抗菌藥物臨床應(yīng)用的相關(guān)問題分析

1、抗菌藥物臨床應(yīng)用的相關(guān)問題分析社區(qū)獲得性肺炎的治療一、社區(qū)獲得性肺炎的病原學(xué)特征我國CAP致病原的構(gòu)成情況：北京地區(qū)成人CAP致病原多中心抽樣調(diào)查，103例中細(xì)菌占27.2%（肺鏈11.7%，流感8.7%），非典型病原體26.2%（主要為肺炎支原體22.3%） 細(xì)菌與非典型致病原的混合感染在CAP中占相當(dāng)大比例，與單純?nèi)魏尾≡腥鞠啾?，治療難度更大，CAP患者中34%38.4%存在一種以上的病原體。 流行病學(xué)資料表明：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所引起的呼吸道感染已成為社區(qū)獲得性細(xì)菌性呼吸道感染的病原學(xué)特征。二、關(guān)于經(jīng)驗(yàn)治療 經(jīng)驗(yàn)治療是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是問題最多的一種方法。

2、社區(qū)獲得性呼吸道感染主要為經(jīng)驗(yàn)治療。概念： 經(jīng)驗(yàn)治療不是僅憑個人以往的經(jīng)驗(yàn)使用藥物，而是需要建立在流行病學(xué)資料和依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，加上詳細(xì)的搜集臨床資料和周密的病情分析判斷的基礎(chǔ)上，是相對于針對致病微生物和根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物的治療而言的。在北京、上海2個調(diào)查中均有超過50%的CAP病例既未檢出致病細(xì)菌，也無肺炎支原體、衣原體或者肺軍團(tuán)菌等非典型致病原的感染的證據(jù)。國外也有類似報(bào)道，盡管通過各種努力，相當(dāng)部分的CAP病例最終也可能無法獲得病原學(xué)資料。因此，經(jīng)驗(yàn)性治療在CAP中占有非常重要的地位，其中臨床醫(yī)生把本地區(qū)CAP致病原的流行特征并與患者的具體情況結(jié)合起來是經(jīng)驗(yàn)性治療的成功的關(guān)鍵。1

3、、判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實(shí)驗(yàn)室檢查2、參考用藥史，從而評估可能的耐藥情況；3、采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應(yīng)包括對MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應(yīng)包括對ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5、一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷后即改用針對性更強(qiáng)的抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在CAP經(jīng)驗(yàn)治療中的應(yīng)用價(jià)值CAP中非典型致病原感染有逐年增多趨勢，某些重癥或老年CAP患者，聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類和 -內(nèi)酰胺類抗生素可同時覆蓋細(xì)菌與非典型致病原，有利于迅速控制感染。關(guān)于呼吸喹諾酮上世紀(jì)90年代上市10余種藥物中有若干品種抗肺炎鏈球菌和厭氧菌

4、活性顯著提高，并基本上保留了環(huán)丙沙星等第III代喹諾酮類的抗G桿菌活性，而且對呼吸道非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾酮類。其主要藥物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多數(shù)文獻(xiàn)將左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在內(nèi)。但是司帕沙星因光毒性及與茶堿的藥物相互作用相當(dāng)突出、格帕沙星心臟不良反應(yīng)（QT間期延長和心律紊亂）發(fā)生率高而被限制應(yīng)用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期臨床試驗(yàn)，仍有待批準(zhǔn)。因此呼吸喹諾酮目前主

5、要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。 新喹諾酮類藥應(yīng)用在療效理論上可達(dá)到 內(nèi)酰胺類抗生素與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合應(yīng)用的效果，但是患者依從性更好。三、關(guān)于口服II、III代頭孢菌素口服II代和III代頭孢菌素的PK/PD 1、口服二代頭孢 以上三種二代頭孢菌素對常見的社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見病原菌均具有較好的抗菌活性.頭孢克羅與頭孢丙烯相比兩者均具有較高的生物利用度，大于90%；頭孢克羅對社區(qū)獲得性呼吸道感染常見革蘭陰性致病菌流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌具有很強(qiáng)的活性；頭孢丙烯對社區(qū)呼吸道感染常見革蘭陽性致病菌如肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的抗菌活性顯著強(qiáng)于頭孢克羅； 2口

6、服三代頭孢不同品種三代頭孢菌素的抗菌譜肺炎鏈球菌金葡菌流血嗜血桿菌卡他莫拉菌腸桿菌厭氧菌PSSPPISPPRSP頭孢克肟+/+頭孢布烯+/+頭孢泊肟酯+頭孢地尼+/頭孢他美酯+頭孢特侖酯+頭孢妥侖匹酯+124222016321頭孢克洛10232373 500mg,BID40.50.060.5頭孢克肟032214820.06118頭孢布烯241360.5950.015830.03頭孢妥侖酯500.25500.25440.5650.12頭孢地尼TMIC(%)MIC90(mg/L)TMIC(%)MIC90(mg/L)TMIC(%)MIC90(mg/L)TMIC(%)MIC90(mg/L)S. aur

7、eusM. catarrhalisH. influenzaeS. pneumoniae抗生素頭孢丙烯0.2582463346 口服頭孢菌素對常見病原菌TMIC的比較 四、關(guān)于耐藥肺炎球菌的用藥選擇PSSP：青霉素、氨芐青霉素。PISP：仍可用青霉素、氨芐青霉素加大劑量或用頭孢噻肟、頭孢曲松。PRSP：頭孢噻肟、頭孢曲松、呼吸喹諾酮（莫西沙星、左氧沙星）、萬古霉素。醫(yī)院獲得性肺炎的治療一、概念醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎（Hospital-acquired Pneumonia, HAP）或：醫(yī)院內(nèi)肺炎(nosocomical pneumonia, NP) 指病人入院時不存在、也不處于感染潛伏期，于入院 48

8、 小時后在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的肺炎。故診斷HAP要排除在潛伏期的其它肺部感染性疾病。二、院內(nèi)獲得性肺炎患者分類按初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療分類：早發(fā)肺炎（入院MIC)大于 MIC : 殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關(guān)達(dá)到MIC值后開始呈殺菌作用低于 MIC : 藥物濃度低于MIC時細(xì)菌重新開始生長抗生素濃度時間MICT MIC = 血藥濃度超過MIC值時間，以給藥間隔時間的百分比表達(dá)T MIC 血清 PK/PD 與MIC (敏感性)的相關(guān)性藥物 A MIC為 2 g/ml ，TMIC為給藥間隔時間的50%藥物 B MIC為 2 g/ml ， TMIC為給藥間隔時間的30%T MIC時間抗生素濃度 (g/ml)

9、2藥物 A藥物 BAB4680青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類單環(huán)類大環(huán)內(nèi)酯類 假如血藥濃度超過MIC的時間維持了4小時，按給藥方案兩次給藥間隔時間應(yīng)為8小時，那么，該抗菌藥對某一病原菌的TMIC為4/8*100%=50% .研究表明-內(nèi)酰胺類抗生素血清中高于MIC濃度持續(xù)時間超過5060% 用藥間隔時間才能獲得最佳療效。如果一種抗菌藥對某種細(xì)菌的TMIC值達(dá)到了4050%，可以認(rèn)為其臨床療效是滿意的；如果達(dá)到6070% ，則認(rèn)為其療效是很滿意的?？咕幬锓劳蛔儩舛?抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗防突變濃度（mutant prevention concentration MPC）是指防止耐藥突變

10、菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度；突變選擇窗（mutant selection window MSW）最低抑菌濃度與防突變濃度之間的濃度范圍即為突變選擇窗； 抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。MPC的理論依據(jù)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個條件：（1）耐藥突變株的產(chǎn)生（2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌 自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應(yīng)用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除

11、。 目前的治療策略，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴(kuò)增；如果抗菌藥物達(dá)到較高的臨界濃度MPC時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株 出現(xiàn)的可能性極小。 MPC正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長，使細(xì)菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，從而解決耐藥問題。傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于MIC 時,耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生,從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥;MSW理論：只有藥物濃度高于MIC 并低于MPC時,才導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性擴(kuò)增并產(chǎn)生耐藥。這種區(qū)別是非常重要的,因?yàn)閭鹘y(tǒng)的超過MIC 的藥物推薦治

12、療劑量,很可能使藥物濃度落在MSW 內(nèi),從而導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于MIC 的治療濃度不會導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集,因它可使整個病原菌群增強(qiáng),同時相對地增加了耐藥突變菌株數(shù)量,而這些耐藥突變菌株在以后的抗菌藥物治療中將被選擇性富集擴(kuò)增。MSW理論與傳統(tǒng)的藥效理論 MPC和MSW概念提供了一個限制耐藥突變菌株選擇性擴(kuò)張的方法。它著眼于“限制耐藥突變菌株富集擴(kuò)增“，阻斷第一步耐藥突變。通過選擇更理想的藥物（低MPC、窄MSW）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥以關(guān)閉或盡量縮小MSW，從而減少耐藥突變株富集擴(kuò)增的機(jī)率，減少耐藥。 基于MSW的治療策略縮小MSW縮短血漿(或組織、器官) 藥物濃度在

13、MSW中的時間。減少M(fèi)PC 和MIC 的差距抗菌藥物對細(xì)菌具有兩個細(xì)胞內(nèi)作用靶位時藥物聯(lián)合應(yīng)用關(guān)閉MSW 當(dāng)兩種不同作用機(jī)制抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并同時處于各自的MIC之上時，細(xì)菌需要同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長。因此不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用提供了一種關(guān)閉MSW的途徑，即使這些藥物各自都有非常高的MPC 。 CIP=ciprofloxacin; LEV=levofloxacin; MOX=moxafloxacin; GAT=gatifloxacin; Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998; abstract F-87. Turrnidge. Drugs 1999

14、;38(supp 2):29.新氟喹諾酮類藥物與MPC和MSW 譬如：莫西沙星優(yōu)良的藥代動力學(xué)特點(diǎn)可使MSW明顯縮小，減少耐藥突變株的產(chǎn)生：（1）有較強(qiáng)的殺滅突變菌株的活性，具有較低的MPC；（2）對于某些致病菌如大腸埃希氏菌可提高對野生敏感菌的MIC，縮小選擇窗；（3）同時對拓?fù)洚悩?gòu)酶II、IV 產(chǎn)生抑制 作用，所以其耐藥性的發(fā)展緩慢。 常見侵襲性真菌感染 的抗菌治療臨床處理程序與策略IPFI的診斷宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。診斷IPFI的三個級別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI確診IPFI

15、至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及下列1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d；體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（10d）；之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋?。淮嬖谝浦参锟顾拗鞑〉陌Y狀和體征；持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球

16、形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌:肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌:肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。臨床診斷IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)擬診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征診斷IPFI的三個級別 宿主因素 臨床特征 微

17、生物學(xué) 組織病理學(xué) 確診 臨床診斷 擬診 注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 IPFI的臨床處理程序臨床和胸部影像學(xué)征象 疑似IPFI 高危險(xiǎn)因素 低（或無）危險(xiǎn)因素 急性、重癥 亞急性或慢

18、性、輕中癥 抗原、 DNA 檢測 按擬診治療或 有創(chuàng)性診斷技術(shù) 按臨床診斷治 療效評價(jià) 組織學(xué)+微生物學(xué)診斷 有效 無效 按確診治療 繼續(xù)治療 調(diào)整治療 圖1 IPFI臨床處理程序臨床診斷治療擬診治療靶向預(yù)防一般預(yù)防確診治療IPFI防治策略一般預(yù)防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，評價(jià)和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。 靶向預(yù)防當(dāng)艾滋病患者外周血CD4200/l后3個月。當(dāng)外周血CD470mm Hg）：SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，連用21d；或氨苯砜100mg每天一次頓服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，連用21d。另選方案為：克林霉素300450mg、每6h 口服1次伯氨喹（含基質(zhì)）15mg/d口服，連用21d。 病例舉例 男性，75歲 因發(fā)現(xiàn)昏迷20分鐘，被家人送來醫(yī)院；有高血壓病史30余年；COPD、糖尿病、肺結(jié)核病史20余