四環(huán)素氯霉素類(ZHT)

1、11四環(huán)素類及氯霉素類tetracyclines，choramphenciols南華大學(xué)藥學(xué)(yo xu)與生物科學(xué)學(xué)院藥理學(xué)教研室 張海濤Email:hellozht共四十頁22The first tetracycline antibiotic, aureomycin, was discovered by Benjamin Minge Duggar in 1948. 駢四苯母核:具有菲烷的基本骨架，酸、堿兩性物質(zhì)，在酸性溶液中較穩(wěn)定，在堿性(jin xn)溶液中易破壞；藥用其鹽酸鹽。第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素共四十頁33四環(huán)素類藥物發(fā)展(fzhn)簡史 1948年首次用于臨床的金霉素，1950年

2、土霉素1953年四環(huán)素問世天然產(chǎn)物： 金霉素、土霉素（氧四環(huán)素）、四環(huán)素等半合成(hchng)四環(huán)素： 米諾環(huán)素、美他環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素）等共四十頁44廣譜(un p)、快速抑菌藥對G菌（作用不如青霉素類和頭孢菌素類）的抑制強(qiáng)于G菌（作用不如氨基糖苷類及氯霉素類），極高濃度時具有殺菌作用立克次體、螺旋體、支原體、衣原體、放線菌，某些原蟲對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌和病毒無效抗菌活性：米諾環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素地美環(huán)素 四環(huán)素土霉素耐藥明顯，不完全交叉耐藥分布廣泛不良反應(yīng)多四環(huán)素類藥物特點(tdin)：共四十頁55作用(zuyng)機(jī)制與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)

3、合，阻止蛋白質(zhì)合成30S始動復(fù)合物的形成抑制aatRNA進(jìn)入A位，從而阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，使胞內(nèi)核苷酸和其它(qt)重要成分外漏，抑制DNA復(fù)制 共四十頁66G-菌：藥物以被動擴(kuò)散(kusn)方式經(jīng)細(xì)胞壁外膜的親水性通道轉(zhuǎn)運(yùn)，再以主動轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)胞漿膜的能量依賴系統(tǒng)泵入胞漿G+菌：機(jī)制不清楚哺乳動物(brdngw)細(xì)胞不存在主動轉(zhuǎn)運(yùn)四環(huán)素類藥物的生物機(jī)制，核糖體對藥物的敏感性低藥物僅抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成共四十頁77耐藥性細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因（tetM）表達(dá)增強(qiáng)染色體突變導(dǎo)致細(xì)胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白減少(jinsho)，進(jìn)入菌體的藥物減少(jinsho)細(xì)

4、菌產(chǎn)生藥物泵出基因（tetA）細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶天然四環(huán)素間有交叉耐藥性，與半合成四環(huán)素間無交叉耐藥性共四十頁88體內(nèi)(t ni)過程1.兩性物質(zhì)，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定且抗菌力強(qiáng)，用鹽酸鹽；2.口服易吸收但不完全，吸收率60-80%；3. 與含有鈣、鎂、鋁、鐵等離子的藥物或食物同服，四環(huán)素與其結(jié)合而影響吸收；4.空腹時吸收較好，飯后服藥，血液濃度比空腹減少50%；鐵劑或抗酸藥使其吸收率下降40-90%，同服用兩藥時，應(yīng)間隔3h；5.口服吸收有最高限度，藥量超過0.5g，血濃不再(b zi)隨劑量增加而增高，多者隨糞便排出；共四十頁996.分布廣泛，腦脊液濃度低，僅為血濃度10%-25%，腦膜炎時必須靜

5、滴以提高血濃度（25-50%血濃）易滲入胸腹腔，能沉積在骨髓、牙齒及釉質(zhì)中；7.乳汁濃度可達(dá)血濃度的60%，有肝腸循環(huán)；8.部分(b fen)肝代謝，部分(b fen)原型腎排，55%尿路排泄，膽汁濃度高體內(nèi)(t ni)過程共四十頁1010臨床(ln chun)應(yīng)用立克次體?。ò哒顐?、 Q熱和恙蟲?。┲гw感染（肺炎(fiyn)、泌尿生殖系統(tǒng)等）衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼、性病性淋巴肉芽腫等）某些螺旋體感染（回歸熱等）鼠疫、霍亂、布魯菌病幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍?nèi)庋磕[鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎首選：多西環(huán)素非細(xì)菌性感染共四十頁1111不良反應(yīng)局部刺激作用：口服可引起惡

6、心、嘔吐、腹瀉等癥 狀；肌內(nèi)注射刺激性大，禁用；靜滴易引起靜脈炎。二重感染：嬰兒、老人、體弱者、合用糖皮質(zhì)激素或抗 腫瘤藥的病人，使用四環(huán)素時易發(fā)生。 真菌感染：多由白假絲酵母菌引起，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸 炎；應(yīng)立即停藥并同時進(jìn)行抗真菌治療。 偽膜性腸炎：由四環(huán)素耐藥的難辨梭菌感染所致表現(xiàn)為劇烈的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液(ty)滲出甚至休克死亡；立即停藥并口服萬古霉素類或甲硝唑共四十頁1212共四十頁1313對骨骼和牙齒(ych)生長的影響 四環(huán)素類藥物與新形成的骨骼和牙齒(ych)中沉積的鈣離子結(jié)合，造成恒齒永久性棕色色素沉著，牙釉質(zhì)發(fā)育不全；兒童服用四環(huán)素?zé)o論療程長短可使牙齒黃染，劑量越大，

7、越顯著;對乳齒危害最大的時期為妊娠中期到出生后4-6個月;8歲前的兒童其牙齒仍易受四環(huán)素類藥物的影響。抑制胎兒、嬰兒骨骼發(fā)育; 孕婦、哺乳期婦女、 8歲以下兒童禁用四環(huán)素牙不良反應(yīng)共四十頁1414其他(qt) 長期大劑量使用可引起嚴(yán)重肝損傷或加重原有的腎損傷，肝毒性：四環(huán)素沉積于肝細(xì)胞線粒體，干擾脂蛋白的合成和甘油三酯的輸出，引起肝臟脂肪性變，特別易發(fā)于孕婦及腎功能低下者偶見過敏反應(yīng)，并有交叉過敏。也可引起光敏反應(yīng)和前庭反應(yīng)如頭暈、惡心、嘔吐等。不良反應(yīng)共四十頁1515藥物(yow)相互作用1.與二價、三價陽離子形成難溶性絡(luò)合物。2.NaHCO3使胃液pH升高，四環(huán)素可溶性降低，吸收率下降，作

8、用時間縮短(sudun)。3.與H2-R阻斷藥合用使四環(huán)素吸收減少。4.與利尿劑合用，對腎功能有影響。 注意事項1.宜空腹服藥;2.妊娠期、哺乳期、8歲以下不宜應(yīng)用四環(huán)素;3.肝病、腎病者不宜應(yīng)用本品 ;共四十頁1616多西環(huán)素（強(qiáng)力(qin l)霉素）長效半合成(hchng)四環(huán)素，本類首選藥物1.抗菌作用：與四環(huán)素的抗菌譜相似，作用強(qiáng)2-10倍;對耐四環(huán)素的耐藥菌株有效;2.作用時間長，每日只需服藥一次,是長效、強(qiáng)效、速效的四環(huán)素類藥物;共四十頁17173.體內(nèi)過程： 口服吸收快而完全，食物不影響(yngxing)其吸收， 吸收率可達(dá)95%; 對腸道菌群無影響； 肝腸循環(huán)，半衰期長； 腎功

9、能減退時膽道排泄增加；4.臨床應(yīng)用： 與四環(huán)素相同,首選，特別適合伴腎衰竭的感染和膽道感染; 呼吸道，酒糟鼻，痤瘡，前列腺炎多西環(huán)素（強(qiáng)力(qin l)霉素）共四十頁18185.不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)； 舌炎，口腔炎，肛門炎； 食管炎：水送服，直立(zh l)體位30min； 靜注有舌麻感及口腔異味感； 光敏反應(yīng)；多西環(huán)素（強(qiáng)力(qin l)霉素）共四十頁1919米諾環(huán)素藥動學(xué)特點：口服吸收率高，抗酸藥和重金屬離子(lz)影響其吸收；不受牛奶、食物的影響脂溶性高，分布廣泛易在脂肪組織中滯留t1/2長達(dá)1418h，肝和腦濃度較高藥效學(xué)特點：四環(huán)素類抗菌作用最強(qiáng)抗菌譜與四環(huán)素相似，對耐四環(huán)素、耐青

10、霉素類、半合成青霉素類抗生素的金葡菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌和大腸桿菌(d chn n jn)仍有作用用于耐藥菌引起的呼吸道、胃腸道、眼耳鼻喉感染、膽囊炎和乳腺炎等；酒糟鼻，痤瘡，沙眼衣原體致性傳播疾病共四十頁2020用藥(yn yo)分析病史：患者男，32歲，患有沙眼正在服四環(huán)素片，因為感到(gndo)燒心而到藥店購藥。 薦藥：硫糖鋁片克片口服，次片，日次結(jié)果：療效降低。 分析：硫糖鋁可緩解胃酸過多引起的胃灼熱感（燒心）及慢性胃炎；四環(huán)素能與含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物形成難溶難吸收的絡(luò)合物，使吸收減少。因硫糖鋁是一種鋁鹽，故可影響四環(huán)素的吸收，使療效降低。其他四環(huán)素類抗生素（土霉素、多西環(huán)

11、素、米諾環(huán)素等）也可發(fā)生類似相互作用。 建議：四環(huán)素類抗生素應(yīng)避免與含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物同服。若必須合用，兩種藥物應(yīng)間隔1.5小時分服共四十頁2121第二節(jié) 氯霉素類抗生素1947年，第一個廣譜抗生素。來源于委內(nèi)瑞拉(wi ni ru l)鏈絲菌對需氧、厭氧菌以及衣原體、支原體、立克次體有效。對骨髓造血系統(tǒng)的毒性作用，臨床應(yīng)用受限共四十頁2222抗菌特點(tdin)廣譜，對需氧、厭氧菌及衣原體、支原體、立克次體有效對G菌抑制作用比G菌作用強(qiáng)對結(jié)核桿菌(ji h n jn)、分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用可殺滅流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌和淋球菌；抑制立克次體、螺旋體、衣原體

12、、支原體；對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉桿菌敏感，炭疽桿菌等G+菌也較為敏感；對厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚裕ù嗳鯒U菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等；對沙門菌屬敏感，但耐藥常見共四十頁2323作用(zuyng)機(jī)制可逆性結(jié)合50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶，阻止(zzh)P位肽鏈末端羧基與A位氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，阻止肽鏈延伸氯霉素共四十頁2424耐藥性1.細(xì)菌基因突變，獲得性耐藥基因；2.質(zhì)粒介導(dǎo)形成乙酰轉(zhuǎn)移酶使氯霉素滅活為乙酰衍生物；3.細(xì)菌胞膜特異性蛋白質(zhì)缺失，對藥物通透性降低(jingd)，藥物不能進(jìn)入菌內(nèi)；產(chǎn)生(chnshng)緩慢共四十頁2525體內(nèi)(t ni

13、)過程吸收：口服吸收迅速、完全，維持68h，4次/d 分布：脂溶性高，分布均勻，可廣泛分布到全身組織和體液，易通過血 腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血濃度的45%99%?；ひ汉托馗顾械牧恳部蛇_(dá)到治療水平；能通過胎盤至胎兒體內(nèi)，也能分泌到乳汁；對眼組織的通透性好；膽汁中的濃度為血藥濃度的3%左右。 代謝(dixi)：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時，可蓄積中毒排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效共四十頁2626脂溶性高，組織滲透好，能通過血腦屏障及血眼屏障，對胞內(nèi)菌有效細(xì)菌性腦膜炎及腦膿腫：氯霉素合用青霉素是治療腦膿腫的首選方案。傷寒、副傷寒的首選藥物(yow)。厭氧菌感染：膈肌以下部位

14、的厭氧菌感染如腹腔膿腫、腸穿孔后腹腔以及婦科的盆腔感染。氯霉素或氨芐西林合用氨基苷類藥物。眼科感染包括眼內(nèi)感染的有效藥物 臨床(ln chun)應(yīng)用共四十頁2727不良反應(yīng) 血液系統(tǒng)毒性可逆性血細(xì)胞減少：白細(xì)胞或粒細(xì)胞首先下降，貧血，與劑量和療程有關(guān)。停藥部分可恢復(fù)。機(jī)制：1.大劑量氯霉素對骨髓造血細(xì)胞(xbo)線粒體中的70S核糖體有抑制作用；2. 降低宿主線粒體鐵螯合酶活性，血紅蛋白合成減少3.損害其他血細(xì)胞共四十頁2828再生障礙性貧血：與劑量大小、療程長短無關(guān)多在停藥數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)生末次用藥與癥狀出現(xiàn)相隔時間越長，預(yù)后越嚴(yán)重發(fā)生率低（1/3萬），死亡率高發(fā)病機(jī)制不清表現(xiàn)為外周全血細(xì)胞減

15、少和骨髓再生不良(bling)或障礙，女性多于男性，預(yù)后惡劣治療：骨髓移植不良反應(yīng) 共四十頁2929灰嬰綜合征 早產(chǎn)兒、新生兒應(yīng)用大劑量氯霉素后的嚴(yán)重毒性(d xn)反應(yīng)，發(fā)生在用藥后4天（29天） 表現(xiàn)：全身循環(huán)衰竭，呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺，癥狀出現(xiàn)2天內(nèi)病死率高達(dá)40% 原因：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺乏，腎排泄功能 低下，對氯霉素的解毒(ji d)能力弱處理：停藥，抗休克 不良反應(yīng) 共四十頁3030其他：口服胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉少數(shù)過敏反應(yīng)：偶見各種皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫等可引起末梢神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明在6-PGD缺乏的患者則容易

16、誘發(fā)溶血性貧血；失眠、幻視、幻聽和中毒性精神??；長期口服氯霉素可因腸道菌群被抑制而使VitK合成受阻，誘發(fā)出血傾向(qngxing)；二重感染不良反應(yīng) 共四十頁3131注意事項 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，療程不宜超過2周，每日劑量不宜超過2g。肝腎功能不全、G6PD缺乏患者、妊娠后期(huq)，哺乳期，早產(chǎn)兒，新生兒避免應(yīng)用氯霉素某些患者宜進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，系統(tǒng)血象監(jiān)護(hù)共四十頁3232藥物(yow)相互作用 由于抑制肝藥酶，抑制華法令、苯妥英鈉、甲磺丁脲和氯丙嗪等代謝，增強(qiáng)它們對機(jī)體的作用，甚至引起毒性反應(yīng)。利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等可促進(jìn)氯霉素的代謝，使其血藥濃度降低而影響(yngxing)療效。與

17、抗腫瘤藥，秋水仙堿、保泰松及青霉胺等有骨髓抑制作用的藥物合用可增加造血系統(tǒng)等毒性。共四十頁3333用藥(yn yo)分析共四十頁3434與青霉素合用治療(zhlio)細(xì)菌性腦膜炎時，二者不能同瓶滴注，應(yīng)先用青霉素，后用氯霉素。因為前者為繁殖期殺菌藥，后者為快速抑菌劑，二者同時給藥時氯霉素可干擾青霉素的殺菌作用與林可霉素、紅霉素等藥物合用可因相互競爭與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用與雌激素類避孕藥合用，可以降低避孕藥的避孕效果共四十頁3535甲砜霉素1.比氯霉素具有更高的水溶性和穩(wěn)定性；2.與氯霉素有完全的交叉耐藥性；3.主要以原形由膽汁(dnzh)及腎臟排泄而達(dá)到較高 的抗菌濃度；4.臨床應(yīng)用與氯霉素相似，用于呼吸道、尿路感染和肝膽系統(tǒng)感染；5.不良反應(yīng)為對血液系統(tǒng)的毒性，引起可逆性血細(xì)胞減少，發(fā)生率高于氯霉素，但未見致死性再障及灰嬰綜合征共四十頁3636共四十頁3737共四十頁3838共四十頁39391. 天然四環(huán)素與半合成四環(huán)素的主要區(qū)別(qbi)有哪些?2.解釋灰嬰綜合征的產(chǎn)生機(jī)制，說出其表現(xiàn)。 3.解釋二重感染的產(chǎn)生機(jī)制，說出其表現(xiàn)。 思考題共四十頁內(nèi)容摘要1?？咕钚裕好字Z環(huán)素多西環(huán)素美他環(huán)素地美環(huán)素 四環(huán)素土