置外壁淋洗裝置，避免帶出微量青霉素。36要求高致敏性空調(diào)系統(tǒng)初、中效一次性使用；過濾器拆裝時的防護措施（包括人員及環(huán)境）?？照{(diào)系統(tǒng)采用自控報警系統(tǒng)；自控系統(tǒng)應(yīng)授權(quán)操作與管理。排風(fēng)過濾除安裝高效過濾器外，還應(yīng)配備堿液破壞措施。空調(diào)系統(tǒng)送風(fēng)報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設(shè)置，驗證時必須模擬最差條件的驗證。 四、各體系關(guān)注的重點設(shè)備設(shè)施37滅菌后膠

20、塞轉(zhuǎn)運應(yīng)采用密閉系統(tǒng)或裝置。分裝機、壓蓋機等應(yīng)設(shè)置抽塵裝置。計算機控制系統(tǒng)的驗證，應(yīng)對錯誤操作進行挑戰(zhàn)性確認。四、各體系關(guān)注的重點設(shè)備設(shè)施38四、各體系關(guān)注的重點設(shè)備設(shè)施A級H1499.995 %截留率（完整值）B級H14 99.995 %截留率（完整值）C級H1399.95 %截留率（完整值）D級H1195.00 %截留率（完整值）39四、各體系關(guān)注的重點設(shè)備設(shè)施通風(fēng)：潔凈等級D（微生物粒子）中的空氣流應(yīng)該沿著sit-over，以從天花板到地面對角的流動方向流向非潔凈區(qū)E處，空氣流將在非潔凈區(qū)E區(qū)中被排出?？諝饬髁鲃拥臈l件應(yīng)該通過使用煙管來進行鑒定。40四、各體系關(guān)注的重點生產(chǎn)系統(tǒng)進入無菌區(qū)

21、的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，接受VHP（過氧化氫）、局部環(huán)氧乙烷或臭氧消毒方法。潔凈室內(nèi)的氣流組織形式流向驗證應(yīng)通過煙霧驗證，可選用發(fā)煙槍。不建議使用發(fā)煙筆，煙霧流量太小?；陲L(fēng)險、通過檢測數(shù)據(jù)和煙霧實驗確定潔凈室的沉降菌和塵埃粒子監(jiān)測位置。 壓蓋后的產(chǎn)品，不僅進行氣密性驗證，在生產(chǎn)過程中也要實施氣密性檢查，同時要定期做微生物浸潤挑戰(zhàn)性實驗。41四、各體系關(guān)注的重點生產(chǎn)系統(tǒng)A級層流和干熱滅菌柜的高效過濾器檢漏，由于不能使用發(fā)煙設(shè)施檢漏，可使用潔凈級別確認的方法來確認是A級凈化區(qū)域。無菌房間采用雙層玻璃的，應(yīng)設(shè)置破損報警裝置?？照{(diào)系統(tǒng)送風(fēng)報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設(shè)置，驗