抗凝藥物的發(fā)展(普通肝素戊糖)課件

1、抗凝藥物的發(fā)展（普通肝素戊糖）血栓栓塞事件的流行病學(xué) 肥胖家族史高血脂吸煙糖尿病高血壓缺乏運(yùn)動(dòng)高齡血栓形成的機(jī)制 血管壁血液成分血流改變血栓栓塞事件的危險(xiǎn)因素血流臥床、手術(shù)后、產(chǎn)后、妊娠、肥胖、休克、心衰血管創(chuàng)傷、燒傷、下肢手術(shù)、膿毒血癥、靜脈曲張、導(dǎo)管血液癌癥、感染、避孕等藥物、血液病、腎病綜合征、遺傳病、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征血栓栓塞事件的處理策略凝血系統(tǒng)抗凝的三個(gè)階段普通肝素 1936開(kāi)始用于臨床低分子肝素 1980開(kāi)始用于臨床Xa因子抑制劑 2004開(kāi)始用于臨床 針劑目前中國(guó)已經(jīng)上市(GSK唯一生產(chǎn)),片劑剛剛開(kāi)始在中國(guó)開(kāi)展上市工作(目前有四家公司在申報(bào)階段)?.肝素的抗凝機(jī)理AT

2、對(duì)因子a的親和力強(qiáng)于凝血酶70倍抗凝血活酶共6種其中AT-活性最強(qiáng)，占體內(nèi)總抗凝作用50-67%肝素能與AT中帶正電的賴(lài)氨酸殘基結(jié)合，使其構(gòu)型改變，暴露出精氨酸的活性位點(diǎn)，更易于凝血因子絲氨酸活性部位結(jié)合，加快它們的滅活（達(dá)1000倍）普通肝素（UFH） 1916年由Maclean發(fā)現(xiàn). 1936年作為抗凝劑首次用于人類(lèi). 多數(shù)為從豬腸粘膜中提取.為葡胺聚糖，異質(zhì)性，分子量均值約15000D，靜脈給藥、10min起效 通過(guò)激活抗凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，但非特異性，血漿蛋白可與AT-競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而減弱其抗凝活性，導(dǎo)致UFH生物利用度下降.有污染風(fēng)險(xiǎn)普通肝素（UFH）費(fèi)用低,腎功能不全的病人可以使

3、用,孕婦也可使用.半衰期較短，約1小時(shí).個(gè)體差異大,用藥期間必須監(jiān)測(cè)出凝血時(shí)間或部分凝血活酶時(shí)間誘發(fā)血小板減少,皮膚過(guò)敏,長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)骨質(zhì)疏松可用硫酸魚(yú)精蛋白靜注有效中和，通常1mg魚(yú)精蛋白能中和100單位UFH。低分子肝素（LMWH） 1980年由Holmen首先報(bào)道,通過(guò)化學(xué)或酶解聚從 UFH長(zhǎng)鏈中獲得. 分子量40006500D ,主要分鈉鹽和鈣鹽. 能特異性地與抗凝血酶結(jié)合，不受血漿蛋白的影 響，低劑量LMWH即能發(fā)揮出色的抗凝活性 半衰期較長(zhǎng)，為UFH的24倍 皮下注射，可根據(jù)體重調(diào)整劑量，不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān) 測(cè)，即使在門(mén)診治療也非常安全 出血危險(xiǎn)性小 有污染風(fēng)險(xiǎn)其他抗凝藥物華法林鈉 Vi

4、tK拮抗劑。、和蛋白C、蛋白S等。水蛭素 TFPI蛇毒類(lèi) 如蝮蛇抗栓酶與UFH比較LMWH的優(yōu)勢(shì) LMWH成分均勻，分子量分布相當(dāng)接近4500Dlt. : 對(duì)因子X(jué)a具有高度特異性的作用 與血漿蛋白和血小板的相互作用少 抗Xa /抗IIa比值比UFH高3倍: 是強(qiáng)效的抗血栓藥物 療效好，出血危險(xiǎn)性小 與UFH相比，LMWH的半衰期長(zhǎng)，生物利用度高每日注射12次臨床療效和生物學(xué)效果可以預(yù)測(cè)，重復(fù)性好不需要監(jiān)測(cè)作用機(jī)理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-Xa activityAnti-IIa activity5,00010,00015,00020,0002001000

5、MWActivity (U/mg)不同低分子肝素的區(qū)別Mw (Da)分級(jí)分離方法Enoxaparin-鈉 3500-5500 -抽取裂解 - 堿Nadroparin-鈣 3600-5000 脫氨基裂解 亞硝酸Reviparin-鈉 4500-5000 脫氨基裂解 亞硝酸Dalteparin-鈉 5600-6400 脫氨基裂解 亞硝酸Tinzaparin-鈉 5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-鈉 6000-6700 脫氨基裂解 硝酸異戊酯UFH 5000-30,000 從豬或者牛組織中抽取低分子肝素與普通肝素分子量比較 根據(jù)HPLC分析圖做出的Fraxiparin

6、e(速碧林)和普通肝素的分子量分布圖X=4,500500X=15,0006,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecular mass(dalton)低分子肝素鈣的特點(diǎn)1、最先應(yīng)用于臨床并獲得臨床證據(jù),臨床用藥最廣泛.2、平均分子量4500道爾頓，窄譜.3、心功能不全時(shí)須限鈉，對(duì)MI、UA時(shí)應(yīng)用鈣鹽有利.4、慢性腎病長(zhǎng)期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此低分子 肝素鈣更有利.5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈,病人耐受性差.6、不含防腐劑.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險(xiǎn)性.8、鈣鹽較少出現(xiàn)

7、皮膚瘀斑,鈉鹽用后瘀斑,病人依從性差.Xa因子抑制劑-璜達(dá)肝癸鈉1982：戊糖被首次化學(xué)合成 (Toulouse, France)1988: 獲得化合物專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)：EP0084999B1）2001: 璜達(dá)肝癸鈉被批準(zhǔn)用于骨科大手術(shù)后的VTE預(yù)防2004: 璜達(dá)肝癸鈉被批準(zhǔn)用于VTE的治療2005: 璜達(dá)肝癸鈉被批準(zhǔn)用于腹部手術(shù)VTE的預(yù)防2006: 璜達(dá)肝癸鈉被批準(zhǔn)用于內(nèi)科病人的VTE預(yù)防2007: 璜達(dá)肝癸鈉被批準(zhǔn)用于ACS2008: 璜達(dá)肝癸鈉在中國(guó)上市(2008年10月)璜達(dá)肝癸鈉（安卓）的主要成分藥理作用主要成分為璜達(dá)肝癸鈉 ，為全球獨(dú)家生產(chǎn)的化學(xué)制劑，化學(xué)合成,成分單一。藥理作用與

8、肝素和低分子肝素不同，安卓選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控，達(dá)到療效與安全的完美平衡。- 與UFH和LMWH抗凝藥物不同,化學(xué)合成保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性,減少了個(gè)體差異.- 與UFH和LMWH抗凝藥物不同,完全化學(xué)合成,不含來(lái)源于動(dòng)物的成分,減少了生物源性污染的風(fēng)險(xiǎn). 磺達(dá)肝癸鈉臨床主要應(yīng)用范圍及循證治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防VTE骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治

9、療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者Xa因子抑制劑的臨床DVT預(yù)防和治療骨科預(yù)防血栓的效果較低分子肝素（克賽）更好,總的危險(xiǎn)性降低了55.2%(P=0.000000000000000001).骨科預(yù)防和治療血栓不增加出血傾向.Xa因子抑制劑的臨床ACS治療安卓 ACS抗凝治療較低分子肝素（克賽）出血減少至少50%。安卓 ACS抗凝治療較低分子肝素（克賽）療效高至少17%OASIS-6證明安卓可有效用于STEMI的患者，而低分子肝素沒(méi)有此適應(yīng)癥。Xa因子抑制劑新一代的抗凝藥物,有別于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意義.臨床效果和安全性又向前跨了一大步.因子 即接觸因子，內(nèi)源性凝血的啟動(dòng)因子。當(dāng)血管腔內(nèi)濾器或支架植入，或血管旁路手術(shù)，或者血管腔內(nèi)操作時(shí)，必然招致因子激活，此時(shí)建議應(yīng)用UFH。璜達(dá)肝癸鈉（安卓）有何優(yōu)勢(shì)新一代的抗凝藥物,有別于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意義.臨床效果和安全性又向前跨了一大步，選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更強(qiáng),出血風(fēng)險(xiǎn)更少,更容易掌控。安卓 DVT預(yù)防效果顯著，安卓比低分子肝素減